PT86399B

PT86399B - Processo para a preparacao de hidrossoles de agentes farmacologicamente activos e de composicoes que os contem

Info

Publication number: PT86399B
Application number: PT86399A
Authority: PT
Inventors: Martin List; Heinz Sucker
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1987-12-17
Publication date: 1994-10-31
Also published as: DK664187A; FR2608427B1; SE8705043D0; MY102037A; LU87079A1; IE61179B1; HUT52941A; DK664187D0; SE8705043L; AU8282887A; IT1230118B; DK200000266A; NL8702998A; DD281344A5; ATA333087A; DK173319B1; KR960005136B1; DE3742473C2; KR880007061A; GB2200048A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 86 399

REQUERENTE: SANDOZ, S.A. , suiça, com sede em Basileia,

Suiça.

EPÍGRAFE: ” PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HIDROSSOLES DE

AGENTES FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS E DE COM posições que os contEM

INVENTORES: Martin List, e Heinz Sucker.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal da Alemanha, em 19 de

Dezembro de 1986, sob o n⁹ . 36 43 392.6.

INP1. MOO. 113 R F 1C732

P.I.N^g. 86 399

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE HIDROSSOIES DE

AGENTES FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS E

DE COMPOSIÇÕES QUE OS CONTEM que apresenta

SANDOZ, S.A., suíça, industrial, com sede em Basileia, Suíça.

RESUMO

A invenção refere-se ao processo para a preparação dum hidrossole de uma substância farmacologicamente activa sob uma forma estabilizada, farmaceuticamente aceitável, destinada a administração por via intravenosa, estando tal forma suspensa num meio aquoso ou então em estado seco e susceptível de ser re-suspensa num meio aquoso.

hidrossole contém partículas sólidas de substância acti va, por exemplo, de dihidropiridinas ou de ciclosporinas.

A invenção tem por objecto hidrossoles de substâncias farmacologicamente activas, suspensas num meio aquoso ou susceptíveis de ser re-suspensas num meio aquoso.

Os hidrossoles são geralmente conhecidos desde há muito tempo. As suas partículas sólidas têm diâmetros da

ordem nanométrica, oscilando entre aproximadamente 1 nanómetro ( = IO⁹ metro) e aproximadamente 10 OCO nanómetros ( = 10^ micrómetro), preferivelmente até 1 micrómetro.

I | Tais hidrossoles podem tornar-se visíveis por

I meio do efeito de Tyndall.

í

A invenção refere-se em especial a um hidrossole de uma substância farmacologicamente activa, numa forma estabilizada, farmaceuticamente aceitável, destinada a aplicação intravenosa, forma que se pode suspender ou que é re-suspensível num meio aquoso e que se caracteriza pelo facto de o hidrossole compreender partículas sólidas da substância activa.

Hidrossoles, sob a forma de composições farmacêuticas aplicáveis por via intravenosa, foram propostos no pei dido de patente britânica Ν^δ. 1 516 348. As partículas de tais hidrossoles estão modificadas adequadamente e têm um diâmetro apropriado na ordem nanométrica, de modo que as suas suspensões aquosas podem adminietrar-se por injecção, visto que passam por uma cânula e são arrastadas pela circulação sanguínea. As partículas são suficientemente pequenas para fluir pelos vasos sanguíneos. Para evitar a agregação, os hiurossoles também estão estabilizados.

Ae partículas descritas no pedido de patente britânica acima mencionada são nanopartículas de colóide. 0 seu material colóide está reticulado, tratando-se, por exemplo de gelatina reticulada ou de um derivado de celulose reticulada. As partículas de colóide contêm de uma maneira evidente uma substância farmacologicamente activa hidrossolúvel ou insolúvel em água, numa distribuição molecular, sendo proibido que, durante a sua preparação, a substância activa dissolvida se precipite (página 5, 1 121 - página 6 1.1C).

Depois de administração, a substância farmacologicamente activa, sob a forma de suspensão, vem a ser líber3

tada das nanopartícuias a uma velocidade muito reduzida.

A invenção oferece particularmente um hidrossole de partículas de substância activa, sólidas, sob uma forma tal, que o hidrossole, ao ser suspenso em água e administrado, comporta-se, quanto à actividade farmacológica de maneira igual a uma solução injectável.

Efectuando a análise farmacológica no plasma san guíneo, o composto farmacológico pode detectar-se cedo como se fosse administrado a partir de uma solução injectável convencional.

Nunca até ao presente foi proposto o uso de partículas de substância farmacologicamente activa sob a forma de um hidrossole aquoso para injecções intravenosas.

Nos hidrossoles da invenção, as partículas de substância activa têm um diâmetro médio estatístico compreendido entre 1 micrómetro, especialmente entre 0,5 micrómetro e 1 nanómetro.

As substâncias activas apropriadas para os hidrossoles da invenção têm de preferência uma solubilidade em água inferior a 0,5 g/100 ml, em especial inferior a 0,1 g/ /100 ml, à temperatura ambiente.

As substâncias activas tendo a citada ordem de solubilidade são, por exemplo, as dihidropiridinas, em especial as que tenham uma estrutura de um 4-aril-l,4-dihidro-2,ô-dialquil-3,5-piridina-dicarboxilato, por exemplo Isradipiuia . = 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxilato de isopropilo e metilo, ou Darodipina - 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxilato de dietilo.

A Darodipina e a Isradipina estão descritas, por exemplo, no pedido de patente Europeia N^e. 150 e no pedido de patente do Reino Unido N^e. 2 037 766, respectivamente.

li

As dihidropiridinas são antagonistas do cálcio e utilizam-se particularmente como substâncias anti-hipertensivas, assim como no tratamento da angina pectoris.

Para a indicação como substâncias anti-hipertensivas, a Darodipina administra-se, por exemplo, numa quantidade de até 250 mg, de preferência até 200 mg, em especial aproximadamente de 50 até aproximadamente 100 mg, e a Isradipina administra-se numa quantidade de 50 mg, de preferência até 25 mg, por exemplo de 5 a 20 mg, ao dia, por via oral. Podem administrar-se também por via intravenosa, por exemplo em doses compreendidas entre 0,5 e 2 mg, durante 30 minutos, por exemplo no caso da Isradipina.

Outras substâncias activas que tenham a ordem de solubilidade mencionada, incluem as ciclosporinas, em especial a Ciclosporina A que tem uma solubilidade em água inferior a 0,004 g/100 ml, ou a Proquazona = l-isopropil-7-metil-4-fenil-2(lH)-quinazolona que tem uma hidrossolubilidade inferior a 0,1 g/100 ml.

Outros exemplos de compostos com uma reduzida solubilidade em água são os esteróides.

As ciclosporinas compreendem uma classe de undecapéptidos polimetilados, cíclicos, de estrutura distinta, tendo uma valiosa actividade farmacológica, em particular uma actividade imunosupressora, uma actividade anti-inflamatória e anti-parasitária, em particular uma actividade anti-protozóica. A primeira das ciclosporinas que foi isolada, o composto pai desta classe, é o metabolito ciclosporina fungai que ocorre na natureza, conhecido também como ciclosporina A, cui ja produção e propriedades estão descritas, por exemplo, na patente dos Estados Unidos n2. 4 117 118.

Desde a descoberta original da Ciclosporina, uma ampla variedade de ciclosporinas naturais foram isoladas e identificadas, e um grande número de outras ciclosporinas não naturais foram preparadas por vias sintéticas ou semi-sintéticas ou então pela aplicação de técnicas de cultivo modificada. As ciclosporinas compreendem, portanto, uma classe substancial incluindo, por exemplo, as ciclosporinas que ocorrem na natureza: as (Thr )-, (Vai )- e (Nva )-Ciclosporinas (conhecidas também como ciclosporinas C, D e G, respectivamente). assim como vários derivados semi-sintéticos das mesmas, tais como os derivados dlhidro de tais Ciclosporinas (por exemplo como revelado nas patentes dos Estados Unidos nos. 4 108 985;

210 581 e 4 220 641) incluindo, por exemplo, (Dihidro-MeBmt )-(Val )-Ciclosporina (conhecida também como dihidrociclosporina D), e outras ciclosporinas naturais e artificiais, tais como as descritas na publicação de Patente Europeia

Q

N⁹· 0 058 134 Bl, por exemplo /ÍD)Ser _7~Ciclosporina; no pedido de patente do Reino Unido n⁹. 2 115 936 A, por exemplo

Q /3-Ácetil-(D)-Ser _7-Ciclosporina; e no pedido de patente europeia n⁹. 86810112.2, por exemplo /Val7-/7u)metiltioSer7^e /Pihidro-MeBmt7¹-/Val7^-/TD)-metiltio-Ser7¹-Ciclosporina.

De acordo com a nova nomenclatura convencional para as ciclosporinas, estas definem-se na presente descrição em referência à estrutura da Ciclosporina (quer dizer, a Ciclosporina A). Procede-se, por exemplo, de maneira tal que se indicam primeiramente aqueles radicais na molécula que diferem dos radicais presentes na Ciclosporina e em seguida aplica-se o termo Ciclosporina para caracterizar os radicais permanecentes os quais são iggais aos radicais presentes na Ciclosporina. A ciclosporina tem a fórmula r-A-B-Sar-MeLeu-Val-Meleu-Ala- (D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal—

1234567 8 9 10 11 na qual A represente o radical N-metil-(4R)-4-but-2E-en-l(I)

CH

-N-CH-CO(S) ch₃ radical cuja abreviatura é -MeBmt-, e em que -x-y- significa -CH=CH- (trans), o símbolo B significa um radical de ácido alfa-aminobutírico cuja abreviatura é alfaAbu-, Portanto, (Thr )-Ciclosporlna (Ciclosporina C) é o composto de fórmula I em que o símbolo A tem o significado acima indicado e B significa -Thr-, e (dihydro-MeBmt )-(Val )-Cyclosporin (Dihidrociclosporina D) é o composto de fórmula I em que A representa o radical -dihydro-MeBmt- da fórmula II acima indicada, em que -x-y- significa -CI^-CI^, e B significa Val-7.

A Ciclosporina, como composto pai” da classe, recebeu, portanto, a maior atenção. A área principal da investigação clínica para a Ciclosporina foi em relação à sua actividade como agente imuno-supressor, em particular em relação à sua aplicação em pacientes que receberam orgãos trans

Q plantados, por exemplo transplantações do coração, do pulmão, transplantes combinados de coração-pulmão, de fígado, de rim,| de pancreas, de medula óssea, de pele e da córnea e, em par- i ticular, transplantes de orgãos alogénicos”. Neste campo, a Ciclosporina proporcionou um êxito e uma reputação sobressalente e actualmente é comercializada e amplamente utilizada em clínica.

A aplicabilidade da Ciclosporina para dipersas enfermidades auto-imunitárias e de condições inflamatórias, em particular de condições inflamatórias com uma etiologia que inclui um componente auto-imunitário, tal como a artrite (por exemplo a artrite reumatóide, a artrite crónica progressiva e a artrite deformante) e as enfermidades reumáticas, foi paralélamente estudado intensamente e as informações e os resultados in vitro, assim como aqueles conseguidos em ensaios com animais e em estudos clínicos estão amplamente divulgados na literatura. Entre as enfermidades auto-imunitárias específicas para as quais uma terapêutica com Ciciosporina foi proposta ou aplicada, podem citar-se os transtornos hematológicos auto-imunitários (incluindo, por exemplo, a anemia hemolítica, a anemia aplástica, a anemia pura das células vermelhas e a trombocitopenia idiopática), o lupus eritematoso sistémico, a policondrite, o esclerodoma, a granulamatose de Wegener, a dermatomiosite, a hepatite activa crónica, a miastenia grave, a psoriase, o síndroma de Steven-Johson, a psilose idiopática, a enfermidade intestinal inflamatória auto-imunitária (incluindo, por exemplo, a colite ulcerativa e a enfermidade de Crohn), a oftalmopatia endrocrina, a enfermidade de Graves, a sarcoidose, a esclerose múltipla, a cirrose biliar primária, o diabetes juvenil primário (diabetes mellitus tipo I), a nevrite (anterior e posterior), a fibrose pulmonar intersticial, a artrite psoriática e a glomerulonefrite (com ou sem síndroma nefrótico, por exemplo incluindo o síndroma nefrótico idiopático ou a nefropatia de mudança míni ma.

Um outro campo de investigação foi a aplicabilidade potencial da Ciclosporina como agente anti-parasitário, em particular como agente anti-protozoário, sugerindo-se a !sua possível utilização para enfermidades incluindo a malária a cocidiomicose e a esquistosomiase.

Outras ciclosporinas exibem a mesma utilidade farmacológica global como a Ciclosporina, e várias propostas para a sua aplicação, em particular numa ou noutra das indicações identificadas anteriormente, foram indicadas em numerosas ocasiões na literatura, por exemplo quando a ciclosporina não é bem tolerada, por exemplo por parte de certos pacientes que padecem de uma hepatoxicidade ou nefrotoxicidade.

A Ciclosporina é especialmente útil no campo de transplantações cirúrgicas em pacientes com enfermidades auto-imunitárias às quais se administra a substância activa por via oral em doses de aproximadamente 50 a aproximadamente 900 mg, de preferência em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, ou sob a forma de dosagens unitárias compreendendo de 12 a 450 mg. Pode administrar-se também por via intravenosa, por exemplo em dosagens compreendidas entre 225 mg e 375 mg ao dia, utilizando uma diluição aquosa de um concentrado de 1 : 20 a 1 : 100 em ampolas, que contêm 1 ou 5 ml de uma solução que contém 50 mg de Ciclosporina por ml.

A invenção oferece igualmente um hidrossole que contém partículas sólidas de uma ciclosporina ou de uma dihidropiridina sob a forma estabilizada, farmaceuticamente aceitável, suspensa num meio aquoso ou sob a forma seca, susceptível de ser re-suspensa num meio aquoso.

Para evitar um aumento em tamanho das partículas de substância activa em água, por exemplo para prevenir um aumento no tamanho das partículas maiores a expensas das partículas menores, adiciona-se vantajosamente um agente estabilizante susceptível de manter constante a distribuição em tama9

nho das partículas de hidrossole activo na matéria dispersa.

No caso, por exemplo_t das dihidropiridinas, tais como a Darodipina, a Isradipina ou a Proquazona, escolhe-se, como estabilizador, preferivelmente etil-celulose, ainda que este compostc se possa substituir em parte por gelatina a qual é outro tipo de estabilizador melhor aceitável do ponto de vista farmacêutico. Quando à etil-celulose, escolhe-se de preferência uma variante de viscosidade reduzida, por exemplo de 22 cps ou, por exemplo de 7 cps (centipoise).

No caso das ciclosporinas, por exemplo a Ciclosporina A, escolhe-se de preferência uma gelatina, em especial p uma gelatina modificada, por exemplo Gelafundin , um agente de expansão do plasma ou uma gelatina de um hidrolisato de colágeno, altamente purificado, solúvel em água fria.

Em geral, a relação em peso entre a substância activa e o estabilizador está compreendida convenientemente entre aproximadamente 1 : 1 e 1 : 50, e a relação em peso entre a substância activa e a água está vantajosamente compreendida aproximadamente entre 1 : 300 e 1 : 1500.

Para a Darodipina ou a Isradipina, a relação em peso entre a substância activa e a etil-celulose está compreendida de preferência entre 1 : 1 e 1 : 4, em especial 1:2,5; a relação em peso para a Proquazona é de preferência de 1 : 3 a 1 : 5, em especial de 1 : 4.

Para a Darodipina, a Isradipina ou a Proquazona a relação em peso entre a substância activa e a água está compreendida preferivelmente entre 1:400 e 1:600, sendo em particular de 1 : 500.

Para as ciclosporinas, tais como a Ciclosporina A, a relação em peso entre a substância activa e a gelatina é de preferência de 1:5 a 1:30, em particular de 1:10 a 1:30, em especial de 1:20 para a Ciclosporina A.

Ao estabilizador adiciona-se adicionalmente também um ácido, por exemplo ácido succínico ou ácido cítrico, como peptizador”.

Ao utilizar-se ácido cítrico, a relação em peso entre a substância activa e o ácido cítrico será preferivelmente de 1 : 8 a 1 : 12, em especial de 1 : 10.

Para as ciclosporinas, tal como a Ciclosporina A, a relação em peso entre a substância activa e a água pode estar compreendida, igualmente, entre 1:800 e 1:1200, por exemplo 1 : 1000. Contudo, pode-se utilizar, além disso, um hidrossole anidro, por exemplo sob a forma de um liofilisado, em especial das ciclosporinas, tal como a Ciclosporina A.

Quando se prepara um hidrossole seco, por exemplo sob a forma de um liofilisado, é conveniente adicionar um veículo, por exemplo dextrano, sacarose, glicina, acetosa, polivinilpirrolidona ou, em particular, um poliol, em especia o manitol. A relação em peso entre a substância activa e o veículo pode ser de aproximadamente 1:20 a 1:100. No caso do manitol, a relação em peso entre a substância activa e o manitol será preferivelmente de 1:40 a 1:60, em especial 1:50.

Durante a secagem do hidrossole líquido, por exemplo durante a liofilização, o veículo forma uma estrutura reticular, graças à qual as partículas do hidrossole permanecem separadas, evitando-se assim uma aglomeração das mesmas

A invenção oferece, além disso, um processo para a preparação de um hidrossole de uma substância farmacologicamente activa sob uma forma estabilizada, destinada a administração por via intravenosa e aceitável do ponto de vista farmacêutico, forma suspensa num meio aquoso, ou seca e susceptível de ser re-suspensa num meio aquoso.

Um processo tal como descrito no pedido de paten te britânico N^s. 1 516 348 acima mencionado. Em tal pedido

preparam-se as nanopartículas contendo a substância activa reticulada, dissolvendo o veículo destinado para as nanopartículas, por exemplo gelatina ou soro de albumina; sob a forma de uma solução coloidal em água e em seguida submetendo o veículo a um assim chamado processo de solvatação”, para formar as nanopartículas. Tal solvatação” pode-se efectuar por adição de sais, por exemplo de e/ou de um álcool, de modo que as partículas de colóide resultante tenham dimensões de nanopartículas. 0 seu tamanho regula-se de preferência por adição de um álcool.

Até à fase do processo ultimamente descrito, a substância activa pode adicionar-se ao sistema coloidal: sob a forma de uma solução aquosa, no caso de ser solúvel em água ou sob a forma de uma solução orgânica, se a sua solubilidade em água for muito reduzida. A seguir dissolve-se de preferência a substância activa num álcool, o qual se utiliza com o fim de regular a fase de solvatação” do coloide.

Supoe-se que no processo prévio, as nonapartículas de coloide formadas a partir do veículo liguem as moléculas de substância activa por coesão. Deste modo não se formam nenhumas partículas sólidas da substância activa.

A suspensão assim formada é inadequada como solução injectável visto que contém um álcool e/ou um sal numa concentração não aceitável, os quais tem de se eliminar por lavagem. A lavagem, por seu lado, transformará novamente as partículas de coloide resultantes numa solução de coloide, de vido à destabilização das nonapartícuias do coloide. Para evi tar tal destabilização, pode-se reticular o veículo das nonapartículas de coloide, por exemplo com um aldeído, lognando deste modo fixar o tamanho de tais nonapartículas e dar-lhes estabilidade.

Depois da reticulação e da lavagem, o sistema já pode utilizar-se ou, depois de liofilizado, armazenar-se

num estado re-suspensável.

De acordo com a presente invenção, podem-se preparar hidrossole-partículas de substância activa que, do ponto de vista farmacocinético e farmacodinâmico, apresentam uma velocidade de acção e um comportamento iguais a uma solução para injecção.

A preparação das partículas de hidrossole de acordo com a invenção difere do processo anteriormente descrito .

A presente invenção proporciona um processo que se caracteriza pelo facto de a solução que consta de uma substância activa de difícil solubilidade em água dissolvida num dissolvente orgânico miscível com água se misturar com uma quantidade comparativamente elevada de água, em condições taií que o dissolvente orgânico está presente um coloide insolúvel em água, e/ou que um coloide hidrossolúvel está presente na água, para estabilizar o hidrossole da substância activa que se tem de produzir, e se formar um hidrossole de partículas de substância activa sólidas, o qual se seca, se se desejar, para obter uma forma susceptível de ser re-suspensa em água.

Uma diferença em relação ao processo prévio consiste em que as partículas do hidrossole são partículas de substância activa e não partículas de gelatina nem de albumina reticuladas. Além disso, ao utilizar-se, como estabilizador, um coloide hidrossolúvel, as partículas do hidrossole ficam unidas às moléculas do coloide intercambiáveis, ou então ao utilizar-se, como estabilizador, um coloide insolúvel em água, as partículas do hidrossole ficam unidas às partículas do coloide sólidas mas por reticular.

Outras diferenças consistem em que se pode prescindir do processo de solvatação empregue na técnica anterior, e também da eliminação dos sais e da reticulação quími ca.

As novas formas de hidrossole podem preparar-se particularmente do seguinte modo: uma solução de uma substância activa num dissolvente miscível com água, por exemplo num álcool, tal como por exemplo etanol ou isopropanol, ou acetona, mistura-se com uma quantidade comparativamente elevada de água, em condições adequadas para que se forme um hidrossole.

De preferência, efectua-se a mistura rapidamente para fomentar a formação simultânea das partículas e manter a distribuição de diâmetro dentro de limites estreitos. Uma distribuição de diâmetro dentro de limites estreitos é desejável para inibir que se produza uma re-distribuição das parti-I cuias na suspensão e que se formem partículas maiores a expensas das menores (= Ostwald ripening), com o resultado de que o hidrossole se torne mais e mais instável. Uma mistura rápida produz além disso um grande número de partículas coloidais.

Para conseguir uma fixação permanente do tamanho das partículas, é preciso diminuir consideravelmente a influência do dissolvente orgânico em que a substância activa está dissolvida, para cujo fim se elimina de preferência o dissolvente .

Tal eliminação do dissolvente pode efectuar-se por evaporação, por exemplo num evaporador rotativo. A suspensão do hidrossole, uma vez isenta praticamente de dissolvente orgânico, pode utilizar-se para a injecção por via intravenosa.

Contudo, pode-se continuar a evaporação até que também a água do hidrossole esteja evaporada. Isto leva-se de preferência a cabo por liofilização, com o fim de facilitar a re-dispersabilidade.

Depois da evaporação completa da água, pode-se formar um liofilizado anidro, especialmente com a Ciclospori-

na A, gelatina, manitol e um aditivo ácido. Tal liofilizado é especialmente apropriado para manter a estabilidade do hidrossole durante um período de tempo prolongado.

liofilizado forma o material de partida para a preparação de composições farmacêuticas de diversos tipos, e pode re-dispersar-se, por exemplo, com água destilada, proporcionando uma suspensão de partículas de hidrossole que tem a mesma distribuição de diâmetro como o hidrossole original. Sob a forma de suspensão, o hidrossole pode administrar-se por via intravenosa.

i

A presente invenção oferece, portanto, também a j

I utilização do hidrossole para a preparação de uma composição farmacêutica contendo o hidrossole como substância activa, assim como as composições farmacêuticas contendo tais hidrossoles.

A invenção proporciona além disso as composições farmacêuticas correspondentes, destinadas a serem utilizadas no tratamento de enfermidades tais como por exemplo a hipertensão ou a Angina pectoris, no caso de tais composições conterem, como substâncias activas, os hidrossoles de dihidropiridina, ou se as composições contêm, como substância activa, os hidrossoles de ciclosporina, utilizar-se-ão como imuno-supressores ou no tratamento de enfermidades do sistema auto-imunitário, de condições inflamatórias ou de enfermidades com um componente auto-imunitário, ou de infecções com parasitas .

A invenção oferece também um método de tratamento com utilização das composições farmacêuticas correspondentes.

Os Exemplos seguintes ilustram a invenção.

EXEMPLO 1:

Dissolvem-se 1 g de etil-celulose N7 (Dow Chemical) e 0,4 g de Darodipine em 40 ml de metanol a 94 %.

Deita-se rapidamente a solução em 200 ml de água destilada a 20^eC, sob agitação vigorosa.

Separa-se o etanol por evaporação durante 5 minutos, sob pressão reduzida, a 5O⁹C, num evaporador rotativo.

Quaisquer partículas grossas que se tenham precipitado separam-se por filtração (papel filtro com um tamanho de poros de 5 micrometros, Schleicher & Schtlll).

diâmetro das partículas é 0,116 micrometros. 0 factor de polidispersidade é de 28 %. As medições efectuazr-se-ão com a ajuda de um Malvern Submicron Particle Analyser, Tipo 4600 SM.

EXEMPLO 2:

Dissolve-se 0,2 g de Ciclosporina A em 8 ml de etanol a 94 %. Passa-se a solução por um filtro (membrana 0,2 micrómetro), e injecta-se por uma cânula de seringa de injecção numa solução sob vigorosa agitação, a uma temperatura de 202, solução que consta de 10,0 g de manitol, de 4,0 g de gelatina (Stoess) de uma qualidade solúvel em água fria, e de 2,0 g de ácido cítrico em água destilada.

Seguidamente introduzem-se quantidades apropriadas nos recipientes adequados e liofilizam-se.

EXEMPLO 3:

Dissolve-se 0,8 g de etil-celulose (N22 Hércules) em 29 ml de etanol a 94 $ que contem 0,2 g de proquazone, e em seguida deita-se a solução, sob agitação, em 100 ml de água destilada a 70^sC. Separa-se seguidamente o etanol por evaporação durante 5 minutos a 5O²C, sob pressão reduzida, num evaporador rotativo.

As partículas têm um diâmetro médio de 0,152 micrómetros; o factor de polidispersidade é 2.

As medições efect uar-se-ão utilizando o Nanosizer da firma Coulter, o qual tem o mesmo princípio de medição que o aparelho de medição acima mencionado.

Neste aparelho, o factor de polidispersidade é uma unidade de medição sem dimensão para a extensão da distribuição do diâmetro de partícula, significando 0 uma mono-dispersão e significando 9 uma variação muito ampla no tamanho de partícula.

EXEMPLO 4:

Dissolvem-se 1 g de etil-celulose N7 (Dow Chemical) e 0,4 g de progestorone em 40 ml de etanol a 94 %.

Deita-se rapidamente a solução numa solução sob agitação vigorosa, a qual consta de 4,0 g de gelatina de uma qualidade hidrossolúvel, em 200 ml de água destilada.

Continua-se a tratar a mistura de maneira análoga à descrita no Exemplo 1. As partículas têm um diâmetro médio de 0,245 micrómetro. A medição foi efectuada como descrito no Exemplo 3.

EXEMPLOS 5-8;

Repete-se o processo descrito no Exemplo 1, mas com a diferença de que se substitui 0,4 g de Darodipine por:

0,4 g de progesterona ou por

0,4 g de acetato de dexametasona ou por

0,4 g de dipropionato de beclometasona ou Çor

0,4 g de fluocinolona-acetonida

As partículas assim preparadas têm diâmetros médios de:

0,140 micrómetro

0,140 ’’

0,145

0,140 ’’ respectivamente.

Para todas as partículas, o factor de polidispersidade é de 3.

EXEMPLO 9:

Dissolvem-se 1 g de etil-celulose e 0,4 g de dipropionato de beclometasona em 20 ml de etanol a 94 %.

Deita-se rapidamente a solução numa solução, agi tada vigorosamente, que consta de 0,2 g de um hidrolizado de colegeno de uma qualidade solúvel em água fria, em 100 ml de água.

ulterior tratamento da mistura leva-se a efeito tal como descrito no Exemplo 1. 0 diâmetro médio das parti cuias é 0,12 g micrómetro, medido tal como descrito no Exemplo 3.

EXEMPLO 10;

Dissolvem-se 1 g de etil-celulose N7 (Dow Chemical) e 0,4 g de Isradipine em 40 ml de etanol a 94 %.

Deita-se rapidamente a solução numa solução sob agitação vigorosa e que consta de 10,0 g de manitol e de 2,0 g de ácido cítrico em 200 ml de um dilatador de plasma à base de gelatina.

Trata-se ulteriormente a mistura tal como descri to no Exemplo 1. As partículas têm um diâmetro médio de 0,320 micrómetros medidos tal como descrito no Exemplo 3.

Seguidamente, introduzem-se quantidades apropria das em recipientes apropriados e liofilizam-se.

Os liofilizados re-dispersam-se com água destilada antes de serem utilizados.

EXEMPLO 11:

Em ensaios efectuados com 5 coelhos anestesiados compara-se o hidrossole de 2 mg de Darodipina em 1 ml de líquido preparado como descrito no Exemplo 1, com uma solução de 2 mg de Darodipina numa mistura de 2 ml de etanol e de 2 ml de polietileno-glicol 400.

Diluem-se ambas as amostras com uma solução de glucose isotónica até uma concentração de 100 microgramas por mililitro.

Os animais recebem as amostras numa quantidade de 100 microgramas de substância activa por kg de peso do corpo, injectada durante 10 minutos.

Nestes ensaios, a suspensão não exerce significativos efeitos secundários hemodinâmicos sistémicos sobre a

pressão sanguínea média, o pulso, a pressão sanguínea no ventrículo cardíaco, a pressão da concentração do coração, o volume cardíaco assim como sobre a circulação sanguínea periférica total, em comparação com uma verdadeira solução.

EXEMPLO 12:

Num ensaio cruzado, efectuado com quatro cães Beagle, os cães recebem infusões de 20 ml de um liofilizado re-suspenso, preparado de acordo com o Exemplo 2 e contendo

20,4 mg de Ciclosporina A, e infusões de 20 ml de uma solução que contém 30 mg de Ciclosporina A, óleo de ricino polioxietilado e, como agente solubilizante, um álcool.

Depois da administração das duas infusões, registam-se as concentrações da Ciclosporina A durante 48 horas.

Para uma comparação autêntica, calcularam-se os valores da infusão das 20,4 mg de Ciclosporina medidos no pias ma, que correspondem a uma infusão de 30 mg; os resultados indicam-se no gráfico da Fig. 1 anexa, no qual se expressam as concentrações no plasma em ng/ml, e a duração em horas:

é a concentração do hidrossole de ciclosporina no plasma, é a correspondente concentração da solução de ciclosporina.

Em ambas as formas de infusão não poderão detectar-se diferenças significativas nas concentrações do plasma.

Os valores médios de cada série de concentração no plasma esteve dentro da ordem de derivação padrão da outra série.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1§. - Processo para a preparação de um hidrossolç contendo uma substância farmacologicamente activa sob uma forma estabilizada, farmaceuticamente aceitável, destinada a administração por via intravenosa, e que está suspenso num meio aquoso ou é susceptível de ser re-suspenso num meio aquoso, caracterizado pelo facto de o hidrossole compreender partícuIlas sólidas de uma substância farmacologicamente activa.

ί
2^&. - Processo para a preparação de um hidrossoίle, caracterizado pelo facto de o hidrossole compreender par! tículas sólidas de uma substância farmacologicamente activa, | sob uma forma estabilizada, farmacologicamente aceitável, desi | tinada a administração por via intravenosa, que está suspensa i num meio aquoso ou então se encontra no estado seco, susceptível de ser re-suspensa num meio aquoso e que, depois de administração sob a forma de suspensão, se comporta, quanto à sua actividade farmacológica, de maneira igual a uma autêntica

I solução injectável.
3^Ô. _ Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de compreender partículas sólidas de uma ciclosporina, sob uma forma estabilizada, farmaceuticamente aceitável, suspensa num meio aquoso ou sob a forma seca e susceptível de ser re-suspensa num meio aquoso.
4^â. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de compreender partículas sólidas de uma dihidropiridina, sob uma forma estabilizada, farmaceuticamente aceitável, suspensa num meio aquoso ou sob a forma seca e susceptível de ser re-suspensa num meio aquoso.

I
5^g. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de as partículas da substância activa terem um diâmetro médio estatisticamente inferior a 1 micrómetro.
6â. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto I de as partículas de substância activa terem um diâmetro mé- | dio estatisticamente inferior a 0,5 micrómetro.
7^â. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de o hidrossole compreender substâncias activas cuja solubilidade em água seja inferior a 0,5 g/100 ml.
8â. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 4 a 7, caracterizado pelo facto de a substância activa ser dihidropiridina.
9^. _ Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a substância activa ser 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridino-dicarboxilato de isopropilo e metilo (Isradipina).
10^. - Processo para a preparação de um hidrosso22 le, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a substância activa ser 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-l, 4-dihidro-2,ó-dimetil-3,5-piridino-dicarboxilato de dietilo (Darodipina).

113. - Processo para a preparação de um hidrosso le de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 ou 5 a 7, caracterizado pelo facto de a substância activa ser uma ciclo porina.
12®. - Processo para a preparação de um hidrosso le de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a substância activa ser Ciclosporina A.
13®. - Processo para a preparação de um hidrosso le de acordo com qualquer das reivindicações Ie2ou4a7, caracterizado pelo facto de a substância activa ser 7-metil-(l-metiletil)-4-fenil-2-(lH)-quinazolinona (Proquazona).
14®. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo facto de conter um agente estabilizador que man tém constante a distribuição de diâmetro das partículas da substância activa numa dispersão.
15®. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de o agente estabilizador ser etil-celulose.

163. - Processo para a preparação de um hidrosso le de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de conter, como agente estabilizador, uma gelatina farmaceuticamente aceitável.
17^â« - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto | de compreender um co-precipitado da substância activa com o | agente estabilizador.

i

I
18§. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 10 e 15, caracterizado pelo facto de a relação em peso entre a substância activa e a etil-celulose estar compreendida entre 1:1 e 1:4.
19^&. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com as reivindicações 13 e 15, caracterizado pelo facto de a relação em peso entre a substância activa e a etil-celulose estar compreendida entre 1:3 e 1:5.
20^fi. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 10, 13, 15, 18 ou 19, caracterizado pelo facto de a relação em peso entre a substância activa e a água do hidrossole estar de preferência compreendida entre cerca de 1:400 e 1:600.
21^g. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com as reivindicações 11 ou 12 e 16, caracterizado pelo facto de a relação em peso entre a substância activa e a gelatina estar de preferência compreendida entre cerca de 1:10 e 1:30.
22â. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com as reivindicações 11 ou 12, e 16 ou 21, caíracterizado pelo facto de ter uma relação em peso entre a isubstância activa e a água de preferência compreendida entre |cerca de 1:800 e 1:1200.

I !
23^ã. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, 14 a 16 e 21, caracterizado pelo facto de estar sob a forma de um liofilizado.
24^â. - Processo para a preparação de um hidrosso! le de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo facto de conter um veículo.

I |
25-. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto i de, como veículo conter um poliol.

i

I i
26®. - Processo para a preparação de um hidrosso- le de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo facto de conter manitol.
27^â· - Processo para a preparação de um hidrosso· le de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo facto de a relação em peso entre a substância activa e o manitol estar de preferência compreendida entre cerca de 1:40 e 1:60.

i

282. - Processo para a preparação de um hidrosso· le de acordo com qualquer das reivindicações 14 a 16 ou 21, caracterizado pelo facto de conter como aditivo um ácido.
29^â· - Processo para a preparação de um hidrosso le de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de como aditivo conter um ácido, sendo a relação em peso entre a substância activa e o ácido cítrico de preferência compreendida entre cerca de 1:8 e 1:12.

i

I 303. - Processo para a preparação de um hidrosso

I

Ile de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo facto de se misturar com água em quantidade relativamente elevada uma solução de uma substância activa de difícil solubilidade em água dissolvida num dissolvente orgânico miscível com água, sob condições tais que, no dissolvente orgânico, esteja presente um coloide insolúvel em água e/ou na água esteja presente um colóide hidrossolúvel, graças ao que se consegue estabilizar o hidrossole da substância activa que se há-de formar, e produzir um hidrossole de partículas sólidas de substância activa, que se seca, se assim se desejar, obtendo-se uma forma susceptível de ser re-suspensa em água.

313. - Processo de acordo com a reivindicação
30, caracterizado pelo facto de se efectuar a secagem opcional por liofilização.

I i 32^â. - Processo de acordo com a reivindicação [30, caracterizado pelo facto de a substância activa estar dis I solvida em álcool, isopropanol ou acetona.
33§. - Processo de acordo com a reivindicação

30, caracterizado pelo facto de, depois da formação do hidrossole de substância activa, se eliminar o dissolvente orgânico a partir do meio aquoso por evaporação.

i
34-. - Processo para a preparação de um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29, destinado a ser utilizado na preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de o hidrossole servir como i

'ingrediente activo.
35^â. - Processo para a preparação de um hidrossole estabilizado, caracterizado pelo facto de a fase de partículas compreender partículas

i) que consistem principalmente numa ciclosporina, ii) que consistam essencialmente numa ciclosporina, ou iii) que compreendem uma ciclosporina numa distribuição não molecular.
36§. - Processo para a preparação de um hidrossole, caracterizado pelo facto de compreender

a) uma primeira fase de partículas que

i) consistem principalmente numa ciclosporina, ii) consistem essencialmente numa ciclosporina, ou iii) compreendem uma ciclosporina numa distribuição não : molecular, e

b) numa segunda fase que serve para estabilizar a fase de partículas do citado primeiro hidrossole.
37^δ· - Processo para a preparação de um hidrosso- le de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo facto de a citada segunda fase compreender uma segunda fase de partículas .

ί
38^. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar como ingrediente activo, um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29, com as substâncias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitável.

I
39^&. - Processo para a preparação de uma compo- I sição farmacêutica, destinada a ser utilizada no tratamento da hipertensão ou da angina de peito, caracterizado pelo facto de se misturar um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 4 ou 8 a 10, com as substâncias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

405. _ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, destinada a ser utilizada como agente imuno-supressor ou no tratamento de enfermidades do sistema auto-imunitário, de condições inflamatórias ou de enfermidades tendo uma componente auto-imunitária ou no tratamento de infecções ou de ataques parasitários, caracterizado pelo facto de se misturar um hidrossole de acordo com qualquer das reivindicações 3, 11 ou 12 com as substâncias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
41^g. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica

a) para administração por via intravenosa, ou

b) sob uma forma susceptível de ser administrada por

i) via intravenosa, caracterizado pelo facto de se misturar um hidrossole de uma mente activa, estabilizado, substância farmacologicao qual contém partículas que consistem principalmente em tal substância activa, consistem essencialmente em tal substância activa, ou substâncias aceitáveis.

veiculares e/ou compreendem tal substância activa numa distribuição não molecular, com as diluentes farmaceuticamente ^
42§ iobtenivel por eliminação da fase aquosa a partir de um sole como definido em qualquer das reivindicações 35 a icaracterizado pelo facto de se eliminar a fase aquosa, lexemplo por liofilização.

Processo para a preparaçao de uma preparaçao obtida ou hidros por
43^ - Método para a administração de uma substância farmacoI ^logicamente activa a um paciente que necessite tal tratamento (caracterizado pelo facto de se administrar a tal paciente uma I icomposição (ma dosagem eficaz que depende fundamentalmente entre outras ^variáveis do composto activo empregado, ]!pretendido e da via de administração, (obter um efeito hipertensivo r5 e 250 mg de Darodipina (dia quando adminlstradas por quando administradas por

I l· farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, nupor via de dia do efeito terapêutico nomeadamente, para se preferência entre cerca de e 5 a 20 mg de Israpidina por oral , ou 0,5 a 2 mg por dia intravenosa durante 30 minutos.

via ' I '
44ê _ Método para o tratamento de hioertensão ou da angina de i!

ipeito num paciente que necessite tal tratamento de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo facto de se administrar Í!

H i

ι a um tal paciente uma composição farmacêutica de acordo com j a reivindicação 39, numa dosagem eficaz a qual

a) no caso da administração da Darodipina por via oral, está de preferência compreendida entre cerca de 50 mg e cerca de 100 mg de substância activa por dia;

I

b) no caso de administração da Isradipina por via oral, está j de preferência compreendida entre cerca de 5 mg e cerca | de 20 mg de substância activa por dia; ou

c) no caso da administração da Isradipina por via intravenosa, durante 30 minutos, está de preferência compreendida entrej 0,5 e 2 mg de substância activa por dia. ;

ί ’ i i
45^ - Método para se efectuar uma imuno-supressão ou para o ! [ tratamento de uma enfermidade auto-imunitária ou para o tra- j j tamento de condições inflamatórias ou de enfermidades com : um componente auto-imunitário ou de infecções provocadas por ί parasitas ou ataques por parasitas num paciente que necessitei ) tal tratamento, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo facto de se administrar a tal paciente uma composii ção farmacêutica de acordo com a reivindicação 40, numa dosagem eficaz de ciclosporina de preferência compreendida entre p cerca de 50 e 900 miligramas por dia, administrados por via !

oral 2 a 4 vezes. i

17 de Dezembro de 1987

O Agente Oficial da Propriedade Industrial