CH637375A5 - Verfahren zur herstellung von tris(hydroxymethyl)-aminomethan-salzen von prostansaeuren. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Tris(hydroxymethyl)aminomethansalzen von Prostansäuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Prostan- 25 säure unter Zugabe von Tris(hydroxymethyl)aminomethan löst und durch Zugabe von Chlorwasserstoff einen pH-Wert der Lösung von 5-7 einstellt, wobei sich das entsprechende Salz bildet.
Diese Salze können zu gefriergetrockneten Pulvern verarbeitet werden, aus welchen sich wässerige Lösungen oder feste galenische 30 Zubereitungen für die enterale, parenterale und topikale Applikation herstellen lassen.
Diese Pulver sind bei Raumtemperatur und insbesondere bei 4°C über längere Zeit stabil.
Prostansäuren sind Hydroxyfettsäuren, die sich von dem Grund- 35 skelett der Prostansäure ableiten, und als
COOK
Prostansäure
Prostaglandine bekannt sind.
Unter Prostaglandinen sind in der Natur vorkommende Prostag- 50 landine und aus der Literatur bekannte synthetische Analoga der natürlichen Prostaglandine zu verstehen.
Natürliche Prostaglandine sind z.B. die Prostaglandine Au A2, Ei, E2, E3, Fla, F2a, Bx und D2.
PGE2 besitzt z.B. eine cis-5,6-Doppelbindung, eine trans-13,14- 55 Doppelbindung, eine C-9 Ketogruppe und je eine a-Hydroxygruppe in 11- und 15-Stellung der Prostansäure.
Synthetische Analoga der natürlichen Prostaglandine sind zum Beispiel 19-Oxa-, 17-Substituierte-œ-tetranorprostaglandine. Ferner können zum Beispiel die Hydroxygruppen in 9-, 11- und/oder 15- 60 Stellung veräthert oder verestert sein, eine 15-Hydroxygruppe kann zur Ketrogruppe oxydiert und ketalisiert sein. Die Doppelbindungen in 10,11- oder 13,14-Stellung können auch methyleniert oder hydriert sein.
Prostaglandine besitzen wegen ihrer bemerkenswerten biologi- 65 sehen und pharmakologischen Eigenschaften grosses Interesse. Es ist jedoch bekannt, dass Prostaglandine, insbesondere Prostaglan-din-E-Derivate, relativ instabil sind. Es hat nicht an Versuchen gefehlt, Prostaglandine durch geeignetes Trägermaterial zu stabilisieren.
Lösungen von Prostaglandinen in Methanol sind in Abhängigkeit vom pH-Wert im Falle von PGEt und 2 bis zu 40 d bei Raumtemperatur stabil [„Eur. J. Pharmacol.", 4 (1968), 416-420], Methanolische Lösungen können wegen der Toxizität des Methanols jedoch keine medizinische Verwendung finden.
Lösungen von PGE2 in absolutem Äthanol halten sich mindestens 6 Monate bei —20°C [„Amer. J. Hosp.", 30 (1973), 236-239]. Lösungen in Äthanol sind ebenfalls für die medizinische Anwendung ungeeignet, solche Lösungen müssen vor der Anwendung mit Wasser oder anderen Trägerstofen verdünnt werden.
Nach einer Mitteilung in Lipids 8,10 (1973) 592-594 verliert PGE2 in Äthanol bei 4°C in einem Monat 5-12% der Aktivität und zersetzt sich PGE2 in Kochsalzlösung so rasch, dass nach 15 d nur noch 58-62% der ursprünglichen Aktivität vorhanden sind.
In der US-Patentschrift Nr. 3826823 werden Prostaglandin-präparate beschrieben, die mit Polyvinylpyrrolidon stabilisiert werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden das Pro-staglandinmaterial und Polyvinylpyrrolidon in Methylendichlorid gelöst und bei 50°C im Vakuum eingedampft. Das aus dem Film erhaltene trockene Pulver oder daraus hergestellte pharmazeutische Präparationen sind 8 Monate bei Raumtemperatur haltbar. Da auf
1 Teil Prostaglandin 10 bis 1000 Teile Polyvinylpyrrolidon kommen, liegt das zu formulierende Prostaglandinmaterial bereits in starker Verdünnung vor. Es ist daher nicht möglich, nach dem Verfahren der US-Patenschrift hochkonzentrierte Prostaglandinpräparationen zu erhalten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Tris(hydroxymethyl)aminomethansalzen von Prostansäuren zur Verfügung zu stellen; die erfindungsgemäss erhaltenen Salze können in gefriergetrocknete Pulver überführt werden, die über längere Zeit stabil sind und sich zur Herstellung wässeriger Lösungen und fester galenischer Zubereitungen eignen.
Die erfindungsgemässe Salzherstellung kann in Gegenwart von Füllstoffen, insbesondere Polyvinylpyrrolidon, durchgeführt werden.
Es wurde gefunden, dass die Überführung der Prostaglandine ins Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz eine wesentliche Verbesserung der Stabilität des Prostaglandinmaterials bewirkt.
Wird z.B. Prostaglandin E2 in freier Form aus einer wässerig-alkoholischen Lösung gefriergetrocknet, so wird innerhalb von 3 Wochen bei Raumtemperatur eine Zersetzung von über 30% festgestellt.
Werden der wässerig-alkoholischen Prostaglandin-E2-Lösung pharmazeutisch übliche Puffer, mit Ausnahme des Tris(hydroxy-methyl)aminomethanhydrochlorids, zugesetzt, dann erfolgt ebenfalls eine rasche Zersetzung des gefriergetrockneten Prostaglandins E2. So tritt z.B.' bei Zusatz von Natriumcitrat/Citronensäure-Puffer vom pH 3,5 nach der Gefriertrocknung innerhalb von 12 d eine völlige Zersetzung, bei Zusatz von Triäthanolamin/Salzsäure-Puffer vom pH 7,0 innerhalb 1 Woche eine 15%ige, bei Zusatz des Dinatrium-hydrogenphosphat/Citronensäure-Puffers vom pH 5,6 innerhalb von
2 Wochen eine 30%ige, bei Zugabe von Dinatriumhydrogen-phosphat/Citronensäure-Puffer vom pH 5,1 und Polyvinylpyrrolidon innerhalb von 2 Wochen eine 10%ige Zersetzung des Prostaglandins E2 bei Raumtemperatur auf.
Überraschenderweise wird durch Salzbildung mit Tris(hydroxy-methyl)aminomethan die Stabilität des Prostaglandins E2 bei der Gefriertrocknung dagegen erheblich verbessert.
Da Prostaglandine sehr stark wirkende Substanzen darstellen, werden üblicherweise nur sehr geringe Prostaglandinmengen verabreicht. Indifferente Füllstoffe, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Sorbit, Mannit, Lactose, Cyclodextrine, Glycin usw., können auch bei der Gefriertrocknung zugesetzt werden, um ein Präparat mit eine feinen, hochporösen Struktur zu erhalten, die dem Trockenpräparat eine hohe Lösungsgeschwindigkeit beim Auflösen in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung (z.B. für Präparate zur i.v.-Injektion) verleiht.
3
637 375
Als Lösungsmittel werden vor allem Wasser oder Gemische aus Wasser und mit Wasser mischbaren, leichtflüchtigen Lösungsmitteln verwandt. Solche mit Wasser mischbaren Lösungsmittel sind zum Beispiel Äthanol, Aceton und Dioxan.
Zur Herstellung der genannten Salze wird die Prostansäure erfindungsgemäss unter Zugabe von Tris(hydroxymethyl)aminomethan, und gegebenenfalls einem Füllstoff, gelöst und durch Zugabe von Chlorwasserstoff ein pH-Wert der Lösung von 5-7 eingestellt. Die erfindungsgemäss erhaltene Lösung kann vor einer nachfolgenden Gefriertrocknung filtriert werden.
Das Verhältnis von Prostansäure zu Tris(hydroxymethyl)amino-methan und Füllstoff kann weitgehend variiert werden. Da einige Prostansäuren stabiler sind als andere, hängt die Menge des zugesetzten Salzbildners Tris(hydroxymethyl)aminomethan auch von der Stabilität der Prostansäure ab. Bei instabilen Prostansäuren werden gewöhnlich grössere Mengen an Tris(hydroxymethyl)aminomethan angewandt, und in dem Masse, wie sie stabiler sind, können geringere Mengen eingesetzt werden.
Beispiel
1,0 mg Prostaglandin E2 7,5 mg Tris(hydroxymethyl)aminomethan, und 5,0 mg Polyvinylpyrrolidon mit 0,1N- und 0,01N-Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt, mit bidest. Wasser auf 0,5 ml aufgefüllt.
Herstellungsverfahren :
Prostaglandin E2 wird durch Zugabe zu einer eisgekühlten Lösung des Polyvinylpyrrolidons und Tris(hydroxymethyl)amino-methans in destilliertem Wasser in Lösung gebracht. Durch vorsich-15 tige Zugabe von 0,1N- und 0,01N-Salzsäure wird unter weiterer, starker Kühlung der pH-Wert der Lösung auf 5,0 eingestellt. Anschliessend wird die Lösung auf das erforderliche Volumen aufgefüllt.
R
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Tris(hydroxymethyl)amino-methansalzen von Prostansäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Prostansäure unter Zugabe von Tris(hydroxymethyl)- s aminomethan löst und durch Zugabe von Chlorwasserstoff einen pH-Wert der Lösung von 5-7 einstellt, wobei sich das entsprechende Salz bildet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser io mischbaren leichtflüchtigen Lösungsmittel als Lösungsmittel verwendet.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung in einer wässerigen Prostansäurelösung in Gegenwart eines indifferenten Füllstoffes durchführt. is
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff Polyvinylpyrrolidon ist.
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