AT263222B - Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   Morphinan-bzw. Isomorphinanderivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Morphinan- bzw.   Isomorphinanderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder   einenAlkanoylrest   mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen. 



   Je nach der gegenseitigen Lage der Ringe B und C in der obigen Formel I und in der folgenden Formel II handelt es sich um Morphinanderivate (cis-Stellung) bzw. um Isomorphinanderivate (trans-Stellung). 



   Bevorzugte Substituenten für R sind die Methyl-, Äthyl-, Alkyl-, Propargyl- und Acetylgruppe. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R die obige Bedeutung hat, mit einem   Alkalimetallaluminiumhydrid   reduziert, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert und dass man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt. 



   Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind neue Verbindungen, welche durch Umsetzung von entsprechenden am Stickstoff nicht substituierten Verbindungen mit Estern, insbesondere mit Halogeniden, 

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 der Pivalinsäure erhältlich sind. Als Halogenid der Pivalinsäure wird insbesondere das Chlorid oder das Bromid verwendet. Zweckmässig wird die Umsetzung in einem von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel und inGegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dioxan und Aceton. Als säurebindende Mittel können beispielsweise Alkalimetallcarbonate oder-bicarbonate oder Pyridin verwendet werden. Zweckmässig wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und   IOOOC,   vorzugsweise bei etwa   80 C,   durchgeführt.

   Ferner ist es vorteilhaft, bei der Umsetzung einer 3-Hydroxy-Verbindung mit einem   Pivaloylhalogenid/Mol   3-Hydroxy-Verbindung nur etwa 1 Mol Säurehalogenid zu verwenden. 



   Die Reduktion einer Verbindung der Formel II erfolgt vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. 



   Wennhiebei als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet wird, worin R eine Alkanoylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, so wird diese bei der Reduktion abgespalten und man erhält dementsprechend die 3-Hydroxy-Verbindung. Diese kann, falls erwünscht, in bekannter Weise veräthert oder verestert werden. 



   Als Ausgangsmaterialien der Formel II können sowohl racemische als auch optisch aktive Substanzen verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch als Ausgangsmaterialien der Formel II die in Methanol linksdrehenden Verbindungen verwendet, wodurch als Endprodukte ebenfalls in Methanol linksdrehende Substanzen erhalten werden, welche sich durch ihre besondere pharmakologische Wirkung auszeichnen.   Das durch Reduktion von (-)-3-Hydroxy-N-pivaloyl-morphinan erhaltene (-)-3-Hydroxy-N-     (2', 2'-dimethylpropyl)-morphinan   und dessen Säureadditionssalze stellen besonders bevorzugte Substanzen dar. 



   Die Verätherung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin R Wasserstoff bedeutet, erfolgt 
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B.Alkinylierungsmitteln, die Veresterung mit Acylierungsmitteln, z. B. Halogeniden oder Anhydriden niederer Alkancarbonsäuren, mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte der Formel I sind basische Verbindungen, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Äther, Benzol oder Aceton löslich, in Wasser dagegen praktisch unlöslich sind. Durch Umsetzung mit gebräuchlichen anorganischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff- und Phosphorsäure oder mit organischen Säuren wie z. B. Wein-, Citronen-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Benzoe-,   Salicyl-,   Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Bernsteinsäure, lassen sich diese Basen in die entsprechenden Salze überführen, die in Wasser und niederen Alkoholen löslich sind. 



   Die Verfahrensprodukte, u. zw. insbesondere die Vertreter der   (-)-Reihe,   weisen eine zentral-analgetische und gleichzeitig auch eine bezüglich der Nebenwirkungen des Morphins und der morphinähnlich wirkenden Analgetica antagonistische Wirkung auf. Ferner besitzen die Verfahrensprodukte eine hustenhemmende Wirkung. 



   Eine morphin-antagonistische Wirkung in Verbindung mit analgetischer Wirkung konnte bisher nur   beijenenMorphinanderivatenfestgestelltwerden,   deren N-Substituent ein ungesättigter Rest (z. B. Allyl, Propargyl, Dimethylallyl) oder ein kryptoungesättigter Rest (Cyclopropylmethyl) ist. Unter der Vielzahl derbisher hergestellten, am Stickstoff mit einem gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierten Morphinanderivate hat kein einziges eine morphin-antagonistische Wirkung aufgewiesen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte stellen somit die ersten Morphinantagonisten dar, welche am Stickstoff nicht mit einer ungesättigten oder kryptoungesättigten Gruppe, sondern mit einer Alkylgruppe substituiert sind.

   Die Verfahrensprodukte zeichnen sich ferner durch eine auffallend geringe Toxizität und durch eine günstige Relation zwischen analgetischer und morphin-antagonistischer Wirkung aus. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten. Dragees, Suppositorien, Kapseln   oder in flüssiger Form, z. B. als Lö-   sungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

   Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle 

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 enthalten.1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- bzw. Isomorphinanderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit je bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einenAlkanoylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise veräthert oder verestert und dass man eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein in Methanol linksdrehendes Isomeres verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R Wasserstoff bedeutet.