AT263223B

AT263223B - Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderivaten

Info

Publication number: AT263223B
Application number: AT1053966A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-12-18
Filing date: 1965-11-11
Publication date: 1968-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderi- vaten der allgemeinen Formel
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worin 1\ Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanolrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.

Je nach der gegenseitigen Lage der Ringe B und C in der obigen Formel (I) handelt es sich um Morphinanderivate (cis-Stellung) bzw. um Isomorphinanderivate (trans-Stellung).

Bevorzugte Substituenten für 1\ sind die Methyl-, Äthyl-, Alkyl-, Propargyl- und Acetylgruppe.

Ein bevorzugter Substituent für R ist die Methylgruppe. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formel (I) sind jedoch diejenigen, worin 1) Wasserstoff bedeutet, insbesondere die in methano- lischer Lösung linksdrehenden Antipoden hievon. Das (-)-3-HJydroxy-N-(2',2'-dimethyl-propyl)-morphinan und dessen Säureadditionssalze sind besonders bevorzugt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin eines der beiden Symbole R eine Hydroxylgruppe und das andere Wasserstoff oder beide Symbole li zusammen eine weitere Bindung darstellen, durchErhitzen mit einer Säure cyclisiert, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert, und dass man eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.

Die hiebei alsAusgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind neue Substanzen, welche aus den entsprechenden am Stickstoff nicht substituierten Octa- bzw. Decahydroisochinolinen entweder durch Umsetzung mit entsprechenden Säurehalogeniden und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder direkt, durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, insbesondere Bromiden, erhalten werden können.

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (II) kann in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit Säuren, insbesondere mit konzentrierter Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, erfolgen. Vorzugs- weise wird dieCyclisierung durch Erhitzen mit der fünffachen Menge 99% figer Phosphorsäure während etwa 70 h auf etwa 1400C bewerkstelligt.

Als Ausgangsverbindungen der Formel (II) können sowohl racemische als auch optisch aktive Substanzen verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch als Ausgangsmaterialien der Formel (II) in Methanol linksdrehende Verbindungen verwendet, wodurch als Endprodukte ebenfalls in Methanollinksdre- hende Substanzen erhalten werden, welche sich durch ihre besondere pharmakologische Wirkung auszeichnen.

Die Verätherung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, Wasserstoff bedeutet, er-
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mit Alkinylierungsmitteln, die Veresterung mit Acylierungsmitteln, z. B. Halogeniden oder Anhydriden von Alkancarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte der Formel (I) sind basische Ver- bindungen, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Äther, Benzol oder Aceton löslich, in Wasser dagegen praktisch unlöslich sind. Durch Umsetzung mit gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff- und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie z. B. Wein-, Citronen-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Salicyl-, Toluolsulfon-, Methansulfon-oder Bernsteinsäure, lassen sich diese Basen in die entsprechenden Salze überführen, die in Wasser und niederen Alkoholen löslich sind.

Die Verfahrensprodukte, u. zw. insbesondere die Vertreter der (-)-Reihe, weisen eine zentral analgetische und gleichzeitig auch eine bezüglich derNebenwirkungen desMorphins und der morphinähnlich wirkenden Analgetica antagonistische Wirkung auf. Ferner besitzen die Verfahrensprodukte eine hustenhemmende Wirkung.

Eine morphin-antagonistische Wirkung in Verbindung mit analgetischer Wirkung konnte bisher nur bei jenenMorphinanderivatenfestgestelltwerden, deren N-Substituent ein ungesättigter Rest (z. B. Allyl, Propargyl, Dimethylallyl) oder ein kryptoungesättigter Rest (Cyclopropylmethyl) ist. Unter der Vielzahl der bisher hergestellten, am Stickstoff mit einem gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Morphinanderivate hat kein einziges eine morphin-antagonistische Wirkung aufgewiesen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte stellen somit die ersten Morphinantagonisten dar, welche am Stickstoff nicht mit einer ungesättigten oder kryptoungesättigten Gruppe, sondern mit einer Alkylgruppe substituiert sind.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich ferner durch eine auffallend geringe Toxizität und durch eine günstige Relation zwischen analgetischer und morphin-antagonistischer Wirkung aus.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger- material, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel l : Eswird (-)-1- (p-Hydroxy-benzyI)-2- (21, 2'-dimethyl-propyl)-l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-oc- tahydroisochinolin in an sich bekannter Weise durch 72 stündiges Erhitzen auf etwa 1400C in Gegenwart von 99% igerPhoshporsäure cyclisiert, wobei man (-)-3-Hydroxy-N- (2', 2'-dimethyl-propyl)-morphinan erhält.

Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete (-)-1- (p-Hydroxy-benzyl)-2- (2t, 21-dimethyl-pro- pyl) -1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin wurde wie folgt hergestellt :

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+ 154, 8 C) in einem Gemisch von 400 ml Dimethylformamid und 39, 6 g absolutem Pyridin suspendiert, worauf die erhaltene Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 72, 3 g Pivaloylsäure- chlorid versetzt wurde, wobei die Reaktionstemperatur spontan auf etwa 600C anstieg und die Suspension in eine klare Lösung überging. Diese Lösung wurde während 4 h auf 1000C erhitzt, worauf das Dimethylformamid im Wasserstrahlvakuum abdestilliert wurde.

Der erhaltene Rückstand wurde in Äther aufgenommen und nacheinander mit Salzsäure, Wasser, wässeriger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, worauf die ätherische Lösung im Vakuum eingedampft wurde, Der aus (-)-l- (p-Hy- droxy-benzyl)-2-pivaloyl-1, 2,3, 4,5, 6,7, 8 -octahydroisochinolin bestehende Eindampfrückstand schmolz nach Umkristallisation aus Essigester bei 180 C.
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worauf das Reaktionsgemisch 4 h lang gekocht wurde. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wurde der Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz von Wasser zerstört, worauf das Reaktionsgemisch sauer gestellt und mit Äther extrahiert wurde.

Die saure wässerige Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit einem Gemisch von Butanol und Benzol (l : l) extrahiert. Nach dem Eindampfen der Butanol-Benzollösung bleibt (-)-1-(p-Hydroxy-benzyl)-2-(2',2'dimethyl-pro- pyl)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydroisochinolin zurück.

Zur gleichen Substanz gelangt man auch durch Umsetzung von (-)-l- (p-Hydroxy-benzyl)-1, 2, 3, 4,
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Claims

Druck eingedampft, der Rückstand in 100 ml Äther aufgenommen und die ätherische Lösung dreimal mit je 30 ml Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt und hierauf dreimal mit je 30 ml Wasser neutral gewaschen. Die ätherische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf der Äther abdestilliert EMI3.4 einem Gemisch von Alkohol und Salzsäure kongosauer gestellt. Die Lösung wird eingedampft, der Eindampfrückstand in 5 ml Äthanol gelöst und die Lösung bis zum Auftreten einer Trübung mit Äther versetzt. Beim Stehenlassen kristallisiert (-)-3-Acetyloxy-N- (2', 2'-dimethyl-propyl)-morphinan-hydro- EMI3.5 welchesPATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von neuenMorphinan-bzw. lsomorphinanderivaten der allgemeinen Formel EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 bekannter Weise veräthert oder verestert und dass man eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel (1) gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein in Methanol linksdrehendes Isomeres verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial (-)-1-(p-Hydroxy-benzyl)-2-(2',2'-dimethyl-propyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin verwendet.