AT280285B - Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten N-(Alkylen- bzw. Alkenylen-aminoalkyl)-2-aminopyridinen sowie deren Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen acylierten   N- (Alkylen- bzw. AIkenylen-aminoalkyl) -2-aminopyridinen    sowie deren Salzen 
Gegenstand der deutschen Patentschrift Nr. 1232147 ist ein Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Pyridinderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man   N- (Alkylaminoalkyl)-ami-   nopyridine der allgemeinen Formel 
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 in der R einen geraden oder verzweigten Alkylenrest von 2 bis 5 C-Atomen, RI einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest von 1 bis 4 C-Atomen oder einen niederen Aralkylrest und R" Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest von 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und   R'auch   zusammen mit R" oder R und dem Stickstoffatom einen   5 - oder 6 -gliedrigen heterocyclischen   Ring bilden können,

   mit acylierenden Mitteln umsetzt. 



   Es wurde gefunden, dass man analgetisch stärker wirksame Pyridinderivate mit günstigemtherapcutischem Index erhält, wenn man   N- (1-Alkylen-bzw. Alkenylen-aminoisopropyl)-2-aminopyridine   der allgemeinen Formel 
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 in der X einen zweiwertigen einfach oder mehrfach verzweigten,   Alkylen-oder Alkenylenrest von)   bis 9 C-Atomen bedeutet, der mit demStickstoffatom   einengesättigten oderungesättigten 5-bis 8-gliudri-   gen heterocyclischen Ring bildet, mit entsprechenden aliphatischen acylierenden Mitteln umsetzt die 1 bis 5 C-Atome enthalten. 



   Man erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 in der X die oben genannte Bedeutung hat und R'"Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet. 



   Die Herstellung dieser   N-Acyl-N- (1-alkylen-bzw. alkenylenaminoisopropyl)-2-aminopyridine   erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsweisen durch Behandeln von entsprechenden   N- (1-Alkylen-bzw.   



    Alkenylen-aminoisopropyl) -2 -aminopyridinen mit. entsprechenden acylierenden Agentien, wie z. B. ge-    sättigen oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäurehalogeniden oder Anhydriden bzw. entsprechenden gemischten Anhydriden. 



   Soweit   die als Ausgangsstoffe verwendeten N- (l-Alkylen- bzw. Alkenylen-aminoisopropyl)-2-ami-   nopyridine noch nicht beschrieben sind, können sie nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. So kann man z. B. 2-Aminopyridine mit entsprechenden 1-Alkylen-bzw. Alkenylen-aminoisopropylhalogeniden in Anwesenheit von Natriumamid alkylieren. Aus dem dabei entstehenden Gemisch der beiden Isomeren 
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 r'Salze, abgetrennt werden, wobei die Reinheit mit Hilfe der   NMR-Spektren   kontrolliert werden kann. Die   obengenannieni-Alkylen-bzw. Alkenylen-aminoisopropyl-halogenide werden   z. B.   in an sichbe-   kannter Arbeitsweise durch Reaktion von Propylenoxyd mit entsprechenden heterocyclischen Aminen und anschliessender Halogenierung der erhaltenen Alkylen- bzw.

   Alkenylen-aminoisopropanole z. B. mit Thionylchlorid hergestellt. 



   Die   Synthesendergenannten N- (1-Alkylen-bzw. Alkenylen-aminoisopropyl)-2-aminopyridine   kann aber auch in der Weise erfolgen, dass man entsprechende heterocyclische Amine mit Chloraceton umsetzt, die entstandenen Aminoketone in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und die gebildeten tertiär-primären   1, 2-Diaminopropane   mit Halogenpyridinen in Anwesenheit von Kupferbronze und Kaliumcarbonat erhitzt :

   
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 thylpyrrolidin,   2,     3 - Dimethy lpyrrolidin,   2,   4-Dimethylpynolidin, 3. 4-Dimethylpyrrolidm. 2-. 3-und   4-Methylpiperidin, 2-,   3-und4-Äthylpiperidin,   3, 3-Dimethylpiperidin,4,4-Dimethylpiperidin,2,6-Di-   methylpiperidin, 2-Methyl-5-äthylpiperidin,2,4,6-Trimethylpiperidin,4-Methyl-#3-piperidein,3,4-Dimethyl-A3-piperidein, 2-Methyl-hexahydroazepin, 2-Methyl-octahydroazocin,2,2-Dimethylpiperidin,    

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   2, 4-Dimethylpiperidin, 2, 5-Dimethylpiperidin, 3, 4-Dimethylpiperidin, 3, 5-Dimethylpiperidin,   2, 2-Di- äthylpiperidin, 3, 3-Diäthylpiperidin, 4,4-Diäthylpiperidin, 2-Äthyl-2-methylpiperidin, 3-Äthyl-3-me- 
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 - Methyl- hexahydroazepin, 4 - Methyl-hexahydroazepin,octahydroazocin, 3,

     3-Dimethyl-octahydroazocin,   3, 7-Dimethyloctahydroazocin. 



   Die erhaltenen Acylverbindungen stellen im Vakuum destillierbare Öle dar, die mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren wasserlösliche Salze bilden. Als   Sauren   eignen sich   z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfosäure, Essig-   säure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure,   Mandelsau-   re   u.   a. 



   Die neuen Verbindungen stellen Racemate dar und können daher in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Antipoden gespalten werden. 



   Geeignete pharmazeutische Anwendungsformen sind z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln,   Suppos ito-   rien, Injektionslösungen usw., die oral, subkutan, intravenös, rektal usw. angewendet werden   können.   



     Beispiel 1: Zu12g   Propionylchlorid in Methylenchlorid tropft man unter Eiskühlung bei 0 bis   100C   eine Lösung von 27,4 g N-[1-(2-Methyl-piperidino)-isopropyl]-2-aminopyridin, rührt 1/2 h nach und zieht das Lösungsmittel im Vakuum unterhalb 400C ab. Den Rückstand löst man in Wasser,   ademt   mehrmals aus und fällt aus der wässerigen Lösung die Base mit Natronlauge. Man nimmt in Äther auf und trocknet die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat. Nach Verjagen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Destillation im Vakuum, wobei man 22,4 g   N-Propionyl-N-[l- (2-methylpiperidi-     no)-isopropyl]-2-aminopyridin als Gelbliches Öl vom Kp0.3 153 bis 1550C erhält. 



  N-[1-(2-Methylpiperidino)-isopropyl]-2-aminopyridin (Kp0.3 132 bis 1360 C) stellt man her, indem   man 2-Methylpiperidin mit Chloraceton umsetzt, das entstandene 1-(2-Oxopropyl)-2-methylpiperi- 
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   (KpBeispiel 2: Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 30 g N-[1-(2-Äthyl-   piperidino)-isopropyl]-2-aminopyridin (Kp02 140 bis 1430C) und 12, 5 g Propionylchlorid, 28, 7 g N-Propionyl-N-[1-(2-äthylpiperidino)-isopropyl]-2-aminopyridin vom Kpo 2 158 bis 160 C.   



   Das Ausgangsmaterial stellt man wie im Beispiel 1 beschrieben her, indem man 2-Äthylpiperidin 
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 te Diamin   (Kpll 820C)   mit 2-Brompyridin erhitzt. 



     B eis p iel 4 : Nach der im Beispiel   1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 33 g N-[1-(3, 3-Di- 
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   Aminoketon (KP11 820 C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (KP1O 72 bis 74  C) mit 2-Brompyridin erhitzt.   
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6 : NachderimBeispiellbeschriebenenArbeitsweiseerhaltmanaus29gIsäureanhydrid erhitzt man 8 h auf 1200 C, dampft danach im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. In der Lösung fällt man die Base mit Natronlauge, nimmt in Äther auf und trocknet mit 
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 Aminoketon   (kip"101   bis   1030C)   umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kpg 94 bis 96 C) mit 2-Brompyridin erhitzt. 



   Beispiel 12: Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 38 g N-[l- (3-Methylpiperidino-isopropyl]-2-aminopyridin (Kp 0 3 130 bis   1330 C)   und 16, 6 g Propionylchlorid 33,5 g   N-Propionyl-N- [l- (3-methylpiperidino-isopropyl]-2-aminopyridin   vom   Kpo 3   146 bis 1480 C. 



   Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 3-Methylpiperidin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kp 12 88 bis 90 C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp 11 82 bis   840C)   mit 2-Brompyridin erhitzt. 



   Beispiel13 :NachderimBeispiel1beschriebenenArbeitsweisesetztman21,5gN-[1-(4,4-Dimethylpiperidino)-isopropyl]-2-aminopyridin(Kp0,5 140 bis 141 C) mit 9 g Propionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid um. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der kristallisierte Rückstand in 50 ml Isopropanol gelöst. Nach Zugabe von 200 ml Äther kristallisieren 21,5 g N-PropionylN-[1-(4,4-dimethylpiperidino)-isopropyl]-2-aminopyridin-hydrochlorid aus, die nach dem Umlösen aus Isopropanol/Äther bei 170 bis 173 C schmelzen.

   Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man 4,4-Dimethylpiperidin mit Chloraceton zum Aminoketon (Kplo 87 bis 880C) umsetzt, dieses in   Ge-   genwart von Ammoniak katalytisch reduziert und   das gebildete Diamin (Kp,, 87   bis 890C) mit 2-Brompyridin erhitzt. 
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14 :Chloraceton zum Aminoketon (Kp13 94 bis 950C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin (Kp15 89 bis   92 C)   mit   2-Brompyridin   erhitzt. 
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   Das Ausgangsmaterial stellt man her, indem man cis-3, 4-Dimethylpiperidin (erhältlich durch katalytische Hydrierung von 3, 4-Lutidin mittels eines Ru/Al2O3-Katalysators bei 170 C/220 atü und fraktionierte Destillation des entstandenen Isomerengemisches, Kp 70 C) mit Chloraceton zum Aminoketon   (KP10 91   bis 92 C) umsetzt, dieses in Gegenwart von Ammoniak katalytisch reduziert und das gebildete Diamin   (kip."88   bis 90 C) mit 2-Brompyridin erhitzt. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1.   VerfahrenzurHerstellungvonneuenacyliertenN- (Alkylen-bzw. Alkenylen-aminoalkyl)-2-ami-   nopyridinen der allgemeinen Formel 
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 in der X einen zweiwertigen einfach oder mehrfach verzweigten, Alkylen- oder Alkenylenrest von 5 bis 9 C-Atomen bedeutet, der mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet, und R'"Wasserstoffoder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis   4C-Atomenbsdeutet sowiederen Salze,   dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin X die oben genannte Bedeutung hat, mit entsprechenden aliphatischen acylierenden Mitteln, die 1 bis 5 C-Atome enthalten. acyliert. 
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 mit Propionylchlorid umsetzt.

Claims (1)

1. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[1-(3,3-Dime- thylpiperidino)-isopropyl]-2-aminopyridin mit Essigsäureanhydrid umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[1- (3. 3-Dime- <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1