AT263224B - Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin   R,   Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und   R   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen. 



   Je nach der gegenseitigen Lage der Ringe B und C in der obigen Formel I und in der folgenden Formel II handelt es sich um Morphinanderivate (cis - Stellung) bzw. um Isomorphinanderivate (trans-Stellung). 



   Bevorzugte   Substituenten für R   sind die Methyl-, Äthyl-, Alkyl-, Propargyl.   1U1d   Acetylgruppe. 



   Ein bevorzugter Substituent für   R   ist die Methylgruppe. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jedoch diejenigen, worin   R2   Wasserstoff bedeutet, insbesondere die in methanolischer Lösung linksdrehenden Antipoden hievon. Das(-)-3-Hydroxy-N-(2',2'-dimethyl-propyl)-morphinan und dessen Säureadditionssalze sind besonders bevorzugt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R, die   obige Bedeutung hat, mit einem Halogenid der Formel 
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 worin Ri die obige Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rl Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert und dass man eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt. 



   Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind bekannte Substanzen. 



   Als Halogenid der Formel III verwendet man vorzugsweise, ein Bromid. 



   Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Halogenid der Formel III wird zweckmässig in einem von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dioxan oder Aceton, und in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels,   z. B.   eines Alkalimetallcarbonats, durchgeführt. Als säurebindendes Mittel kann auch die als Ausgangsmaterial eingesetzte Base der Formel II selbst verwendet werden, wobei man pro Mol Halogenid der Formel III zwei Mol der Base einsetzt. Ein für diese Umsetzung besonders geeigneter Temperaturbereich ist der zwischen etwa 60 und   140 C.   Vorzugsweise wird bei etwa 1000 C gearbeitet. 



   Als Ausgangsmaterialien der Formel II können sowohl racemische als auch optisch aktive Substanzen verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch als Ausgangsmaterialien der Formel II in Methanol linksdrehende Verbindungen verwendet, wodurch als Endprodukte ebenfalls in Methanol linksdrehende Substanzen erhalten werden, welche sich durch ihre besondere pharmakologische Wirkung 
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 vorzugte Substanzen. 



   Die Verätherung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin   R   Wasserstoff bedeutet, erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung   mitAlkylierungsmitteln, z. B. mitPhenyl-trialkylammonium-   hydroxyden, mit   Alkenylierungsmitteln, z. B.   mit Alkenylphenyl-dialkylammoniumhydroxyden, mit Alkinylierungsmitteln, die Veresterung mit Acylierungsmitteln, z. B. Halogeniden oder Anhydriden von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte der Formel I sind basische Verbindungen, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Äther, Benzol oder Aceton, löslich, in Wasser dagegen praktisch unlöslich sind. Durch Umsetzung mit gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure,   Bromwasserstoff-und Phosphorsäure,   oder mit organischen Säuren, wie z. B. Wein-, Citronen-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Salicyl-, Toluolsulfon-.   Methansulfon- oder Bernsteinsäure,   lassen sich diese Basen in die entsprechenden Salze überführen, die in Wasser und niederen Alkoholen löslich sind. 



   Die Verfahrensprodukte, u. zw. insbesondere die Vertreter der (-)-Reihe, weisen eine zentral-analgetische und gleichzeitig auch eine bezüglich der Nebenwirkungen des Morphins und der morphinähnlich wirkenden Analgetica antagonistische Wirkung auf. Ferner besitzen die Verfahrensprodukte eine hustenhemmende Wirkung. 



   Eine morphin-antagonistische Wirkung in Verbindung mit analgetischer Wirkung konnte bisher nur bei jenen Morphinanderivaten festgestellt werden, deren N-Substituent ein ungesättigter Rest   (z. B.   Allyl, Propargyl, Dimethylallyl) oder ein kryptoungesättigter Rest (Cyclopropylmethyl) ist. Unter der Vielzahl der bisher hergestellten, am Stickstoff mit einem gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Morphinänderivate hat kein einziges eine morphin-antagonistische Wirkung aufgewiesen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte stellen somit die ersten Morphinantagonisten dar, welche am Stickstoff   nicht mit einer ungesättigten oder kryptoungesättigten   Gruppe, sondern mit einer Alkylgruppe substituiert sind.

   Die Verfahrensprodukte zeichnen sich ferner durch eine auffallend geringe Toxizität und durch eine günstige Relation zwischen analgetischer und morphin-antagonistischer Wirkung aus. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester   Form, z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs-,   Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 

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     Beispiel l :   Eine Lösung von 4, 8 g   (-) -3 -Hydroxy -morphinan   in 50 ml Dimethylformamid wird mit   1,   6 2,2-Dimethyl-propyl-bromid (Neopentylbromid) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 h auf 1500C erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des Dimethylformamids unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther (1 : 3) aufgenommen und die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittelgemisch unter velmindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise   (-)-3-Hydroxy-N-(2';2'-dimethyl-propyl)-morphinan.   



  Durch Behandlung dieser Base mit Salzsäure und   Umkristallisation mit Alkohol erhält man das ent-   sprechende Hydrochlorid, dessen Schmelzpunkt nicht charakteristisch ist, da es etwa 0, 8 Mol Alkohol enthält. Dieses Hydrochlorid beginnt bei 1950 C zu sintern und wird bei etwa 2500 C   flüssig ; [a] p* =     = -41, 90 (c = 1   in Wasser). 



   Beispiel 2 : Durch Umsetzung von   (-)-3-Methoxy-morphinan mit2, 2-Dimethyl-propylbromid   in Analogie zu Beispiel 1 wird das   (-)-3-Methoxy-N- (2', 2'-dimethyl-propyl)-morphinan   erhalten. Das Hydrobromid dieser Base schmilzt bei   248-2490 C ; [ot] N =-40, 30   (c = 1 in Methanol)
Beispiel 3 : Durch Umsetzung von   (-)-3-Allyloxy-morphinanmit2, 2-Dimethyl-propylbromid   in Analogie zu Beispiel 1 wird das   (-)-3-Allyloxy-N- (2', 2'-dimethyl-propyl)-morphinan   erhalten. Das 
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    C ; [ct] 25 = ¯27, 10 (c = 1Beispiel 4 :   Es werden 3, 1 g   (-)-3-Hydroxy-N- (2', 2'-dimethyl-propyl)-morphinan   (hergestellt gemäss Beispiel   1)   in 25 ml Acetanhydrid 4 h auf   800   C erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird hierauf bei 500 C unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 100 ml Äther aufgenommen und die ätherische Lösung dreimal mit je 30 ml Wasser neutral gewaschen. Die ätherische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit 50 ml Äther auf eine    Alz      03-Säule   (40 g) aufgegeben und mit 200 ml Äther eluiert. Das Eluat wird eingedampft, der Eindampfrückstand in 5 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit einem Gemisch von Alkohol und Salzsäure kongosauer gestellt. Die Lösung wird eingedampft, der Eindampfrückstand in 5 ml Äthanol gelöst und die Lösung bis zum Auftreten einer Trübung mit Äther versetzt.

   Beim Stehenlassen kristalli- 
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 punkt von 213 bis 2150 C (unter Aufschäumen)   aufweist ; [a] f5 = - 48, 40.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 worin 1\ Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und ! L Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.4 worin Rl die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenid der Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R2 die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom darstellt, umsetzt, dass man eine so er- haltene Verbindung der Formel I, worin Rl Wasserstoff bedeutet,

   gegebenenfalls in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert und dass man eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenid der Formel III ein Bromid verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein in Methanol linksdrehendes Isomeres verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formeln II und III verwendet, worin Rl und R2 Wasserstoff bedeuten.