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Alkylen-N-niederes A1kylen-N",2, 5, 6, 6- Tetramethyl-cyclohexyl, 2- Methyl-5-isopropyl-cyclopenten- (1) -yl und 2-Methyl-5-isopropyl-cyclopentyl. Die Symbole R2 und R3 bedeuten niedere Alkylradikale oder zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, wie das Morpholyl-, Pyperidyl- oder Pyrrolidyl-Radikal. R4 in der vorstehenden allgemeinen Formel bedeutet Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen.
Die niederen Alkyl-, niederen Alkylen- und Alkylengruppen in den Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I sind geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffradikale. Die niederen Alkyl- und niederen Alkylengruppen können bis zu etwa 7 Kohlenstoffatome aufweisen, während die Alkylengruppen längere Ketten mit z. B. bis zu etwa 12 Kohlenstoffatome aufweisen können.
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(la)R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und die Säureadditionssalze und quaternären Salze dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Triamine besteht darin, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einem Triamin der allgemeinen Formel
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worin Ra und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduktiv kondensiert und das erhaltene tert.-di-sek. Amin N-alkyliert und/oder in ein Salz überführt.
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Die N-Alkylierung kann dadurch erreicht werden, dass man das entsprechende tert.-di-sek. Amin entweder mit Ameisensäure-Formaldehyd oder mit einem geeigneten Alkylhalogenid umsetzt.
Die gemäss der Erfindung herstellbaren Triamine bilden Säureadditionssalze durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren und quaternäre Salze durch Umsetzung mit üblichen Quaternisierungsmitteln. Man kann sowohl mono-Säureadditionssalze und mono-quaternäre Salze als auch polySäureadditionssalze und poly-quaternäre Salze herstellen. Beispiele für Säureadditionssalze sind die Hydrohalogenide, wie das Hydrochlorid oder Hydrobromid, andere Salze mit Mineralsäuren, wie das Sulfat, Nitrat oder Phosphat, Arylsulfonate, wie das Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat, und andere organische Säureadditionssalze, wie das Tartrat, Citrat, Ascorbat, Malat und Oxalat. Die Säureadditionssalze,
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Neutralisation, z. B. mit Natriumhydroxyd, in die freie Base übergeführt werden.
Quaternäre Salze können durch Umsetzung der Base mit Quaternisierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten, Alkylnitraten, Aralkylhalogeniden oder Aralkylsulfaten hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung mit Methylchlorid, Methylbromid, Äthylchlorid, Äthyljodid, Propylbromid, Butylchlorid, Methylsulfat, Äthylsulfat, Äthylnitrat, Benzylchlorid, Benzylbromid und Phenäthylsulfat.
Die Verbindungen, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, weisen eine Reihe von für therapeutische Zwecke nützlichen Eigenschaften auf. So sind sie gegen Organismen, wie T. vaginalis, C. albicans, E. histolytica, wirksam und können daher zur Bekämpfung von durch Pilze, Protozoen und Amöben verursachte Krankheiten verwendet werden. Die Verbindungen können auch als Ganglienblocker oder als Hypotensiva verwendet werden. Weiters haben sie einen Einfluss auf das Zentralnervensystem. Die Verbindungen können oral oder parenteral in den üblichen festen oder flüssigen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, Salben, Injektionen u. dgl., verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, ohne dieses jedoch zu
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0 Cdünnt und bei 100 und 68 at hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und entfernt aus dem Filtrat die flüchtigen Anteile durch Destillation. Das erhaltene Öl wird im Vakuum fraktioniert, wobei man N- (3'-Di- methylamino-propyl)-N'- [l"-methyl-3"- (2'", 6"', 6''-trimethyl-cyclohexen- (l'")-yl)-propyl]-propylendi- amin- (1, 3) in Form eines Öls vom Kp. 155-168 /0, 3 mm Hg erhält. Das erhaltene Öl wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff kongorotsauer gestellt.
Man verdampft die erhaltene Lösung zur Trockne und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Äthanol um, wobei N- (3'-Di-
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[l"-methyl-3"- (2"', 6'', 6"'-trimethyl- cyclohexen- (l'")-yl)-propyl]-propylendi-hexen- (I''') -yl-propyl]-propylen-diamin- (1, 3) werden 40 ml (0, 67 Mol) 90% ige Ameisensäure zugesetzt.
Die erhaltene Lösung wird gekühlt und hierauf mit 20 ml (0, 23 Mol) 37%igem Formaldehyd versetzt.
Die Lösung wird unter gelegentlichem Schütteln während 3 Stunden auf Dampfbadtemperatur und hierauf während 4 stunden am RucldluH erhitzt. Sodann destilhert man die flüchtigen Anteile bei Dampfbadtemperatur unter Wasserstrahlvakuum ab, löst das erhaltene Öl in einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure und verdampft die Lösung zur Trockne. Das erhaltene gummiartige Produkt wird aus Äthanol/ Äther umkristallisiert, wobei man N- (3'-Dimethyl-amino-propyl)-N'- [l"-methyl-3"- (2'", 6'", 6'"-trimethyl- cyclohexen- (l'")-yl)-propyl]-N, N'-dimethyl-propylendiamin- (1, 3)-trihydrochlorid-hemihydrat vom Fp.
259-261 (Zers. ) erhält.
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1pylendiamin- (1, 3) enthält, wird in trockenem Benzol gelöst und das Benzol abdestilliert.
Das erhaltene Öl wird in 250 ml Aceton, welches 80 g Methylbromid enthält, gelöst. Die Lösung wird in einem gut verschlossenen Reaktionsgefäss bei Raumtemperatur während 15 Stunden stehen gelassen. Es bilden sich Kristalle, die abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Isopropanol/Aceton umkristallisiert
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bis 213 (Zers. ).
Das als Ausgangsmaterial verwendete N- (3'-Dimethyl-amino-propyl) -propylendiamin- (1, 3) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu 612 g (6 Mol) 3-Dimethylamino-propylamin setzt man 212 g (4 Mol) Acrylonitril unter Rühren im Verlaufe von 2 Stunden derart zu, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 300 bleibt. Die erhaltene Lösung rührt man während 5 Stunden bei Raumtemperatur und lässt sie hierauf während 4 Tagen stehen. Eine anschliessend durchgeführte fraktionierte Destillation liefert 3- [ (3'-Dimethylamino-propyl)-amino]-pro- pionitril vom Kp. 130 /17 mm Hg.
Zu 193, 5 g (1, 24 Mol) 3- [ (3'-Dimethylamino-propyl)-amino]-propionitril, welches in 500 ml 10% igem Ammoniak in Äthanol gelöst ist, werden 6 Teelöffel Raney-Nickel zugesetzt. Die Mischung wird bei
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Wenn man die Verbindung mit äthanolischer Salzsäure behandelt und das Reaktionsprodukt aus Wasser/Äthanol umkristallisiert, erhält man das kristallisierte Trihydrochlorid-sesquihydrat vom Fp. 259 bis 261 (Zers. ).
31 g (0, 07 Mol) der soeben beschriebenen Base, 30 m190%igeAmeisensäure und 15m137%igerFormal-
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(3'-Dimethylamino-(1, 3) vom Kp. 171 /0, 3 mm Hg erhält.
Wenn man diese Verbindung mit äthanolischer Salzsäure behandelt und das Reaktionsprodukt aus Äthanol umkristallisiert, so erhält man das entsprechende kristallisierte Trihydrochlorid-sesquihydrat vom Fp. 250-252 (Zers. ).
44, 7 g (0, 1 Mol) der vorstehend beschriebenen Base, 40 ml 90% ige Ameisensäure und 20 ml 37% iger Formaldehyd werden entsprechend den Angaben in Beispiel 2 umgesetzt. Man erhält N- (3'-Dimethyl-
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Beispiel 8 : 76 g (0, 4 Mol) Isoionon und 67 g (0, 42 Mol) N- (3'-Dimethylamino-propyl)-propylen- diamin- (1, 3) werden in Anwesenheit von Raney-Nickel und Wasserstoff entsprechend den Angaben in
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(3'- Dimethylamino-propyl) - N'-[I"-methyl-3"- (2"'-methyl-5"'-iso-3- [3'- (4"-Morpholyl)-propylamino]-propylamin und 68, 5 g (0, 35 Mol) cis-Tetrahydroionon in 200 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird bei 100 und einem Druck von 68 at hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und engt die Lösung ein. Das entstehende Öl wird im Vakuum fraktioniert, wobei man
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Behandelt man die Verbindung mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure, so erhält man das kristallisierte Trihydrochlorid-hemihydrat.
Nach Umkristallisation aus Wasser/Aceton schmilzt die Verbindung bei 285-288 (Zers. ).
Behandelt man 23, 5 g (0, 063 Mol) der soeben beschriebenen Base mit 65 ml (1, 27 Mol) 90% iger
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52PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Triaminen der allgemeinen Formel
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und deren salzartigen Abkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
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worin R. obige Bedeutung hat und R Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellt, mit einem Triamin der allgemeinen Formel
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