DE1643740C2 - - Google Patents

Description

HO-CH CH OH OH

CH

in der X und Z beide —CH., — CH.,— oder Form des Silbersalzes mit Methyljodid und ge-„„_„„ ... .Z π * η, wünschtenfalls Essigsäureanhydrid oibr -halo-— CH - CH — bedeuten oder X — CH = CH — _{ig genidj vor£e}ilhaft in Gegenwart eines Säure hin- und Z-CH₂-CHj-ISt, in an sich bekann- denden Mittels, wie Pyridin oder Trimethylamin ter Weise mit* PtO₃ in Essigsäure katalytisch hy- in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lodriert und gegebenenfalls das erhaltene Dihydro- sungsmittels. wie Dioxan oder Methylenchlorid. PGF₁,; in üblicher Weise mit Diazomethan oder in zweckmäßig bei K) bis 40" C umsetzt.

Gegenstand der Erfindung sind Dihydro-PGF,,., dessen Methylester und Methylestertriacetat und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Dihydro-PGF,, istT-ps.S/i-Dihydroxy^-p-hydroxyoctyO-cyclopentylj-heptansäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man Epi-PGF, Bis- und Tetradehydro-epi-PGF der allgemeinen Formel

HOOC - (CH₂J₃ - X - CH₂ — CH CH — CH = CH - CH — CH₂ — Z - CH₂ — CH₃

!
HO-CH CH OH OH

CH₂

in der X und Z beide —CH_ä — CH₂— oder sind daher dem PGE₁ auf jeden Fall dann vor- _ CH = CH - bedeuten oder X - CH = CH - SÄSist"" ^{BeCinflUSSUn8} ^ ^Blut8^erinnung

und Z—CH₂—CH₂ — ist, in an sich bekannter Weise 40 Die Herstellung des Methylesters bzw. Methyl-

mit PtO₂ in Essigsäure katalytisch hydriert und ge- estertriacetats dient auch der Reinigung der rohen

gebenenfalls das erhaltene Dihydro-PGF,,, in üb- freien Säure.

licher Weise mit Diazomethan oder in Form des Das erfindungsgemäß erhältliche Dihydro-PGF,,,, Silbersalzes mit Methyljodid und gewünschtenfalls sein Methylester und Methylestertriacetat können zu-Essigsäureanhydrid oder -halogenid, vorteilhaft in 45 sammen mit einem geeigneten organischen oder anGegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Py- organischen Träger oral, parenteral oder örtlich anridin oder Trimethylamin in Gegenwart oder Ab- gewandt werden. Geeignete Träger sind z. B. Wasser, Wesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Taloder Meihyienchlorid, zweckmäßig bei 10 bis 40° C kum, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, PoIyumsetzt. 50 alkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere be-Das Dihydro-PGF_} „, sein Methylester und Me- kannte Arzneimittelträger. Als Dosierungsformen thylestertriacetat besitzen blutdrucksenkende Wir- kommen Tabletten, Kapseln, Pillen, Zäpfchen, Supkung. Diese Eigenschaft ist außerordentlich über- positorien, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen raschend, da die entsprechenden 3n,5,\-Dihydroxy- in Frage, die gegebenenfalls sterilisiert sein oder verbindungen, d.h. das Dihydro-PGF,„ und seine 55 Hilfsmittel enthalten können, wie Konservierungs-Salze, Ester und Acylate blutdruckerhöhende Wir- mittel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgierkung aufweisen. Die blutdrucksenkende Wirkung mittel, Salze zur Regulierung des omotischen Drukvon Dihydro-PGF, # beträgt in einer Dosis von kes oder Puffersubstanzen. Sie können auch andere 0,1 mg/kg (3.2) 1; PGE₁ = 100; nach der von Pike therapeutisch wirksame Stoffe enthalten, z. B. antiu. a. in Nobel Symposium, 2, S. 165, Almqvist 60 bakterielle und diuretische Stoffe.
& Wiksell, Stockholm, Interscience Publishers, be- Die Ester gemäß der Erfindung eignen sich auch schriebenen Methode. Seine Wirkung ist damit ge- als Weichmacher für Vinylharze,
ringer als die von PGE₁, das ein außerordentlich Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsstarkes blutdrucksenkendes Mittel darstellt. Es ist gemäße Verfahren,
jedoch im Gegensatz zu PGE, in wäßrigen Lösungen 65 B e i s d i e 1
für die parenterale Injektion beständig und be- P

einflußt auch nicht die Blutgerinnung. Dihydro- Durch Suspendieren von 0,2 mg PtO₂ in 1 ml

PGF,„, sein Methylester und Methylestertriacetat Äthanol, das 10 Volumprozent Essigsäure enthielt,

und Reduktion mit Wasserstoff bei nahezu Atmosphärendruck und etwa Raumtemperatur wurde ein aktiver Platinkatalysator hergestellt. Nach der Vorbehandlung des Katalysators wurde 1 mg PGF₁ „· (7-[3 ajS/f-Dihydroxy^-^-hydroxy-octenyl-1 )-cycIopentylj-heptansäure) zugefügt und weiterhydriert, bis im wesentlichen ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und gründlich mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck unterhalb 50⁰C abgedampft, wobei Dihydro-PGF_1/f als Rückstand verblieb. Dieser wurde weitergereinigt, gegebenenfalls durch Papierchromatographie unter Verwendung von Essigsäure—Wasser (70:30) als stationärer Phase und Äthylenchlorid— Heptan (1:1) als beweglicher Phase. Bei größeren Ansätzen kann eine Phasenumkehr-Trennchromatographie unter Verwendung von hydrophobem Diatomit (mit Dimethyldichlorsilan behandelte Diatomeenerde) angewandt werden. Das gereinigte Dihydro-PGF, ^ wird durch Besprühen mit Phosphormolybdänsäure als einziger Hauptfleck frei von Ultraviolettabsorption lokalisiert. Material, das an der gleichen Stelle auf nicht besprühten Bogen erscheint, wird mit Äthanol eluiert und ergibt im wesentlichen reines Dihydro-PGF, _p. Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther oder Äthylacetat-Hexankohlenwasserstoffen können Kristalle erhalten werden. F. = 60 bis 61° C.

In gleicher Weise erhält man Dihydro-PGF, _fi bei Verwendung von PGF₂ β (7-[3 *,5/*-Dihydroxy-

jo 2 - (3-hydroxy-octenyl· 1 J-cyclopentylJ-S-heptensäure) bzw. PGF₃, (7-[3*,5/i-Dihydroxy-2-(3-hydroxyortadienyUjSJ-cycIopentylJ-S-heptensaure) als Ausgangsmaterial und Absorption von 2 bzw. 3 Äquivalenten Wasserstoff.

Den Methylester des Dihydro-PGFj g erhält man durch Umsetzung einer Ätherlösung des Dihydro-PGF, β mit einem leichten Überschuß an Diazomethan und Abdestillieren des Äthers und-des überschüssigen Diazomethane bis zur Trockene.

so Die Umsetzung des Methylesters mit Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung ergibt das entsprechende Methylestertriacetat.

Claims (1)

1 2 Pat-nt-ncriiγ* 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindun- Patentanspruche: gen ^ ^^rf, hdadurch gekennzeichnet.

1. Dihydro-PGF, _ß, dessen Methylester und daß man PGF^rVerbindungen der allgemeinen

Methylestertriacetat. Formel

HOOC-(CHj)₃-X-CH₂-CH CH-CH= CH-CH-CH₂-Z-CH₂-CH₃

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