AT397914B - Pharmazeutisches präparat für die intravenöse wirkstoffapplikation mit hydrosolen im nanometerbereich - Google Patents

Pharmazeutisches präparat für die intravenöse wirkstoffapplikation mit hydrosolen im nanometerbereich Download PDF

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Description

AT 397 914 B
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat für die intravenöse Applikation eines pharmakologischen Wirkstoffes mit Hydrosolen im Nanometerbereich bis 1000 nm in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar.
Hydrosole sind an sich bereits lange bekannt und deren feste Teilchen liegen größenordnungsmäßig im 5 Nanometerbereich, variierend von etwa 1 Nanometer (= 10~9 Meter) bis etwa 10.000 Nanometer (= 10
Mikrometer), vorzugsweise bis 1 Mikrometer. Sie können durch den bekannten Tyndall-Effekt nachgewiesen werden,
Hydrosole in einer intravenös applizierbaren pharmazeutischen Kompositionsform sind aus der GB-PS 1 516 348 bekannt und bestehen aus solchen Teilchen und mit solchem Durchmesser im Nanometerbe-io reich, daß sie als wäßrige Suspension keine Komplikationen in der Injektionsnadel oder in der Blutzirkulation verursachen. Sie sind genügend klein, um die Kanäle, die sie durchfließen müssen, passieren zu können und ballen darin auch nicht unter Bildung von Aggregaten zusammen. Die Teilchen gemäß der oben genannten GB-PS bestehen aus vernetzten Kolloidnanopartikeln, insbesondere aus vernetzter Gelatine oder vernetzten Cellulosen, welche den pharmakologischen Wirkstoff - er kann wasserlöslich oder schlecht 15 wasserlöslich sein - in molekularer Verteilung festhalten, da er nicht präzipitieren darf (Seite 5, Zeile 121 -
Seite 6, Zeile 10). Nach deren Applikation als Suspension wird aus diesen Nanopartikeln der Wirkstoff mit verlangsamter Geschwindigkeit freigesetzt (Seite 2, Zeilen 58-62).
Gegenstand der Erfindung ist dagegen ein pharmazeutisches Präparat mit Hydrosolen im Nanometerbereich bis 1000 nm und einem Gehalt an Polymeren auf Basis natürlicher Polymere in flüssiger 20 Suspension bzw. als Trockenpräparat, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclosporin als Wirkstoff in Form eines Hydrosols als bzw. in den Nanoteilchen in fester Form vorliegt und diese durch Zusatz eines natürlichen Polymers sowie gegebenenfalls einer Säure als Peptisator hinsichtlich ihrer Größenverteilung stabilisiert sind. Diese Hydrosole von festen Wirkstoffteilchen liegen in einer Form vor, welche, in wäßrigem Medium suspendiert, sich hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung nach Applikation wie eine echte Injektionslö-25 sung verhält. Der pharmakologische Wirkstoff des erfindungsgemäß enthaltenen Hydrosols ist so rasch im Blutplasma nachweisbar wie bei einer konventionellen echten Injektionslösung, ohne daß ein signifikanter Unterschied festgestellt werden kann. Es wurde bisher nie vorgeschlagen, ein Wirkstoffhydrosol in wäßrigem Medium als intravenöses Injektionspräparat zu verwenden. Die Wirkstoffteilchen haben in der neuen Form vorzugsweise einen statistischen mittleren Durchmesser <1 Mikrometer, insbesondere <0,5 Mikrome-30 ter.
Als Wirkstoff werden für diese Form, wie bereits gesagt, Cyclosporine eingesetzt, insbesondere Cyclosporin A, das eine Wasserlöslichkeit von <0,004 g/100 ml hat. Die Cyclosporine bilden eine Klasse von strukturmäßig verschiedenen, poly-N-methylierten Undecapeptiden mit wertvoller pharmakologischer, insbesondere immunosuppressiver, entzündungshemmender und antiparasitärer, insbesondere antiprotozoischer 35 Aktivität. Das erstmals isolsierte Cyclosporin, Mutterverbindung der ganzen Klasse, ist der natürlich vorkommende, fungale Metabolit Cyclosporin, auch als Cyclosporjn A bekannt. Die Herstellung und Eigenschaften wurden z.B. in der US-PS 4 117 118 beschrieben. Danach wurde eine große Anzahl verschiedener natürlicher Cyclosporine isoliert und identifiziert, und viele nicht-natürliche Cyclosporine wurden durch Synthese oder Halbsynthese oder durch die Anwendung von modifizierten Kulturtechniken 40 hergestellt. Die Klasse der Cyclosporine ist nun beträchtlich und umfaßt beispielsweise die natürlich vorkommenden Cyclosporine (Thr2)-, (Val2)- und (Nva2)-Cyclosporin (auch als Cyclosporin C, D und G bekannt), ebenso wie verschiedene semisynthetische Derivate, wie deren Dihydroderivate (z.B. wie in den US-PSen Nr. 4 108 985, 4 210 581 und 4 220 641 beschrieben), einschließlich z.B. (Dihydro-MeBmt1)-(Val2)-Cyclosporin (auch als Dihydrocyclosporin D bekannt), und andere natürliche und synthetische 45 Cyclosporine, wie sie im EP 58 134, z.B. [(D)-Ser8]-Cyclosporin, in der GB-PS 2 115 936, z.B. [O-Acetyl-(D)-Ser2 ]-Cyciosporin, und in der EPA 86810112.2,z.B. [Val]2- [(D)-Methylthio-Sar]3- und [Dihydro-MeBmt]1-[Val]2- [(D)-Methyithio-Sar]3-Cyclosporin, beschrieben sind. In Übereinstimmung mit nun konventionell gewordener Literatur werden die Cyclosporine durch Rückbezug auf die Struktur von Cyclosporin (= Cyclosporin A) definiert. Dabei werden erst diejenigen Reste im Molekül, welche von denen in Cyclosporin so verschieden sind, genannt, gefolgt vom Ausdruck "Cyclosporin", damit die verbleibenden Reste definierend, welche identisch mit denen in Cyclosporin sind.
Cyclosporin hat die Formet
55 -Ä-B-Sar-i4eLeu~Val-^ieL«x-&ia“ (D) Ala-MeLeu-MeLea-MeVaJ.- I 1234 567 8 9 10 11 i 2
AT 397 914 B worin A den [N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L)threonyl]-Rest der Formel
II darstellt. Dieser Rest wird als -MeBmt abgekürzt. In diesem Rest besitzt -X-Y die Bedeutung -CH = CH-(trans). B steht für den α-Aminobuttersäurerest und wird als «-Abu- abgekürzt.
So ist (Thr2)-Cyc!osporin (Cyclosporin C) diejenige Verbindung der Formel I, worin A die obengenannte Bezeichnung hat und B für -Thr- steht. (Dihydro-MeBmt1)-(Val2)-Cyclosporin (Dihydrocyclosporin D) ist diejenige Verbindung der Formel I, worin A den -Dlhydro-MeBmt-Rest der Formel II darstellt, worin -X-Y- = -CH2-CH2- und B = -Val- ist.
Als Muttersubstanz der Klasse hat Cyclosporin das meiste Interesse auf sich gelenkt. Das primäre klinische Untersuchungsgebiet für Cyclosporin war das eines Immunosuppressivums, insbesondere in Bezug auf seine Verwendung für Empfänger von Organtransplantaten, z.B. Herz, Lunge, Herz-Lunge-Kombination, Leber, Niere, Pankreas, Knochenmark, Haut und Homhauttransplantaten, und insbesondere von allogenischen Organtransplantaten. Auf diesem Gebiet hat Cyclosporin zu bemerkenswerten Erfolgen geführt. Diese Verbindung ist kommerziell verfügbar und weltweit in klinischem Einsatz. Parallel dazu ist Cyclosporin bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten und Entzündungszuständen, insbesondere bei Entzündungen mit als Ursache u.a. eine Autoimmunkomponente, wie Arthritis (z.B. rheumatische Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und bei rheumatischen Krankheiten intensiv verwendet worden. Diesbezügliche Berichte und Resultate von in vitro-Versuchen, in Tiermodelien und von klinischen Versuchen in der Literatur sind vorhanden. Spezifische Autoimmunkrankheiten, für die eine Cyclosporintherapie vorgeschlagen oder angewendet wurde, sind u.a. die autoimmune hämotologische Krankheit (z.B. hämolytische Anämie, apiastische Anämie, reine rote Blutkörperanämie und idiopatische Trombocytopaenie), systemische Lupus erythematosus, Polychondritis, Scelerodoma, Wegener granulama-tosis, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis, Mysthenia gravis, Psoriasis, Steven Johnson-Syndrom, idiopatische Spruw, autoimmune Darmentzündungskrankheit (u.a. eitrige Colitis und Crohn’se Krankheit), endocrine Ophtalmopathie, Grave'sche Krankheit, Sarcoidosis, multiple Sclerosis, primäre billiarische Cirr-hosis, primäre juvenile Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (frühere und spätere), interstitielle Lugenfibrosis, psoriatische Arthritis und Glomerulonephritis (mit und ohne nephrotisches Syndrom, z.B. idiopatisches nephrotisches Syndrom). Ein weiteres Untersuchungsgebiet war die potentielle Anwendbarkeit als antiparasitäres, insbesondere als antiprotozoisches Agens, mit als vorgeschlagenen Verwendungsmöglichkeiten die Behandlung von Malaria, Coccidiomycosis und Schistosomiasis. Die anderen Cyclosporine haben generell die gleiche pharmazeutische Anwendbarkeit wie Cyclosporin, und verschiedene Vorschläge für deren Verwendung, insbesondere für eine der oben angedeuteten Indikationen, sind in der Literatur zu finden. Beispielsweise können sie manchmal zugesetzt werden, wenn für eine bestimmte Indikation die benötigten Dosen von Cyclosporin für eine bestimmte Patientengruppe zu stark organtoxisch, z.B. nephrotoxisch, sind. Cyclosporin wird insbesondere bei Organtransplantationen und autoimmunogenen Krankheiten bekannterweise in Massen von 50 bis 900 mg pro Tag oral, vorzugsweise in Teitmassen 2 bis 4 mal pro Tag, in Dosierungseinheiten von 12 bis 450 mg verabreicht. Es kann auch intravenös, z.B. 225 bis 375 mg pro Tag verabreicht werden, wobei eine t:20 bis 1:100 Verdünnung in wäßrigem Medium aus Ampullen, die 1 oder 5 ml einer Lösung von 50 mg Cyclosporin/ml enthalten, angewendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist wie bereits weiter oben ausgeführt, ein pharmazeutisches Präparat enthaltend ein Hydrosol von festen Teilchen eines Cyclosporins in einer stabilisierten, pharmazeutisch akzeptablen Form, welche Form in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar ist. Um zu verhindern, daß die Wirkstoffteilchen in Wasser ihre Größe ändern und z.B. die Größe von den 3
AT 397 914 B größeren Teilchen auf Kosten der kleineren Teilchen zunimmt, ist ein Polymer als Stabilisator sowie vorzugsweise zusätzlich eine Säure als Peptisator enthalten, die den Zerteiiungsgrad der Teilchen im Hydrosol aufrecht erhalten. Als Stabilisator wird vorzugsweise eine Gelatine gewählt, insbesondere eine modifizierte Gelatine, z.B. der Plasmaexpander GelafundinR (Fa Braun, Melsungen), oder eine Gelatine aus einem hochgereinigten Kollagenhydrolysat, die kaltwasserlöslich ist. Im allgemeinen ist das Massen Verhältnis Wirkstoff/Stabi lisator 1/1 bis 1/50 und das Massenverhältnis Wirkstoff/Wasser etwa 1/300 bis 1/1500.
Das Massenverhältnis Wirkstoff/Gelatine ist vorzugsweise zwischen 1/5 bis 1/30, insbesondere 1/10 bis 1/30 und speziell 1/20 im Fall von Cyclosporin A. Das Massenverhältnis Wirkstoff/Wasser ist vorzugsweise zwischen 1/800 und 1/1200, wie 1/1000 im Falle von Cyclosporin A.
Ein trockenes Hydrosol, wie ein Lyophilisat, ist jedoch auch möglich. Zur Herstellung eines trockenen Hydrosols wird ebenfalls vorzugsweise eine Gelatine als Stabilisator eingesetzt. Neben dem Stabilisator wird vorzugsweise ebenfalls eine Säure als Peptisator zugefügt, z.B. Essigsäure oder Zitronensäure. Im Falle von Zitronensäure ist das Massenverhältnis Wirkstoff/Zitronensäure vorzugsweise zwischen 1/8 und 1/12 und insbesondere 1/10.
Wenn ein trockenes Hydrosol hergestellt wird, ist zusätzlich ein Trägermaterial, wie Dextran, Saccharose, Glycin, Lactose, Polyvinylpyrrolidon oder insbesondere ein Polyol, wie Mannit enthalten, vorzugsweise ist das Massenverhältnis Wirkstoff/Trägermaterial 1/20 bis 1/100. Im Fall von Mannit ist das Massenverhältnis Wirkstoff/Mannit vorzugsweise zwischen 1/40 und 1/60, insbesondere 1/50. Das Trägermaterial bildet beim Trocknen, insbesondere beim Lyophilisieren, ein Gerüst, das die Hydrosolteilchen auf Distanz hält und das Zusammenballen verhindert.
Gemäß der bereits oben zitierten GB-PS 1 516 348 werden die darin beschriebenen vernetzten, Wirkstoffe enthaltenden Nanopartikeln hergestellt, indem das Basismaterial für die Nanopartikeln, wie Gelatine oder Serumalbumin, in kolloidale wäßrige Lösung gebracht und das gebildete Kolloid einer Desolvatisierung unterworfen wird. Die Desolvatisierung wird mit Salzen, wie Na2S04 oder/und mit einem Alkohol ausgeführt, und zwar bis zu solchem Grad, daß das Kolloid in Nanopartikelgröße ausgefällt wird, was am besten mit Alkohol reguliert werden kann. Bis zu diesem Moment kann der Wirkstoff der Flüssigkeit als wäßrige Lösung, wenn er wasserlöslich ist, oder als organische Lösung, wenn er schlecht wasserlöslich ist, zugefügt werden. Im letzten Fall wird der Wirkstoff vorzugsweise in dem Alkohol, mit dem der gewünschte Desolvansierungsgrad des Kolloids genau eingestellt werden kann, zugefügt. Die sich bildenden Kolloidnanopartikeln aus Trägermaterial werden den Wirkstoff in molekularer Form durch Kohäsion festhalten. Da die so entstandene Suspension nicht eingespritzt werden kann - sie enthält einen in diesen Konzentrationen pharmazeutisch nicht akzeptablen Alkohol und/oder ein Salz - muß ein Auswaschen erfolgen, was die herbeigeführte Desolvatisierung wieder rückgängig machen würde und die erhaltene Kolloidnanopartikelstabilität wieder verloren gehen ließe. Dies wird nun verhindert, indem vor dem Auswaschen das Trägermaterial der Kolloidnanopartikel erst noch mit einem Aldehyd chemisch vernetzt und dadurch physikalisch fixiert und stabilisiert wird. Insbesondere die chemische Vernetzung führt dazu, daß die Wirkstofffreisetzung aus den vernetzten Kolloidnanopartikeln jedoch nur noch in verzögertem Ausmaß stattfinden kann. Erst nach dem Auswaschen ist die vorbekannte Komposition gebrauchsfertig und in lyophilisierter Form lagerbar.
Die erfindungsgemäßen Präparate, die Hydrosolteilchen enthalten, sind hingegen pharmakokinetisch und pharmakodynamisch im Blutplasma so rasch wirksam wie eine echte Injektionslösung.
Ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäß enthaltenen Hydrosols eines Cyclosporins in intravenös applizierbarer, stabilisierter, pharmazeutisch akzeptabler Form, welche Form in wäßrigem Medium suspendiert oder trocken und resuspendierbar ist, führt auf generell andere Weise zu generell anders aufgebauten, erfindungsgemäß enthaltenen Hydrosolteilchen. Es wird durch Vermischen einer Lösung des im Wasser schwer löslichen Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einer verhältnismäßig großen Menge Wasser ein Hydrosol von festen Wirkstoffteilchen gebildet, wobei sich entweder im organischen Lösungsmittel ein nicht in Wasser lösliches Kolloid gelöst oder im Wasser ein wasserlösliches Kolloid befindet, welches das sich bildende Wirkstoffhydrosol stabilisiert gegebenenfalls wird das Hydrosol zu einer in wäßrigem Medium resuspendierbaren Form getrocknet wird.
Der Unterschied zu dem bekannten Verfahren ist, daß die eriindungsgemäß enthaltenen Hydrosolteilchen aus Wirkstoffmasse bestehen und nicht aus vernetzter Gelatirt- oder Afbuminmasse und daß sie - im Fall der Verwendung von wasserlöslichem Kolloid - mit auswechselbaren Kolfoidteilchen oder - im FaU der Verwendung eines wasserunlöslichen Kolloids - mit festen aber unvernetzten Kolloidteilchen verbunden sind. Das Kolloid stabilisiert das Hydrosol. Auf die Desolvatisierung, das Entfernen der Salze und die chemische Vernetzung kann verzichtet werden. Die neuen Hydrosolformen können insbesondere zubereitst werden, indem eine Lösung des Wirkstoffes in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, wie Ethanol oder Isopropanol, oder in Aceton, mit einer verhältnismäßig großen Menge Wasser 4

Claims (14)

  1. AT 397 914 B vermischt wird, so groß, daß ein Hydrosol entsteht. Das Vermischen geschieht außerdem vorzugsweise so rasch, daß Teilchen in möglichst enger Größenverteilung entstehen. Eine enge Größenverteilung ist erforderlich, damit eine sofortige und eine nachträgliche Materialumverteilung über die Teilchen In der Suspension vermieden wird und keine größeren Teilchen auf Kosten von kleineren wachsen (= Ostwaldrei-5 fung), was zur Instabilität des Hydrosols führt. Das Vermischen geschieht auch darum so rasch, damit die Hydrosolteilchen möglichst gleichzeitig in größtmöglicher Anzahl entstehen. Die Fixierung der Teilchengröße ist nur möglich, wenn der Einfluß des Wirkstofflösungsmittels minimalisiert und das organische Lösungsmittel vorzugsweise völlig entfernt wird. Das Entfernen kann durch Verdampfen, z.B. in einem Rotationsverdampfer stattfinden. Das von Wirkstofflösungsmittel weitgehend befreite Hydrosol kann dann io zur intravenösen Injektion verwendet werden. Das Verdampfen kann jedoch auch so weit fortgesetzt werden, daß auch das Wasser des Hydrosols verdampft, was vorzugsweise durch Lyophilisieren geschieht, um die Redispergierbarkeit zu gewährleisten. Bei völliger Verdampfung des Wassers kann ein trockenes Lyophilisat gebildet werden, Insbesondere mit Cyclosporin A, Gelatine, Mannit und Säurezusatz. Ein solches Lyophilisat ist insbesondere geeignet, die Stabilität des Hydrosols auf Dauer zu gewährleisten. Das 75 Lyophilisat wird zur Herstellung von pharmazeutischen Kompositionen verschiedenster Art verwendet und kann z.B. mit destilliertem Wasser redispergiert und mit unverändertem Zerteilungsgrad, für intravenöse Applikation eingesetzt werden. Die Dosierungsmenge des Wirkstoffes ist im allgemeinen gleich wie für die konventionelle i.v. Lösungen. Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Präparate, die das erfindungsgemäße 20 Hydrosol als wirksamen Bestandteil enthalten. Sie eignen sich zur Verwendung als Immunosuppressivum oder gegen Autoimmunkrankheiten, Entzündungszustände oder -krankheiten mit Autoimmunkomponente oder gegen parasitäre Infektionen. Beispiel 1: 25 0,2 g Cyclosporin A werden in 8 ml Ethanol 94% gelöst. Die Lösung wird durch eine 0,2 Mikrometer Membran filtriert und bei 20· C unter starkem Rühren durch eine Injektionsnadel in eine Vorlage aus 10 g Mannit, 4 g kaltwasserlöslicher Gelatine und 2 g Zitronensäure, die mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 200 ml gebracht worden war, gespritzt. Anschließend werden entsprechende Mengen in 30 geeignete Gefäße abgefüllt und lyophilisiert. Zur Anwendung werden die Lyophilisate mit destilliertem Wasser redispergiert. Der mittlere Durchmesser der Teilchen beträgt 0.274 Mikrometer und der Polydispersitätsfaktor 46%. Beispiel 2: 35 Vier Beagle-Hunde erhielten im Crossover Infusionen von je 20 ml eines resuspendierten Lyophilisats, das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde und das 20,4 mg Cyclosporin A enthielt, und 20 ml des verdünnten Konzentrats der Handelsform SandimmunR-Lösung (eingetragene Marke Sandoz Pharma), die 30 mg Cyclosporin A und daneben polyoxyethyliertes Rizinusöl und Ethanol als Solubilisator enthielt. Von beiden 40 Infusionen wurden die Blutspiegelkurven des Wirkstoffes über 48 Stunden aufgenommen. Zum korrekten Vergleich wurden die Blutspiegelwerte aus 20,4 mg Sandimmunhydrosol auf 30 mg normiert. In der nachfolgenden Figur I sind die Plasmakonzentrationen in ng/ml als Funktion der Zeit t in Stunden angeführt: = Cyclosporin A-Hydrosol 45 = SandimmunR-Lösung Es können keine signifikanten Unterschiede in Plasmaspiegeln der Infusionsformen nachgewiesen werden. Die jeweiligen Mittelwerte der beiden Plasmaspiegelserien lagen in den Standardabweichungen des anderen. so Patentansprüche t. Pharmazeutisches Präparat für die intravenöse· Wirkstoffapplikation mit Hydrosolen im (Vanameterbe-reich bis 1000 nm und einem Gehait an Polymeren auf Basis natürlicher Polymere in flüssiger Suspension bzw. als Trockenpräparat zur Herstellung eines derartigen Injektionspräparates, dadurch 55 gekennzeichnet, daß Cyclosporin als Wirkstoff in Form eines Hydrosols in Form von Nanoteilchen in fester Form voriregt und diese durch Zusatz eines natürlichen Polymers sowie gegebenenfalls einer Säure als Peptisator hinsichtlich ihrer Größenverteilung stabilisiert sind. 5 AT 397 914 B
  2. 2. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrosoiteilchen einen statistischen mittleren Durchmesser unter 0,5 Mikrometer aufweisen.
  3. 3. Pharmazeutisches Präparat gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 5 enthaltene Cyclosporin eine Löslichkeit in Wasser von unter 0,5 g/100 ml aufweist.
  4. 4. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclosporin A als Wirkstoff enthalten ist. io
  5. 5. Pharmazeutisches Präparat gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisator Gelatine enthalten ist.
  6. 6. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Massenverhältnis Cyclosporin/Gelatine von 1/10 bis 1/30 beträgt. 15
  7. 7. Pharmazeutisches Präparat gemäß den Ansprüchen 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Massenverhältnis Cyciosporin/Wasser von 1/800 bis 1/1200 beträgt.
  8. 8. Pharmazeutisches Präparat gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 in Form eines Lyophilisats, dadurch 20 gekennzeichnet, daß die festen Hydrosoiteilchen mit einem Träger kombiniert vorliegen.
  9. 9. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger ein Polyol vorliegt.
  10. 10. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger Mannit vorliegt.
  11. 11. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Massenverhältnis Cyclosporin/Mannit von 1/40 bis 1/60 beträgt. 30
  12. 12. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Säure als Peptisator enthält.
  13. 13. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es Zitronensäure als 35 Peptisator enthält.
  14. 14. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Massenverhält-nis Cyclosporin/Zitronensäure von 1/8 bis 1/12 beträgt. 40 Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 6
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