AT332408B

AT332408B - Verfahren zur herstellung neuer chinolinverbindungen und ihrer salze

Info

Publication number: AT332408B
Application number: AT603675A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-03-21
Filing date: 1975-08-04
Publication date: 1976-09-27
Also published as: ATA603675A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinverbindungen der Formel
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2-Phenylenrest,- reste, gegebenenfalls substituierte Phenylreste oder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl- oder Phenyl- äthylreste.
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Rmorpholino-oder Morpholinogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Anilinogruppe, wie z. B. eine p- -Halogenanilinogruppe oder eine Benzyl- oder 2-Phenyläthylaminogruppe oder vor allem eine unsubstituier- te Aminogruppe.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ist vor allem ein Alkylrest oder ein Alkenylrest, z. B. ein niederer Alkenylrest. Ein Alkylrest ist vor allem ein niederer Alkylrest.

Ein niederer Alkylrest ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest, oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl-oder Hexylrest.

Ein niederer Alkenylrest ist beispielsweise ein Alkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere ein Allyl- oder Methallylrest
Ein durch Hydroxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ist z. B. ein niederer Hydroxy- alkylrest, wie vor allem ein solcher mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die Hydroxylgruppevom
Verknüpfungspunkt durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, wie z. B. ein ss-Hydroxyäthyl-, ss- - Hydroxypropyl-, Y-Hydroxypropyl-oder ö-Hydroxybutylrest.

Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ri ist beispielsweise ein Cycloalkylrest mit vorzugsweise
3 bis 8, insbesondere 5 bis 8, Ringgliedern oder ein Cycloalkenylrest mit vorzugsweise 5 bis 8 Ringgliedern, wie ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, oder einerder oben ge- nannten Cycloalkenylreste.

Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenyl-niederalkylrest, wie z. B. ein Benzyl-, a-oder ss-Phenyläthylrest, worin der Phenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z. B. nie- dere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen,
Nitrogruppen und/oder Aminogruppen.

Niedere Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen, und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Niedere Alkenyloxygruppen sind vor allem solche, die sich von den genannten niederen Alkenylresten ableiten, insbesondere Allyloxy-und Methallyloxygruppen.

Acyloxygruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure ist. In erster
Linie kommen in Betracht die Reste niederer Fettsäuren, wie von Niederalkan- oder Niederalkencarbon- säuren, z. B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Acrylsäure, Valeriansäure, vor allem der
Essigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer
Carbonsäuren, wie von Benzoesäuren oder Phenylniederalkan-oder-alkencarbonsäuren, z. B. Phenylessig- säuren, Phenylpropionsäure, oder Zimtsäuren, wobei die aromatischen Kerne auch substituiert sein können, z. B. wie oben für die araliphatischen Reste angegeben.

Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, können auch in ihrer tautome- ren Form vorliegen, d. h. als Verbindungen der Formel
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worin R R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben.

Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen R eine Hydroxylgruppe ist, können in einer weiteren tautomeren Form vorliegen, nämlich als Verbindungen der Formel

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als Analgetica und insbesondere als Antiphlogistica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen besitzen ferner wertvolle antimikrobielle, insbesondere antibakterielle, fungistatische, antivirale und coccidiostatische Eigenschaften.

So zeigen die neuen Verbindungen beispielsweise in Incorporationstesten (X. Bühlmann, W. A. Vischer und H. Bruhin, Zbl. Bakt. Abteilung I, Originale, 180 [1960], S. 327 bis 334) eine Wirksamkeit in Konzentrationen ab etwa 0, 2 /mol gegen eine grosse Anzahl grampositiver und gramnegativer Bakterien, wie Sta- phylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Streptococcus faecalis und Shigella sonnei. Die antibakterielle Wirksamkeit der neuen Verbindungen lässt sich auch in vivo nachweisen, beispielsweise durch Injektionsversuche an Mäusen, wobei sowohl bei subcutaner als auch bei peroraler Applikation eine ausgezeichnete Wirkung gefunden wird.

Auf Grund der genannten Wirksamkeiten können die neuen Verbindungen sowohl bei Systeminfektionen, beispielsweise bei Infektionen der Harnwege, als auch zum Schutz von Materialien gegen Mikroben eingesetzt werden.

Die fungistatische Wirksamkeit der neuen Verbindungen kann in den oben genannten Incorporationstesten nachgewiesen werden, wobei eine Wirkung ab etwa 10 /mol, beispielsweise gegen Microsporum canis, Tri- chophyton mentagrophytes, Sporrotrichum schenckii und Aspergillus fumigatus, auftritt.

Die antivirale Wirkung der neuen Verbindungen lässt sich ebenfalls in Tierversuchen zeigen. Beispielsweise wird die mittlere Lebensdauer im Vergleich zu Kontrollen an mit Coxsackievirus B, infizierten Mäusen bei peroralen Dosen von etwa 125 bis etwa 500 mg/kg und an mit Herpes simplex infizierten bei peroralen Dosen von etwa 250 bis 500 mg/kg verlängert. Die neuen Verbindungen können daher als Antimikrobika verwendet werden.

Die neuen Verbindungen besitzen ferner eine die Histaminfreisetzung hemmende Wirkung, wie sich in vitro in Dosen von etwa 0,003 bis 0,030 mg/ml im Histaminliberationstest an Peritonealzellsuspensionender
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Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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oder ihrer tautomeren Form, worin R,RundR die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R die Stellen 6,7 oder 8 besetzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis
8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Hydroxy oder Nieder-

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oder vor allem Halogen oder Wasserstoff bedeutet.

Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel (Ia) oder ihrer tautomeren Form, worin R, R und R obige Bedeutungen haben und Ro für Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Hy- droxy oder Niederalkoxy steht und Rx Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Amino- gruppe bedeutet.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel (la) oder ihrer tautomeren Form, worin R die Stellen 6,7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit
5 bis 7 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R eine beliebige freie Stelle des 1, 2-Phenylenrestes ein- nimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R Wasserstoff, Niederalkyl,
Niederalkenyl oder Arylniederalkyl bedeutet, Ro für Wasserstoff, Niederalkoxy oder Hydroxy steht und Rx
Hydroxy, Niederalkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet.

Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel (Ia) oder ihrer tautomeren Form, worin
R die Stellen 6,7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 8 Ringgliedern, Cycloalke- nyl mit 5 bis 8 Ringgliedern oder 1-Adamantyl bedeutet, R eine der freien Stellen des 1, 2-Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, Ri Wasser- stoff, Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 bis 4 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, R für Wasserstoff oder Hydroxy steht und R Hydroxy, Nieder-
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oderR Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexen-1-yl, Cyclooctyl oder l-Adamantyl ist, R Wasser- stoff, Chlor oder Methoxy ist,

R für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hexyl, Allyl oder Benzyl steht, Ro Wasserstoff oder Hydroxy ist und R für Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder p-Chloranilino steht, und ganz besonders die im Beispiel genannten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R, R,R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine Thioxogruppe darstellt, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, worin Z eine reak-
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Wasserstoff und/oderbzw. Hydroxygruppe überführt.

Eine funktionell abgewandelte Oxogruppe ist beispielsweise eine Iminogruppe oder eine Ketalgruppierung, z. B. eine Ketalgruppierung mit einem Niederalkylendiol.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist z. B. ein Halogenatom, insbesondere ein Chloroder Bromatom.

Die Hydrolyse von Z in die Oxo- bzw Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise durch Erwärmen in einem wässerigen Mittel, vorteilhaft in Anwesenheit von sauren Mitteln, wie wässerigen oder alkoholischen Mineralsäuren und/oder Carbonsäuren, z. B. Salz-und/oder Essigsäure, oder von basi- schen Mitteln, wie starken Basen, z. B. Alkalimetallhydroxyden.

Ist Z ein Halogenatom und Rx eine verätherte Hydroxylgruppe, die bei der Hydrolyse erhalten bleiben soll, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart einer Säure und in Gegenwart eines Alkohols, z. B. in Anwesenheit einer Mineralsäure in alkoholischer Lösung, wobei als Alkohol vorteilhaft der Alkohol der Formel R H verwendet wird, oder in Gegenwart einer organischen Säure, wie Carbonsäure, vorteilhaft in Anwesenheit eines entsprechenden Alkalimetallsalzes, z. B. in Gegenwart von Essigsäure und Natriumacetat. Ist Z eine Iminogruppe, so kann man in Gegenwart von diazotierenden Mitteln, wie salpetriger Säure oder deren Salzen, arbeiten.

Ist Z eine Thioxogruppe bzw. eine Mercaptogruppe, so wird die Hydrolyse vorzugsweise unter basischen Bedingungen, z. B. den oben genannten, durchgeführt und in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Kaliumpermanganat, Blei- oder Quecksilberoxyd.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden her- gestellt werden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell her- t vorgehobenen Endstoffen führen.
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eine Verbindung der Formel
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worin Ph obige Bedeutungen hat, R für eine verätherte Hydroxylgruppe oder für eine Aminogruppe steht,
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vorzugsweiseübrigen oben angegebenen Bedeutungen hat, auf übliche Weise, z. B. in Gegenwart von Phosphorylchlorid, cyclisiert.
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worin Y ein Halogenatom, z. B. Chlor, Jod oder Brom bedeutet, oder ein Salz davon, entweder mit einem Alkalimetallhydrogensulfid, z.

B. mit Kaliumhydrogensulfid, umsetzt oder diese zunächst mit Thioharnstoff oder einem Alkalimetallthiolcarbonsäuresalz, z. B. mit Natriumthiolacetat, zunächst in das Isothiuronium- salz oder in den entsprechenden Thiolcarbonsäureester überführt und anschliessend hydrolysiert.

Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in stark basischem Milieu.

Geeignete Reaktionsmedien hiezu sind insbesondere wässerige Lösungen von Alkallhydroxyden, wie Na- trium- oder Kaliumhydroxyd, ferner wässerige Lösungen von Ammoniak. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Eine Thioestergruppe bzw. eine Dithioestergruppe wird auf übliche Weise in die Mercaptogruppe übergeführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Basen, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalicarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Hydrolyse lässt sich aber auch mit starken Säuren, z. B. einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, durchführen.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Bei Verwendung von Einsatzverbindungen, worin die Gruppe-COR eine veresterte Carboxygruppe darstellt, muss darauf geachtet werden, dass die Gruppe -COR während der Hydrolyse erhalten bleibt.

In erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest einführen. Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Epoxyd. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organi-

sehen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwe- felsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, p-Brom- benzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht.

Die Umsetzung erfolgt In üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, ein, oder man arbeitet in Gegenwart solcher basi- scher Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, z. B. Amide, Hydride, Koh- lenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Ka- lium. Führt man den Rest Ri in eine Verbindung ein, in der COR, eine veresterte Carboxylgruppe ist, so ar- beitet man, will man die Hydrolyse dieser veresterten Carboxylgruppe vermeiden, vorteilhaft unter milden
Bedingungen, wie niedrigerer Temperatur und/oder in schwächer basischem Milieu, z. B. In Gegenwart von
Alkalimetallcarbonaten, wie z. B. Kallumcarbonat.

Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen, veresterte Carb- oxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen ineinander umwandeln.

So können erhaltene Verbindungen, in denen B eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, verestert werden.

Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol der For- mel R H, worin Rx eine verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten
Katalysators. Vorteilhaft setzt man die freie Säure in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B.

Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, mit dem entsprechenden Alkohol um. Die Veresterung kann aber auch durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, wie z. B. einem Diazoalkan, durchgeführt werden.
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gruppen überführen, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder entsprechenden, am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
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rungen übergeführt werden, z. B.

durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chloramei- sensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen oder mit Ammoniak oder entsprechenden, am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen, z. B. wie oben angegeben, in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen übergeführt werden.

Erhaltene Verbindungen, in denen Reine verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, können in üblicher Weise zu den freien Säuren hydrolysiert werden.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart von starken Säuren oder von Basen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, durchgeführt. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Die Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe zur freien Carboxylgruppe kann auch gleichzeitig mit der Einführung eines Restes Ri durchgeführt werden, z. B. indem man die Einführung von R1 in stark basischem Milieu durchführt.

Die Oxo-, Hydroxy-, Acyloxy-, Niederalkoxy- und Niederalkenyloxygruppen, die sich am cycloaliphati- schen Rest des Restes Ph befinden können, können ineinander umgewandelt werden.

Beispielsweise kann man Hydroxylgruppen alkylieren bzw. alkenylieren oder acylieren. Dies kann bei-
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ren Alkanols oder Alkenols, geschehen.

Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z. B. unter Verwendung von Carbonsäuren oder vorteilhafter deren reaktionsfähigen Derivaten, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von sauren oder vor allem basischen Mitteln, z. B. Schwefelsäure oder einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydroxyd oder Pyridin.

Acyloxygruppen können in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, z. B. durch Hydrolyse, z. B. in Gegenwart von starken Säuren oder von Basen.

Ferner kann man Oxogruppen zu Hydroxylgruppen reduzieren, z. B. katalytisch, z. B. wie oben angegeben, mit Natrium in einem niederen Alkanol, z. B. Äthanol, mit einem Dileichtmetallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, oder nach Meerwein-Ponndorf mit einem Alkohol in Gegenwart eines Aluminiumalkoholats.

Man kann den Oxosauerstoff aber auch durch 2 Wasserstoffatome ersetzen, z. B. nachWolff-Kishner bzw.

Huang-Minlon durch Zersetzen des Hydrazons, nach Clemmensen mit Zink und Salzsäure oder durch Reduktion des Thioketals, z. B. mit Raney-Nickel.

Hydroxylgruppen kann man zu Oxogruppen oxydieren, z. B. mit Chromsäure oder nach Oppenauer mit

einem Keton in Gegenwart eines Aluminiumalkoholats.

Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und Acyloxygruppen können auch unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden, vorteilhaft in Gegenwart von sauren Mitteln.

In erhaltenen Verbindungen, die ungesättigte Reste, z. B. ungesättigte cycloaliphatische Reste oder Alkenylreste, enthalten, kann man die Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickeloder Edelmetallkata- lysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, zweckmässig in einem inerten Lö- sungsmittel, z. B. einem Alkanol, oder Dioxan, gegebenenfalls unter Druck oder mit naszierendem Wasser- stoff, z. B. mit Natrium und Alkohol.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z. B. wie oben angegeben.

Neue Verbindungen, in denen R eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, können aus den gleichen Verbin- dungen, in denen Ro eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Alkylierung mit einem der oben genannten reak- tionsfähigen Ester eines niederen Alkohols und einem der oben genannten basischen Kondensationsmittel hergestellt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, z. B. solche, in denen R eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhalte- ne freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen
Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalime- tallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, in Betracht.
Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, frei- setzen.

Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen über- führt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer
Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig ge- gebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in be- kannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispiels- weise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder z. B. im Falle der Säuren durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Dia- stereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel, wie Säuren, freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines rohen Reaktionsgemisches verwendet oder bei denen eine Reaktionskomponente in Form eines Salzes und/oder Racemates und/oder Antipoden vorliegt.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nichttoxischen Salze in Mischung mit einem z. B. für die topische, enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildungdesselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger.

Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Salben, Cremen, Pasten, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 90%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Wirkstoffes ; sie können, wenn erwünscht, zu- sätzliche physiologisch aktive Stoffe enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.

Die genannten antimikrobiellen Eigenschaften zeigen, dass die neuen Verbindungen nicht nur in der Hu-

man-und Veterinärmedizin, sondern auch in Hygiene und Kosmetik sowie Materialschutz weite Anwendung finden können. Neben ihrer Verwendung bei Systeminfektionen können die neuen Verbindungen auch zur Be- handlung von durch Bakterien und Pilzen hervorgerufenen Krankheiten der Haut von Warmblütern sowie zum
Desinfizieren von Mund, Rachen und Darm verwendet werden. Die Anwendung erfolgt bevorzugt in Form von pharmazeutischen oder kosmetischen Kompositionen, die aus etwa 0, 1 bis 5% einer erfindungsgemäss erhält- lichen Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Salze und den üblichen pharmazeutischen oder kosmetischen Trägerstoffen bestehen. Zur äusserlichen Anwendung, z.

B. zur Des- infektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleim- hautaffektionen, die durch Bakterien oder Pilze verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen und Sprays in Betracht.

Die tägliche Dosis beträgt etwa 30 bis 100 mg p. o. im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körper- gewicht.

Im nachfolgenden Beispiel wird die Herstellung der neuen Verbindungen sowie der entsprechenden Aus- gangsmaterialien und Zwischenprodukte näher erläutert.

Das Beispiel soll jedoch nicht als eine Begrenzung der Erfindung gedacht werden.

Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel : Zu einer Lösung von 3 g 3-Carboxy-4-mercapto-6-cycloheptyl-chinolin in 50 ml 3n-Na- tronlauge fügt man unter Rühren bei 1000 portionenweise 4,4 g Kaliumpermanganat. Nach beendeter Zuga- be lässt man während 3 h bei 1200 weiterrühren. Nun wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.

Das Filtergut wird in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle und wenig Silicagel behandelt, filtriert und im Va-
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llefertdas3-Carboxy-4-hy-droxy-6-cycloheptyl-chinolin vom Fp. 2700 (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 100 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-cycloheptyl-chinolin in 670 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 1/2 h unterWasserausschluss amRückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen 3mal 500 ml Methylenchlorid und 3mal 500 ml 2n-Natronlauge, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird nach Behandlung mit Aktivkohle aus Petroläther 2mal umkristallisiert. Man erhält so das 3-Carboäthoxy- -4-chlor-6-cycloheptyl-chinolin vom Fp. 61 bis 620.

Das 3-Carboäthoxy-4-chlor-6-cycloheptyl-chinolin kann wie folgt hergestellt werden :
10 g p-Cycloheptyl-anilinometylen-malonsäurediäthylester werden in 50 ml Phosphoroxychlorid gelöst, mit 0, 2 g Polyphosphorsäure versetzt und während 2 h unter Wasserausschluss am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Eindampfrückstand zwischen 3mal 100 ml Methylenchlorid und 3mal 100 ml 2n-Natronlauge, wäscht neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert nach Behandlung mit Aktivkohle und wenig Silicagel aus Petroläther das 3-Carboäthoxy-4-chlor-6-cycloheptyl-chinolin vom Fp. 61 bis 620 aus.

Eine Lösung von 25 g 3-Carboäthoxy-4-chlor-6-cycloheptyl-chinolin in 200 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 6, 3 g Thioharnstoff in 300 ml Äthanol versetzt und während zwei Tagen beiRaumtemperatur stehen gelassen. Dann filtriert man das gebildete rohe 3-Carboäthoxy-4-amidinothio-6-cyclotheptyl-chinolin-
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man 100 ml 5n-Natronlauge und kocht in einer Stickstoffatmosphäre während 4 h am Rückfluss. Dann kühlt man auf Raumtemperatur, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf PH 2, fügt eine gesättigte Lösung von 20 ml Natriumhydrogensulfit zu und filtriert den gebildeten Niederschlag ab.

Fraktionierte Kristallisation des Filtergutes liefert das 3-Carboxy-4-mercapto-6-cycloheptyl-chinolin vom Fp. 2850 (Zers.).

In analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, kann man ferner herstellen : 6-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 263 bis 50, 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 241 bis 30,
1-Äthyl-7-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp.222bis4 , 6-Cyclopentyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 252 bis 40 (Zers.),
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Fp. 2600 (Zers.),6-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 2700 (Zers. ), 6-(1-Adamantyl)-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 285 bis 7 (Zers.), 8-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. über 2500 (Zers.), 1-Äthyl-7-cyclohexyl-4-hydroxy-carbvostyril-3-carbonsäure-äthylester, Fp.

99 bis 1010, 1-Äthyl-7-cyclohexy-1,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 176 bis 80,

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4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,7-Chlor-6-cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 2800 (Zers.), 6-Cycloheptyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 2750, 6-(1-Cyclohexenyl)-4-hydroxy-Chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 285 bis 7 , 6- (1-Adamantyl)-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester,Fp.300 , 1-Äthyl-7-chlor-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 173 bis 40, 1-Äthyl-6-cycloheptyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 180 bis 10, 1-Äthyl-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp.

163 bis 50, 1-Äthyl-6-cyclopentyl-1, 4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 184 bis 70, 6-Cyclohexyl-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 258 bis 600, 1-Allyl-6-cyclohexyl-1,4-dihydroxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 175 bis 60 (Zers. ), 1-Benzyl-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 199 bis 2010, 6-(1-Adamantyl-1-äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 255 bis 70, 1-Äthyl-7-chlor-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 237 bis 80, 1-Äthyl-6-cycloheptyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 142 bis 40, 1-Äthyl-6-(1-cyclohexenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 153 bis 50, 8-Cyclohexyl-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 198 bis 2000,
EMI9.2

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

4-dihydro-l-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 1790,7-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. über 3000, 1-Äthyl-7-cyclohexyl-1,4-dihydro-6-methoxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 158 bis 90, 1-Benzyl-6-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäuremethylester, Fp. 211 bis 30, 1-Äthyl-7-cyclohexyl-4-hydroxy-carbonstyril-3-carbonsäure-N-(p-chlorphenyl)-amid, Fp. 188 bis 900, 6-Cycloheptyl-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 182 bis 30, 6-Cycloheptyl-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 253 bis 50, 6-Cyclohexyl-1,4-dihydro-1-hexyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureäthylester, charakterisiert durch die Carbonylbanden bei 1720 und 1680 cm-1 im IR-Spektrum, 6-Cyclohexyl-1,4-dihydro-1-hexyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp.

85 bis 70, 6-Cyclooctyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 275 (Zers.), 6-Cyclooctyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 260 bis 2 (Zers.), 1-Äthyl-6-cyclooctyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, Fp. 152 bis 40, 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-carbonstyril-3-carbonsäureäthylester, Fp. 228 bis 300, 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy-carbostyril-3-carbonsäureäthylester, Fp. 254 bis 60, 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-carbostyril-3-carbonsäureäthylester, Fp. 150 bis 30, 6-Cyclohexyl-4-hydroxy-carbostyril-3-carbonsäureäthylester, Fp. über 3000, 6-Cycloheptyl-4-hydroxy-carbostyrll-3-carbonsäureäthylester, Fp. 210 bis 20, 7-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-methoxy-carbonstyril-3-carbonsäure, Fp.

über 3000, 1-Äthyl-6-cycloheptyl-4-hydroxy-carbostyril-3-carbonsäureäthylester, Öl, 1-Äthyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-carbonstyril-3-carbonsäureäthylester, Fp. 99 bis 1000, 1-Äthyl-7-cyclohexyl-4-hydroxy-carbonstyril-3-carbonsäureäthylester, Fp. 98 bis 1000, 8-Cyclohexyl-4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Fp. 2300.

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinverbindungen der Formel EMI9.3 <Desc/Clms Page number 10> worin Ph einen einen cycloaliphatischen Rest tragenden 1, 2-Phenylenrest, EMI10.1 Rstoffatom vorhanden ist, Racematgemische, reinen Racemate bzw. optischen Antipoden, dadurch ge- kennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI10.2 worin R, Rx, Ri und Ph die angegebenen Bedeutungen haben und Z eine funktionell abgewandelte Oxogruppe oder eine Thioxogruppe darstellt, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, worin Z eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe darstellt, wenn Ri für Wasserstoff und/ oder Ro für Hydroxy steht, oder in einem Salz einer solchen Verbindung, die Gruppe Z durch Hydrolyse in die Oxo- bzw.

Hydroxygruppe überführt, und, wenn erwünscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (IV) ausgeht, worin die funktionell abgewandelte Oxogruppe Zeine Iminogruppe oder eine Ketalgruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (IV) ausgeht, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe Z ein Halogenatom ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (IV), worin Z eine Thioxo-oder eine Mercaptogruppe bedeutet, unter basischen Bedingungen hydrolysiert. EMI10.3 nachgangsstoff in Form eines rohen Reaktionsgemisches und/oder in Form eines Salzes und/oder Racemates und/oder optischen Antipoden verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, das Wasserstoffatom R1 durch N-Alkylierung gegen einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen Rest oder niederen Hydroxyalkylrest austauscht. EMI10.4 der Formel (I), worin R eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, die Gruppe-COR verestert.

8. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin R eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, die Gruppe-COR amidiert.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin Reine verätherte Hydroxylgruppe oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, die Gruppe -COR zu einer Carboxygruppe hydrolysiert.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) Oxo-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkenyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, ineinander überführt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) Hydroxyl-, Niederalkoxy-, Alkenyloxy- oder Acyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden können, unter Bildung einer Doppelbindung im cycloaliphatischen Rest abspaltet. EMI10.5 <Desc/Clms Page number 11>

Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), die am Rest Ph mindestens eine Nitrogruppe tragen, Nitro zu Amino reduziert.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin Ra für eine Hydroxylgruppe steht, die Hydroxylgruppe alkyliert. i 15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel EMI11.1 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin R2 eine der Stellungen 6,7 und 8 besetzt und einen Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, oder l-Adamantyl bedeutet, R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, R,R und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat.

16. Verfahren nacheinem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI11.2 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin R2 eine der Stellungen 6,7 und 8 besetzt und einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxo, Hydroxy oder Niederalkanoyl substituiert sein kann, oder 1-Adamantyl bedeutet, R Was- EMI11.3 bis 4 angegebene Bedeutung hat, und erhaltene Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls ineinander, jedenfalls aber, sofern R von Hydroxy, Niederalkoxy oder einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe verschieden ist, R in eine dieser Gruppen überführt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dassmanvonVerbindungen der Formel EMI11.4 EMI11.5 <Desc/Clms Page number 12> Formel (1) gewünschtenfalls ineinander, jedenfalls aber, sofern R von Hydroxy, Niederalkoxy oder einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe verschieden ist, R in eine dieser Gruppen überführt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI12.1 EMI12.2 einander, jedenfalls aber, sofern Rx von Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 3 C-Atomenoder gegebenenfalls substituiertem Anilino verschieden ist, R in eine dieser Gruppen überführt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI12.3 EMI12.4 Bedeutung hat, und erhaltene Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls ineinander, jedenfalls aber, so- fern R von Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder p-Chloranilino verschieden ist, Rx in eine dieser Gruppen überführt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennz eichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI12.5 EMI12.6 <Desc/Clms Page number 13>

R21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI13.1 oder einer ihrer tautomeren Formen gemäss Anspruch 1 ausgeht, worin Rx die im Anspruch 1 und Z die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, und ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat zur freien Säure hydrolysiert.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1bis4. dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI13.2 EMI13.3 falls erhaltene Verbindung, worin R Wasserstoff ist, äthyliert und/oder ein gegebenenfalls erhaltenes funktionelles Säurederivat zur freien Säure hydrolysiert.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in racemischer Form oder in Form ihrer Antipoden herstellt.

24. VerfahrennacheinemderAnsprüche1bis23,dadurchgekennzeichnet,dassmandieneuen Verbindungen in freier Form herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.