AT280284B - Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten N-(Alkylenaminoalkyl)-2-aminopyridinen sowie deren Salzen - Google Patents

Description

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    Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten N- (Alkylenaminoalkyl) -2-aminopyridinen sowie deren Salzen     Gegenstand der deutschen Patentschrift Nr. 1232147   ist ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Pyridinderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man N- (Alkylaminoalkyl) -aminopyridine der allgemeinen Formel 
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 in der R einen geraden oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 5 C-Atomen,   Rl einen gesättigten   oder ungesättigten aliphatischen Rest von 1 bis 4 C-Atomen oder einen niederen Aralkylrest und   R" Wasser-   stoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest von 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und   Rt   auch zusammen mit R" oder R und dem Stickstoffatom einen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können,

   mit acylierenden Mitteln umsetzt. 



   Es wurde gefunden, dass man analgetisch stärker wirksame Pyridinderivate mit günstigerem therapeutischem Index erhält, wenn man N-(1-Alkylenaminoisopropyl)-2-aminopyridine der allgemeinen Formel 
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 in der n 6, 7 oder 8 bedeutet, mit entsprechenden aliphatischen acylierenden Mitteln umsetzt, die 1 bis   )   C-Atome enthalten. Man erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der   R'" Wasserstoff   oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und n 6, 7 oder   X   bedeuten. 

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   Die Herstellung dieser   N-Acyl-N- (1-alkylenaminoisopropyl) -2-aminopyridine erfolgt   nach an sich bekannten Arbeitsweisen durch Behandeln von entsprechenden   N- (1-Alkylenaminoisopropyl) -2-amino-   pyridinen mit entsprechenden acylierenden Agentien, wie z. B. gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäurehalogeniden oder Anhydriden bzw. entsprechenden gemischten Anhydriden. 



   Soweit die als Ausgangsstoffe verwendeten   N- (l-Alkylenaminoisopropyl) - 2 - aminopyridine   noch nicht beschrieben sind, können sie nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. So kann man z. B. Aminopyridine mit entsprechenden 1-Alkylenaminoisopropylhalogeniden in Anwesenheit von Natriumamid alkylieren. An dem dabei entstehenden Gemisch der beiden Isomeren 
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 kann das gewünschte Isomere I nach bekannten Methoden, wie   z. B.   durch Kristallisation geeigneter Salze abgetrennt werden, wobei die Reinheit mit Hilfe der NMR-Spektren kontrolliert werden kann. Die   obengenannten l-'Alkylenaminoisopropylhalogenide werden z.

   B.   in an sich bekannter Arbeitsweise durch Reaktion von Propylenoxyd mit entsprechenden heterocyclischen Aminen und anschliessender Halogenierung der erhaltenen Alkylenaminoisopropanole   z. B.   mit Thionylchlorid hergestellt. 



   Die Synthese der genannten N-(1-Alkylenaminoisopropyl)-2-aminopyridine kann aber auch in der Weise erfolgen, dass man entsprechende heterocyclische Amine mit Chloraceton umsetzt, die entstandenen Aminoketone in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und die gebildeten tertiär-primären   1, 2-Diaminopropane   mit Halogenpyridinen in Anwesenheit von Kupferbronze und Kaliumcarbonat erhitzt : 
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Die erhaltenen Acylverbindungen stellen im Vakuum destillierbare Öle dar, die mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren wasserlösliche Salze bilden. Als Säuren 
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 optisch aktiven Antipoden gespalten werden. 



   Geeignete pharmazeutische Anwendungsformen sind z. B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Injektionslösungen usw., die oral, subkutan, intravenös, rektal usw. angewendet werden können. 



     Beispiel 1 : Zu 13, 1 g Propionylchlorid   in 30   ml Methylenchlorid tropft man eine Lösung von   30 g N- [1-(Hexahydroazepin-1-yl)-isopropyl]-2-aminopyridin (Kp0,2 139 bis   142 C),   rührtl/2 h nach und zieht das Lösungsmittel im Vakuum unterhalb   400C   ab. Den Rückstand löst man in Wasser, äthert abermals aus und fällt aus der wässerigen Lösung die Base mit Natronlauge. Man nimmt in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat. Nach Verjagen des Lösungsmittels reinigt man den   Rückstand durch Destillation im Vakuum, wobei man 26 g N-Propionyl-N- [l- (hexahydroazepin-l-yl)- -isopropyl]-2-aminopyridin vom KPO, 2 162 bis 164 C als gelbliches Öl erhält.   

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   Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man Hexahydroazepin mit Chloraceton zum Aminoketon   (KPl1 94   bis   95 C)   umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin    (KPl1,   900C) mit 2-Brompyridin erhitzt. 



   Beispiel 2 : 30 g   N- [l- (Hexahydroazepin-l-yl)-isopropyl]-2-aminopyridin   und 50 ml Essigsäureanhydrid werden 8 h auf 1200C erhitzt. Danach dampft man im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Aus der Lösung fällt man die Base mit Natronlauge, nimmt in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat. Nach Verjagen des Lösungsmittels destilliert man im Vakuum und erhält 24, 3 gN-Acetyl-N- [1-(hexahydroazepin-1-yl)-isopropyl]-2-aminopyridin vom Kp0,2 155 bis   1570C.   
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 keton   (KP10 105   bis 1060C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin   (KP1O 100   bis 101 C) mit 2-Brompyridin erhitzt. 



   Beispiel 5 : Nach   der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält   man aus 25, 7 g   N-     [l- (0c-   
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   Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man Octahydroazonin mit Chloraceton zum Aminoketon    (Kp 12117   bis 1190C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin   (kip"112   bis 1130C) mit Brompyridin erhitzt. 



   PATENTANSPRÜCHE- 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten N-(Alkylenaminoalkyl)-2-aminopyridinen der allgemeinen Formel 
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 in der R111 Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und n 6, 7 oder 8 bedeuten, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen derallgemeinen Formel 
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 in der n die oben genannte Bedeutung hat, mit entsprechenden aliphatischen acylierenden Mitteln, die 1 bis 5 C-Atome enthalten, acyliert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[1- (Hexahydro- azepin-1-yl)-isopropyl]-2-aminopyridin mit Propionylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid umsetzt. EMI3.5