DE2515001C2 - Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver - Google Patents

Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver

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Description

Die Erfindung betrifft Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver und deren Verwendung zur Herstellung wäßriger Lösungen oder fester galenischer Zubereitungen für die enterale, parenterale und topika-Ie Applikation sowie Verfahren zur Herstellung der Prostaglandin enthaltenden gefriergetrockneten Pulver.
Die erfindungsgemäßen Pulver sind bei Raumtemperatur und insbesondere bei 4° C über längere Zeit stabil.
Prostaglandine sind Hydroxyfettsäuren, die sich von dem Grundskelett der Prostansäure ableiten:
COOH
Prostansäure
Unter Prostaglandinen sind in der Natur vorkommende Prostaglandine und aus der Literatur bekannte synthetische Analoga der natürlichen Prostaglandine zu verstehen. Natürliche Prostaglandine sind zum Beispiel die Prostaglandine Ai, A2, Ei, E2, E3, Fi„, F2«, Bt, B2, Di und D2. PGE2 besitzt zum Beispiel eine cis-5,6-Doppelbindung, eine trans-13,14-Doppelbindung, eine C-9 Ketogruppe und je eine Λ-Hydroxygruppe in 11- und 15-Stellung der Prostansäure.
Synthetische Analoga der natürlichen Prostaglandine sind zum Beispiel Carbonsäureester und -amide an C-I, 19-Oxa-, 17-Substituierte-£>-tris-nor- und 16-Substituierte-iy-tetra-nor-Prostaglandine. Ferner können zum Beispiel die Hydroxygruppen in 9-, 11- und/oder 15-Stellung veräthert oder verestert sein, eine 15-Hydroxygruppe kann zur Ketogruppe oxydiert und ketalisiert sein. Die Doppelbindungen in 10,11- oder 13,14-Stellung können auch methyleniert oder hydriert sein.
Prostaglandine besitzen wegen ihrer bemerkenswerten biologischen und pharmakologischen Eigenschaften großes Interesse. Es ist jedoch bekannt, daß Prostaglandine, insbesondere Prostaglandin Ε-Derivate, relativ instabil sind. Es hat nicht an Versuchen gefehlt, Prostaglandine durch geeignetes Trägermaterial zu stabilisieren.
Lösungen von Prostaglandinen in Methanol sind in Abhängigkeit vom pH-Wert im Falle von PGEi und PGE2 bis zu 40 Tagen bei Raumtemperatur stabil (Eur. J. Pharmacol. 4 (1968) 416—420) Methanolische Lösungen können wegen der Toxizität des Methanols jedoch keine medizinische Verwendung finden.
Lösungen von PGE2 in absolutem Äthanol halten sich mindestens 6 Monate bei —20° C (Amer. J. Hosp. 30
(1973) 236—239). Lösungen in Äthanol sind ebenfalls für die medizinische Anwendung ungeeignet, solche Lösungen müssen vor der Anwendung mit Wasser oder anderen Trägerstoffen verdünnt werden.
Nach einer Mitteilung in Lipids 8,10 (1973) 592—594
verliert PGE2 in Äthanol bei 4°C in einem Monat 5—12% der Aktivität und zersetzt sich PGE2 in Kochsalzlösung so rasch, daß nach 15 Tagen nur noch 58—62% der ursprünglichen Aktivität vorhanden sind.
Die in Chemical Abstracts Vol. 81 (1974) Nr. 5446Or für stabile Injektionen beschriebenen Cyclodextrine ergeben Einschlußverbindungen, bei denen, wie aus Angew. Chem. 92, 343 (1980) und Am. J. of Pathol. 83, 367 (1976) zu entnehmen ist, die Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen (z. B. Nekrosen) besteht.
In der US-Patentschrift 38 26 823 werden Prostaglandin-Präparatc beschrieben, die mit Polyvinylpyrrolidon stabilisiert werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden das Prostaglandinmaterial und Polyvinylpyrrolidon in Methylenclorid gelöst und bei 500C im Vakuum eingedampft. Das aus dem Film erhaltene trockene Pulver oder daraus hergestellte pharmazeutische Präparationen sind 8 Monate bei Raumtemperatur haltbar. Da auf 1 Teil Prostaglandin IO bis 1000 Teile Polyvinylpyrrolidon kommen, liegt das zu formulierende Prostaglandinmaterial bereits in starker Verdünnung vor. Es ist daher nicht möglich, nach dem Verfahren der US-PS 38 26 823 hochkonzentrierte Prostaglandin-Präparationen zu erhalten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Prostaglandin enthaltendes gefriergetrocknetes Pulver bereitzustellen, das über längere Zeit stabil ist und zur Herstellung wäßriger Lösungen und fester galenischer Zubereitungen geeignet ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man Prostaglandinmaterial aus einer wäßrigen Lösung, die Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid und gegebenenfalls einen indifferenten Füllstoff bzw. Polyvinylpyrrolidon enthält, gefriergetrocknet.
Es wurde gefunden, daß der Zusatz von Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid eine wesentliche Verbesserung der Stabilität des Prostaglandinmaterials bewirkt.
Wird zum Beispiel Prostaglandin E2 ohne Zusatz von Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid aus einer wäßrig-alkoholischen Lösung gefriergetrocknet, so wird innerhalb von 3 Wochen bei Raumtemperatur eine Zersetzung von über 30% festgestellt.
Werden der wäßrig-alkoholischen Prostaglandin-
Ei-Lösung pharmazeutisch übliche Puffer, mit Ausnahme des TrisihydroxymethylJ-aminornethan-hydrochlorids, zugesetzt, dann erfolgt ebenfalls eine rasche Zersetzung des gefriergetrockneten Prostaglandins E2- So tritt bei Zusatz von Natriumcitrat/Citronensäure-Puffer vom pH 3,5 nach der Gefriertrocknung innerhalb von 12 Tagen eine völlige Zersetzung, bei Zusatz von Triäthanolamin/Salzsäure-Puffer vom pH 7,0 innerhalb 1 Woche eine !5%ige, bei Zusatz des Dinatriumhydrogenphosphat/Citronensäure-Puffers vom pH 5,6 innerhalb von 2 Wochen eine 3O°/oige, bei Zugabe von Dinatriumhydrogenphosphat/Citronensäure-Puffer vom pH 5,1 und Polyvinylpyrrolidon innerhalb von 2 Wochen eine 10%ige Zersetzung des Prostaglandins E2 bei Raumtemperatur auf.
Überraschenderweise wird durch Zugebe von Tris(hydiOxymet'hyl)-aminomethan-hydrochlorid die Stabilität des Prostaglandins E2 bei der Gefriertrocknung dagegen erheblich verbessert.
Da Prostaglandine sehr stark wirkende Substanzen darstellen, werden üblicherweise nur sehr geringe Prostaglandinmengen verabreicht. Es ist daher verfahrenstechnisch üblich, bei der Gefriertrocknung indifferente Füllstoffe, wie zum Beispiel Sorbit, Mannit, Lactose, Cyclodextrine, Glycin usw., zuzusetzen. Diese Substanzen werden üblicherweise bei der Gefriertrocknung zugesetzt, um ein Präparat mit einer feinen, hochporösen Struktur zu erhalten, die dem Trockenpräparat eine hohe Lösungsgeschwindigkeit beim Auflösen in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung (zum Beispiel für Präparate zur i. v.-Injektion) verleiht.
Als bevorzugten weiteren Bestandteil wird jedoch gemäß vorliegender Anmeldung Polyvinylpyrrolidon, das, wie auf Seite 3 angegeben, zusätzlich Stabilisator-Eigenschaften aufweist, angewandt.
Als Lösungsmittel werden Wasser oder Gemische aus Wasser und mit Wasser mischbaren, leichtflüchtigen Lösungsmitteln verwandt. Solche mit Wasser mischbaren Lösungsmittel sind zum Beispiel Äthanol, Aceton und Dioxan.
Die Erfindung betrifft somit Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid und gegebenenfalls einem indifferenten Füllstoff.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen gefriergetrockneten Pulvers wird das Prostaglandin unter Zugabe von Tris(hydroxymethyl)-aminomethan und gegebenenfalls einem Füllstoff bzw. Polyvinylpyrrolidon gelöst und durch Zugabe von Chlorwasserstoff ein pH-Wert der Lösung von 5—7 eingestellt. Nach Filtration wird die Lösung gefriergetrocknet.
Das Verhältnis von Prostaglandin zu Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid und Füllstoff bzw. Polyvinylpyrrolidon kann weitgehend variiert werden. Da einige Prostaglandine stabiler sind als andere, hängt die Menge des zugesetzten Stabilisierungsmittels Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid auch von der Stabilität der Prostaglandine ab. Bei instabilen Prostaglandinen werden größere Mengen an Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid angewandt, und in dem Maße, wie sie stabiler sind, werden geringere Mengen eingesetzt. Das Verhältnis ist u. a. auch abhängig von der letztlich gewünschten Konzentration des Prostaglandins in der letztlich gewünschten Anwendungsform. Beispielsweise können auf 1 Teil Prostaglandin etwa 1 bis 1000, vorzugsweise 1—200, Teile Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid sowie 0 bis 1000, vorzugsweise 5 —200, Teile eines Füllstoffs bzw. Polyvinylpyrrolidon zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandin enthaltenden gefriergetrockneten Pulver sind bei 4°C länger als 1 Jahr stabil.
Das gefriergetrocknete Pulver kann mit geeigneten Hilfsstoffen zu einer Vielzahl human- oder veterinärmedizinischer Präparate verarbeitet werden, die für die enterale, parenteral oder topikale Anwendung geeignet sind. So werden mit physiologischer Kochsalzlösung Injektions- oder Infusionslösungen hergestellt Mit festen Hilfsstoffen, wie zum Beispiel Mannit, Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Talkum usw. können Tabletten, Pulver, Kapseln usw. erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Prostaglandin enthaltenden Palver zur Herstellung human- oder veterinärmedizinischer Präparate.
Beispiel 1
Zusammensetzung der zur Gefriertrocknung benutzten Prostaglandin-E2-Lösung pro Ampulle:
1,0 mg Prostaglandin E2
7,5 mg Tris(hydroxymethyl)-aminomethan und
5,0 mg Polyvinylpyrrolidon mit 0,1 N- und 0,01 N-Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt, mit bidest. Wasser auf 0,5 ml aufgefüllt.
Herstellungsverfahren
Prostaglandin E2 wird durch Zugabe zu einer eisgekühlten Lösung des Polyvinylpyrrolidons und Tris(hydroxymethyl)-aminometnans in destilliertem Wasser in Lösung gebracht. Durch vorsichtige Zugabe von 0,1 N- und 0,01 N-Salzsäure wird unter weiterer, starker Kühlung der pH-Wert der Lösung auf 5,0 eingestellt. Anschließend wird die Lösung auf das erforderliche Volumen aufgefüllt. Nach einer Filtration über ein Membranfilter wird die Lösung in Ampullen dosiert. Die Lösung wird durch Eintauchen der Ampullen in eine Aceton/Trockeneis-Kältemischung eingefroren und sofort in einer vorgekühlten Gefriertrockenanlage ca. 48 Stunden gefriergetrocknet. Nach Abschluß der Gefriertrocknung werden die Ampullen sofort zugeschmolzen.
Beispiel 2
Zusammensetzung der zur Gefriertrocknung benutzten Prostaglandin-Lösung pro Ampulle:
2,0mg (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-5,13-prostadiensäure-(N-metnansulfonylamid)
15,0 mg Tris(hydroxymethyl)-aminomethan
10,0 mg Polyvinylpyrrolidon mit 0,1 N- und 0,01 N-Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt, mit bidest. Wasser auf 1,0 ml aufgefüllt.
Die Herstellung erfolgt wie bei Beispiel 1.
Die Trockenpräparate werden bei 40C unter Lichtausschluß gelagert.
Die Gefriertrocknung kann auch in anderen, geeigneten Gefäßen, zum Beispiel Multivials, erfolgen.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver, die einen Stabilisator enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Stabilisator Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid
enthalten.
2. Gefriergetrocknete Pulver nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf 1 Teil Prostaglandin I bis 1000, vorzugsweise 1 bis 200, Teile Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid zugesetzt werden.
3. Gefriergetrocknete Pulver nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als weiteren Bestandteil Polyvinylpyrollidon enthalten.
4. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinenthaltenden gefriergetrockneten Pulvern nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Prostaglandin unter Zugabe von Tris(hydroxymethyl)-aminomethan und ggf. Polyvinylpyrrolidon in Wasser oder Gemischen aus Wasser mit in Wasser mischbaren, leichtflüchtigen Lösungsmitteln löst und durch Zugabe vcn Chlorwasserstoff den pH-Wert der Lösung auf 5—7 einstellt, worauf die filtrierte Lösung gefriergetrocknet wird.
5. Verwendung der Pulver nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung human- oder veterinärmedizinischer Präparate.
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