HU205861B - Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material - Google Patents

Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material Download PDF

Info

Publication number
HU205861B
HU205861B HU875601A HU560187A HU205861B HU 205861 B HU205861 B HU 205861B HU 875601 A HU875601 A HU 875601A HU 560187 A HU560187 A HU 560187A HU 205861 B HU205861 B HU 205861B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclosporin
process according
water
hydrosol
weight ratio
Prior art date
Application number
HU875601A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52941A (en
Inventor
Martin List
Heinz Sucker
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6316557&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU205861(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT52941A publication Critical patent/HUT52941A/hu
Publication of HU205861B publication Critical patent/HU205861B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás farmakológiailag hatásos anyag hidroszoljainak az előállítására stabilizált, gyógyászati szempontból alkalmas, vizes közegben szuszpendált alakban vagy száraz, de vizes közegben reszuszpendálható formában.
A hidroszolok hosszú idő óta ismertek: szilárd részecskéik átmérője nanométer nagyságrendű, és általában 1 nanométertől (10“9 métertől) körülbelül 10 000 nanométerig (10-4 mikrométerig), előnyösen 1 mikrométerig (1 pm) változik. A hidroszolok szilárd részecskéi a Tyndall-effektus segítségével láthatóvá tehetők.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás farmakológiailag hatásos anyag hidroszoljainak az előállítására intravénásán alkalmazható stabilizált, gyógyászati szempontból alkalmas, vizes közegben szuszpendált vagy reszuszpendálható alakban, amelyre jellemző, hogy a hidroszol a hatóanyag szilárd részecskéit tartalmazza.
Intravénásán adagolható gyógyászati készítményekben alkalmazott hidroszolokat javasoltak az 1516 348 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. E leírás szerint a hidroszol részecskéit megfelelően módosítják, a részecskék célszerű átmérője nanométer nagyságrendű, vizes szuszpenziók injekciós tűvel befecskendezhetők, s így adagolás során a vérkeringésbe vihetők. A szuszpendált részecskék mérete eléggé kicsi ahhoz, hogy az ereken át zavartalanul áramolhassanak. A részecskéket az aggregáció elkerülése céljából stabilizálják.
A fentebb idézett szabadalmi leírásban leírt részecskék kolloid jellegűek, nanométer átmérőjűek. E kolloid anyaga térhálósított: például térhálósított zselatin vagy valamilyen térhálósított cellulózszármazék. A kolloid részecskék a vízben oldható vagy vízben oldhatatlan, faimakolőgiai szempontból hatásos anyagot (a továbbiakban: farmakológiai hatóanyagot) molekuláris eloszlásban tartalmazzák, mivel az előállítás során az oldott hatóanyag kicsapódását megakadályozzák (5. old. 1.121-től6.old. 1.10-ig).
Szuszpenzió alakjában való adagolás után a farmakológiai hatóanyag a nanométer nagyságrendű részecskékből (a továbbiakban: nanorészecskék) lassú ütemben szabadul fel.
Mostanáig nem volt ismert olyan eljárás, amelynek segítségével ciklosporinokból vizes oldatot vagy vizes oldatként viselkedő hidroszolt tudtak volna előállítani.
A találmány szilárd ciklosporin-részecskék különösen olyan hidroszoljának az előállítására vonatkozik, amely vízben szuszpendálva és adagolva a farmakológiai hatás szempontjából befecskendezhető oldatként (injekciós oldatként) viselkedik.
A vérplazma farmakológiai vizsgálata alapján a találmány szerinti eljárással előállított hidroszolból (az alábbiakban: a találmány szerinti hidroszolból) származó ciklosporin az adagolás után ugyanolyan rövid időn belül kimutatható, mint egy szokásos injekciós oldat esetében.
A találmány szerinti hidroszolok intravénás befecskendezés céljára is felhasználhatók. Ezekben a hidroszolokban a ciklosporin-részecskék átlagos átmérője előnyösen 1 (im és 1 nanométer (nm), különösen 0,5 pmés 1 nm közé esik.
A találmány szerinti hidroszolok ciklosporin hatóanyagának oldékonysága vízben szobahőmérsékleten 40 mg/l-nél kisebb.
A ciklosporinok szerkezeti szempontból különböző gyűrűs, poü-N-metilezett un. dekapeptidek, amelyek értékes farmakológiai - különösen immunszuppreszszív, gyulladáscsökkentő és paraziták elleni, főként protozoák elleni - hatásokkal rendelkeznek. A ciklosporinok közül elsőként az „anyavegyületnek” tekintett természetes eredetű, gombák metabolitjaként előforduló ciklosporint izolálták, amelyet ciklosporin Anak is neveznek. E hatóanyag előállításait és sajátságait közli például a 4117 118 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A ciklosporin A felfedezése óta számos változatos, természetben előforduló ciklosporint izoláltak és azonosítottak, továbbá számos nem természetes eredetű ciklosporint állítottak elő szintetikus vagy félszintetikus úton, vagy módosított tenyésztési eljárások alkalmazásával. A ciklosporinok vegyületcsoportja jelenleg igen fontos, és magában foglalja például a természetes eredetű (Thr2)-, (Val2)- és (Nva2)-ciklosporinokat (amelyeket C, D, illetve G ciklosporinnak is neveznek), valamint azok különböző félszintetikus úton előállított származékait, így dihidroszármazékait (ezeket például a 4108 985, 4210581 és 4220 641 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik), például a dihydro-MeBmt’j-CVaPj-ciklosporint (amelyet dihidrociklosporin D-nek is neveznek) és egyéb természetes és mesterséges ciklosporin-származékokat, amelyeket a 0 058 134 számú európai közrebocsátást iratban ismertetnek: ezek között szerepel például a [(Dj-Ser^-ciklosporin; a 2 115 936 A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban írják le például az [O-acetil-íDj-Ser^-ciklosporint; és a 86 810 112 2. számú európai közrebocsátási iratban ismertetik például a (Val)2-[(D)-metil-tio-Ser]3-ciklosporint és a (dihidro-MeBmtj'-CValj^KDj-metil-tio-Ser]3 ciklo sporint.
A ciklosporinok új nevezéktanával megegyezésben e vegyületek szerkezetét az eredeti ciklosporin (azaz ciklosporin A) szerkezetére vonatkoztatva definiáljuk. Ennek értelmében először feltüntetjük a molekula azon csoportjait, amelyek a ciklosporin A-ban jelen lévő csoportoktól különböznek, és ezek után írjuk a „ciklosporin” elnevezést, jelezvén hogy a többi csoport azonos a ciklosporin A-ban jelen lévő csoportokkal. A ciklosporin A szerkezetét az (I) általános képlet ábrázolja, ahol A jelentése a (H) általános képletű [N-metil-(4R)4-but-2E-en-l-il-4-metil-(L)-treonil]-csoport, amelyben -x-y- transz -CH=CH- csoport (rövidítéseMeBmt-), és B α-aminovajsav-maradék (rövidítve -aAbu-). Ennek megfelelően a (Thr)2-ciklosporin (ciklosporin C) olyan (I) általános képletű vegyület, ahol A jelentése a fentiekben meghatározott, és B jelentése -Thr-csoport; és a (dihidro-MeBml'^VaFj-ciklosporin (dihidro-ciklosporin D) olyan (I) általános képletű vegyület, ahol A jelentése (II) általános képletű -dihid2
HU 205 861 Β ro-MeBmt- maradék, amelyben -x-y- -CH2CH2- csoportot és B Val-maradékot jelent.
Mindeddig a vegyületcsoport „anyavegyülete”, azaz a ciklosporin keltette a legnagyobb érdeklődést. A klinikai vizsgálatok során elsőként a ciklosporin immunszuppresszív hatását vizsgálták, különösen szervátültetések - például a szív, tüdő, kombinált szív-tüdő, vese, máj, hasnyálmirigy, csontvelő, bőr és szaruhártya átültetése - során. Különös figyelemmel kísérték immunszuppresszív hatását allogén szervek átültetése után. E területen a ciklosporinnal figyelemre méltó sikert értek él; ez az anyag jelenleg már kereskedelmi forgalomban van, és klinikán széleskörűen alkalmazzák.
Ugyanakkor a ciklosporint felhasználják különböző autoimmun betegségek és gyulladásos állapotok kezelésére, különösen olyan gyulladásos állapotok kezelésére, amelyek kóroktana valamilyen autoimmun tényezővel kapcsolatos; ilyen kóros állapot például az ízületi gyulladás (például a reumás ízületi gyulladás, a súlyosbodó, idült izületi gyulladás és a torzulással járó ízületi gyulladás), valamint a reumás megbetegedések. E területeken a ciklosporin hatást behatóan vizsgálták, és az irodalomban számos közlemény található mind in vitro, mind kísérleti állatmodelleken, mind klinikán végzett vizsgálatokról. Jellegzetes autoimmun betegségek - amelyek terápiás ellátására a ciklosporint javasolták és alkalmazták - például az autoimmun hematológiai betegségek (így a hemolitikus vérszegénység, az aplasztikus vérszegénység, a vörösvérsejtes vérszegénység és az idiopátiás trombocitaszegénység), a szisztémás lupus erythematosus, a többporcgyulladás (polychondritis), a kóros bőrkeményedés (scleroderma), a Wegener-féle granulálóma-képződési betegség, a bőr és a bőr alatti izmok gyulladása (dermatomyositis), az idült májgyulladás, a kóros izomgyengeség (myasthenia gravis), a pszoriázis, a Steven-Johnson tünetcsoport, az idiopátiás táplálkozási hiánybetegség, az autoimmun gyulladásos bélbetegségek (többek között például a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-féle betegség), a belső elválasztás zavaraiból eredő szembántalmak, a Graves-kór, a bőrcsomók képződésével járó kóros állapot (sarcoidosis), a sclerosis multiplex, az elsődleges epezsugorodás (epehólyag cirrózis), az elsődleges fiatalkori cukorbetegség (I. típusú diabetes mellitus), a hátsó és az elülső uvea gyulladása, a szövetközi tüdöfibrózis, a pszoriázisos ízületi gyulladás és a vesebolyhok gyulladása (nefrotikus tünetcsoporttal vagy anélkül, többek között az idiopátiás nefrotikus tünetcsoport, és a minimális elváltozásokkal járó vesebántalmak).
A kutatások további területét képezte a ciklosporin felhasználásának lehetősége parazitákkal, különösen protozoákkal szemben; ez lehetővé teheti a malária, coccidium-gombabetegségek és a hasadóférgek okozta betegségek kezelését.
Ismertek más ciklosporinok is, amelyek egészben véve farmakológiai szempontból ugyanolyan hatásosak, mint maga a ciklosporin; ez utóbbiak alkalmazását különböző területekre javasolták, így például a fentebb említett indikációs területek egyikére-másikára. Az irodalom szerint ezek alkalmazása főként akkor javasolt, ha a beteg a ciklosporint nem tűri jól, például olyan esetekben, amikor az egyes betegeknél a májjal vagy vesével szemben toxikusnak mutatkozik.
A ciklosporin különösen kedvezően alkalmazható az átültető-sebészetben és az autoimmun betegségek terápiájában, ahol orálisan naponta körülbelül 50 mg-tól körülbelül 900 mg-ig terjedő mennyiségben, előnyösen több részre elosztva, például naponta 2-4 részletben adagolják. Az e célra alkalmas adagolási egység 12450 mg ciklosporint tartalmaz. Az adagolás intravénásán is végezhető, például naponta 225-375 mg menynyiségben 1: 20-1: 100 arányú vizes hígítással, például olyan ampullák segítségével, amelyekben 1-5 ml, milliliterenként 50 mg ciklosporint tartalmazó oldat van.
A találmány azoknak a hidroszoloknak az előállítására is vonatkozik, amelyek szilárd ciklosporinvagy dihidropiridin-részecskéket tartalmaznak stabilizált, gyógyászati szempontból alkalmas, vizes közegben szuszpendált, vagy száraz és vizes közegben reszuszpendálható alakban.
Abból a célból, hogy megakadályozzuk a hatóanyag-részecskék méretének a vízben történő növekvését - például abból a célból, hogy meggátoljuk nagyobb részecskék képződését a kisebb méretű részecskék rovására -, előnyösen stabilizálószert alkalmazunk, amely állandó diszperzió alakjában megtartja a hidroszol hatóanyag-részecskéinek a méreteloszlását.
A ciklosporinok - például a ciklosporin A - esetében stabilizálószerként előnyösen zselatint, különösen módosított zselatint alkalmazunk, de felhasználhatunk e célra etil-cellulózt is. Módosított zselatinfajta például a GelafundinR nevű plazmapótló szer, vagy valamilyen hideg vízben oldódó zselatin vagy nagy tisztaságú kollagén-hidrolizátum. A hatóanyagnak a stabilizálószerhez viszonyított tömegaránya általában körülbelül 1: 300 és 1: 1500 között van.
A ciklosporinok, például a ciklosporin A esetében a hatóanyagnak a zselatinhoz viszonyított tömegaránya 1: 5-tŐl 1: 30-ig terjed, előnyösebben 1: 10 és 1: 30 között van, és különösen a ciklosporin A esetén 1: 20.
A stabilizálószeren kívül peptizálószerként előnyösen savat - például borostyánkősavat vagy citromsavat - is alkalmazunk.
Amennyiben citromsavat alkalmazunk, akkor a ciklosporinnak a citromsavhoz viszonyított tömegaránya előnyösen 1 : 8-tól 1 : 12-ig terjed, különösen 1: 10.
A ciklosporinok - például a ciklosporin A - esetében is a hatóanyagnak a vízhez viszonyított tömegaránya előnyösen 1 : 800 és 1 : 1200 között van, például 1 : 1000. A ciklosporinok, így a ciklosporin A esetében azonban alkalmazhatunk száraz hidroszolt is, például liofilizált termék alakjában.
Ha száraz hidroszolt állítunk elő - például liofilizált termék alakjában -, akkor előnyösen valamilyen vivőanyagot is alkalmazunk. E célra például dextrán, szacharóz, glicin, acetóz, poli(vinil-pirrolidon), vagy különösen valamilyen poliol, elsősorban mannit használ3
HU 205 861 B ható. A hatóanyagnak a vivőanyaghoz viszonyított tömegaránya körülbelül 1:20-tól körülbelül 1: 100-ig terjed. Mannit esetén a hatóanyag mannithoz viszonyított tömegaránya előnyösen 1: 40-től 1: 60-ig teljed, különösen 1:50. 5
Ha egy folyékony hidroszolt - például a liofilizálás során - beszántunk, akkor a vivőanyag hálószerű szerkezetet alkot, amely elkülönítve tartja a hidroszol szilárd részecskéit, és magakadályozza az összetapadásukat. 1C
A találmány tárgya továbbá az az eljárás is, amelynek segítségével egy ciklosporinból hidroszolt állítunk elő intravénásán alkalmazható, stabilizált, gyógyászati szempontból alkalmas, vizes közegben szuszpendált vagy száraz és vizes közegben reszuszpendálható alak- 1 £ bán.
Ilyen eljárást ismertet a fentebb már idézett 1516 348 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, amely szerint nanorészecskéket tartalmazó, térhálósított hatóanyagot úgy állítanak elő, hogy a nanorészecskék vivőanyagát 2C - például zselatint vagy szérumalbumint- vízzel kolloid oldattá alakítják, majd a vivőanyagot úgynevezett „deszolvatáló” műveletnek vetik alá, s így nanorészecskék alakulnak ki. A deszolvatáló eljárás sók például nátrium-szulfát - és/vagy valamilyen alkohol 2£ hozzáadásával valósítható meg, s az így kapott kolloid részecskék mérete nanométer nagyságrendű. A részecskék mérete valamilyen alkohol hozzáadásával előnyösen szabályozható.
Mindeddig a hatóanyagot adták a kolloid rendszer- 3C hez: vizes oldat alakjában, ha a hatóanyag vízben oldható, vagy szerves oldószeres oldat formájában, ha a hatóanyag vízben kevéssé oldódik. Ezt kővetően a hatóanyagot valamilyen alkoholban oldották, amelyet felhasználtak a kolloid rendszer deszolvatálási fokának a 3£ szabályozására.
Véleményünk szerint a technika jelenlegi állása szerint ismert eljárások során a vivőanyagból képződő kolloid nanorészecskék kohézió útján kötik meg a hatóanyag molekuláit, s így szilárd hatóanyag-részecskék 4( nem alakulnak ki. s?
Az így kialakult szuszpenzió nem alkalmas arra, hogy befecskendezhető (injekciós) oldatként alkalmazzák, mert valamilyen alkohol és/vagy valamilyen sót el nem fogadható koncentrációban tartalmaz, ezeket tehát 4£ mosással kell eltávolítani. A mosási művelet azonban a kolloid részecskéket ismét kolloid oldattá alakíthatja, mert a kolloid nanorészecskék elveszítik stabilitásukat.
Ez a destabilizálódás elkerülhető úgy, hogy a kolloid nanorészecskék vivőanyagát - például valamilyen al- 5( dehiddel - térhálósítják, s így méretét rögzítik és stabilitását növelik.
Atérhálősítás és mosás után a rendszer alkalmazásra kész, és liofilizált, reszuszpendálható állapotban tárolható. 5(
A jelen találmány szerinti eljárás segítségével ciklosporinból olyan hídroszolos részecskéket állíthatunk elő, amelyek mind farmakokinetikai, mind farmakodínámiás szempontból ugyanolyan gyorsan hatnak és ugyanúgy viselkednek, mint az injekciós oldatok. 6(
A találmány szerint a hidroszol részecskéit a technika jelenlegi állása szerint ismert eljárásoktól eltérő módon állítjuk elő. A találmány szerint úgy állítjuk elő farmakológiailag hatásos anyag hidroszoljain stabilizált, gyógyászati szempontból alkalmas, vizes közegben szuszpendált alakban vagy száraz, de vizes közegben reszuszpendálható formában, hogy farmakológiailag hatásos anyagként egy ciklosporint használunk, és e ciklosporin vízzel elegyedő szerves oldószerrel készült oldatát legfeljebb 1: 2500 tömegarányban vízzel és adott esetben vivő- és/vagy adalékanyaggal elegyítjük, ahol stabilizálószerként a szerves oldószerben egy vízben oldhatatlan kolloid és/vagy a vízben egy vízben oldható kolloid van jelen, így a ciklosporin stabil hidroszolját alakítjuk ki, amelyből adott esetben a szerves oldószert bepárlás útján eltávolítjuk, és a kapott hidroszolt kívánt esetben vízben reszuszpendálható alakká szárítjuk.
A találmány szerinti eljárás és a technika jelenlegi állása szerint ismert eljárások egyik különbsége abban áll, hogy a hidroszol részecskéi hatóanyag-részecskék, és nem térhálósított zselatin- vagy albuminrészecskék. Ha valamilyen vízben oldható kolloid stabilizálószert alkalmazunk, akkor a hidroszol részecskéi is kicserélhető kolloidmolekulákhoz kötődnek; ha vízben oldhatatlan kolloid stabilizálószert használunk, akkor a hidroszol részecskéi a szilárd - de nem térhálósított kolloidrészecskékhez kötődnek.
További különbséget jelent, hogy a technika jelenlegi állása szerint ismert eljárásokban alkalmazott deszolvatálási művelet, a sók eltávolítása és a kémiai térhálősítás feleslegessé válik.
Az új hidroszol formákat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag vízzel elegyedő oldószerrel - például valamilyen alkohollal, így etanollal vagy izopropanollal, vagy acetonnal - készült oldatát legfeljebb 1: 2550 tömegarányban vízzel olyan körülmények között elegyítjük, hogy hidroszol képződjék.
Az elegyítést viszonylag gyorsan hajtjuk végre, hogy a részecskék egyidejűleg és viszonylag szűk mérettartományban alakuljanak ki. A szűk méreteloszlás azért kívánatos, hogy meggátoljuk a részecskék ismételt eloszlását, amely szuszpenzióban úgy megy végbe, hogy a kisebb méretű részecskék rovására nagyobb részecskék képződnek (Ostwald-féle „érés”), s amelynek eredményeként a hidroszol stabilitása egyre csökken. Az elegyítés! művelet gyors végrehajtása nagyszámú kolloidrészecskét eredményez. A részecskeméret maradandó rögzítése akkor lehetséges, ha minimálissá tesszük annak a szerves oldószernek a befolyását, amelyben a hatóanyagot feloldottuk; ezért előnyös ennek az oldószernek az eltávolítása.
Az oldószert eltávolítjuk úgy, hogy lepároljuk, például forgó bepárlókészülékben. A hidroszol szuszpenziója intravénás befecskendezésre alkalmas, ha szerves oldószert gyakorlatilag nem tartalmaz. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a lepárlást a hidroszol beszáradásáig folytatjuk. E műveletet előnyösen liofilizálással hajtjuk végre, ami megkönnyíti az ismételt diszpergálást (reszuszpendálást).
HU 205 861 B
A víz teljes lepárlásával száraz liofilizátumot képezhetünk különösen akkor, ha ciklosporin A mellett zselatint, mannitot és savas adalékanyagot használunk. Az ilyen liofilizált termék különösen alkalmas a hidroszol stabilitásának hosszabb időn át történő megtartására.
A liofilizált termék kiinduló anyagként alkalmazható különböző típusú gyógyászati készítmények előállítására: például desztillált vízzel ismét diszpergálható, s így olyan szuszpenziót kapunk, amelyben a hidroszol részecskéinek méreteloszlása az eredeti hidroszoléval azonos. E készítmény szuszpenzió alakjában intravénásán adagolható. A hatóanyagot általában ugyanolyan nagyságú adagban alkalmazhatjuk, mint a szokásos, intravénásán alkalmazható oldatok esetében.
A találmány arra az eljárásra is vonatkozik, amelynek során a találmány szerinti hidroszolból a hidroszolt hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményt állítunk elő.
A találmány révén lehetővé válik olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek immunszuppresszív gyógyszerként alkalmazhatók autoimmun eredetű vagy parazitafertőzésből eredő autoimmun betegségek, gyulladásos állapotok vagy betegségek kezelésére, ha hatóanyagként ciklosporin-hidroszolt tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
0,2 g ciklosporin A-t 8 ml 94%-os etanolban oldunk, az oldatot 0,2 pm szűrőnyílású membránon szűrjük, és injekciós tűn át heves keverés közben olyan 20° C hőmérsékletű oldatba fecskendezzük, amely 10,0 g mannitot, 4,0 g zselatint (Stoess-féle termék, hideg vízben oldható) és 2,0 g citromsavat desztillált vízben oldva tartalmaz.
Az oldatot alkalmas tartóedényekben megfelelő mennyiségekre elosztva liofilizáljuk.
2. példa
0,2 g ciklosporin A-t 30 ml 94%-os olyan etanolban oldunk, amely 0,8 g etil-cellulózt (N 7; Dow) tartalmaz. Az oldatot keverés közben 100 ml 70 °C hőmérsékletű desztillált vízbe öntjük. Ezután az etanolt 50 °C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson 5 perc alatt ledesztilláljuk.
Az így kapott oldatban a ciklosporin-részecskék mérete a keverés módjától és a hozzáöntés sebességétől függően 100 nm és 500 nm között változik.
Az oldatot liofilizálva tároljuk.
példa
Négy vadásztacskónak keresztezett kísérleti elrendezésben 20 ml reszuszpendált liofilizátumot adagoltunk infúzió útján; a liofilizátumot az 1. példa szerint állítottuk elő, s a 20,4 mg ciklosporin A-t, illetve 30 mg ciklosporin A-t és szolubilizálószerként poli-oxietilezett ricinusolajat és alkoholt tartalmazott.
Mindkét infúzió adagolása után 48 órán át megfigyeltük a plazma ciklosporin A-koncentrációját.
Reális összehasonlítás céljából a 20,4 mg ciklosporint tartalmazó infúzió mért plazmaértékeit 30 mg infúziónak megfelelően számítottuk, és az 1. ábrán bemutatott grafikonon ábrázoltuk, ahol a plazmakoncentrációkat ng/ml-ben, az időt órában fejezzük ki, és ahol:
jelenti a ciklosporin-hidroszol plazmakoncentrációját és
Δ jelenti a ciklosporinoldat plazmakoncentrációját.
A kétféle készítmény infúziója után a plazmakoncentrációkban nem figyeltünk megjelentős különbségeket. Valamennyi plazmakoncentráció átlagértéke az egyik sorozatban a másik sorozat standard deviációs értékein belül maradt.

Claims (18)

1. Eljárás farmakológiailag hatásos anyag hidroszoljának az előállítására stabilizált, gyógyászati szempontból alkalmas, vizes közegben szuszpendált alakban vagy száraz, de vizes közegben reszuszpendálható formában, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos anyagként egy ciklosporint használunk, és e ciklosporin vízzel elegyedő szerves oldószerrel készült oldatát legfeljebb 1:2500 tömegarányban vízzel és adott esetben vivő- és/vagy adalékanyaggal elegyítjük, ahol stabilizálószerként a szerves oldószerben egy vízben oldhatatlan kolloid és/vagy a vízben egy vízben oldható kolloid van jelen, így a ciklosporin stabil hidroszolját alakítjuk ki, amelyből adott esetben a szerves oldószert bepárlás útján eltávolítjuk, és a kapott hidroszolt kívánt esetben vízben reszuszpendálható alakká szárítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adott esetben kívánt szárítást liofilizálással végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot etanolban, izopropanolban vagy acetonban oldjuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklosporinként 1 mikrométernél kisebb átlagos átmérőjű részecskéket használunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,5 mikrométernél kisebb átlagos átmérőjű ciklosporint használunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklosporinként ciklosporin A-t alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy stabilizálószerként etil-cellulózt alkalmazunk.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy stabilizálószerként gyógyászati szempontból elfogadható zselatint alkalmazunk.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklosporint a stabilizálószerrel együttesen tartamazó csapadékot (koprecipitátumot) képezünk.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklosporint az etil-cellulózhoz viszonyítva 1: 1-től 1: 5-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.
HU 205 861 B
11. A 7. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklosporint a vízhez viszonyítva 1: 400-tól 1: 600-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.
12. A 6. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklosporint a zselatinhoz viszonyítva 1:10-től 1:30-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.
13. A 6., 8. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklosporint a vízhez viszonyítva 1: 800-tól 1:1200-ig terjedő arányban alkalmazzuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként valamilyen poliolt alkalmazunk.
15. A14. igénypont szerinti, eljárás azzaljellemezve, hogy poliolként mannitot alkalmazunk.
16. A15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklosporint a mannithoz viszonyítva 1: 40-től 1: 60-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.
17. A 7., 8. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adalékként valamilyen savat, előnyösen citromsavat alkalmazunk.
19. A 17. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklosporint az adalékként használt citromsavhoz viszonyítva 1: 8-tól 1:12-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.
HU875601A 1986-12-19 1987-12-11 Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material HU205861B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3643392 1986-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52941A HUT52941A (en) 1990-09-28
HU205861B true HU205861B (en) 1992-07-28

Family

ID=6316557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875601A HU205861B (en) 1986-12-19 1987-12-11 Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5389382A (hu)
JP (1) JP2617958B2 (hu)
KR (1) KR960005136B1 (hu)
AT (1) AT397914B (hu)
BE (1) BE1000848A3 (hu)
CA (1) CA1308656C (hu)
CH (1) CH679451A5 (hu)
DD (1) DD281344A5 (hu)
DE (1) DE3742473C2 (hu)
DK (2) DK173319B1 (hu)
ES (1) ES2028492A6 (hu)
FR (1) FR2608427B1 (hu)
GB (1) GB2200048B (hu)
GR (1) GR871938B (hu)
HU (1) HU205861B (hu)
IE (1) IE61179B1 (hu)
IL (1) IL84855A (hu)
IT (1) IT1230118B (hu)
LU (1) LU87079A1 (hu)
MY (1) MY102037A (hu)
NL (1) NL194638C (hu)
NZ (1) NZ222964A (hu)
PT (1) PT86399B (hu)
SE (1) SE503020C2 (hu)
ZA (1) ZA879533B (hu)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DE4140172C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140191C2 (de) * 1991-12-05 1998-02-19 Alfatec Pharma Gmbh Retardform für ein Indometacin oder Acemetacin enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
EP0615445B1 (de) * 1991-12-05 1996-05-15 ALFATEC-PHARMA GmbH Pharmazeutisch applizierbares nanosol und verfahren zu seiner herstellung
DE4140194C2 (de) * 1991-12-05 1998-02-19 Alfatec Pharma Gmbh Ein Dihydropyridinderivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
DE4140184C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140179C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140183C2 (de) * 1991-12-05 1995-12-21 Alfatec Pharma Gmbh Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel
DE4140185C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-01 Alfatec Pharma Gmbh Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
DE4140195C2 (de) * 1991-12-05 1994-10-27 Alfatec Pharma Gmbh Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung
SK278290B6 (en) * 1992-09-07 1996-08-07 Milan Stuchlik Medicaments with n-methylated cyclic undecapeptides
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
EP1369111A1 (en) * 1996-10-03 2003-12-10 Hermes Biosciences, Inc. Hydrophilic microparticles and methods to prepare same
US6249717B1 (en) * 1996-11-08 2001-06-19 Sangstat Medical Corporation Liquid medication dispenser apparatus
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
ATE314388T1 (de) 1997-10-08 2006-01-15 Isotechnika Inc Deuterierte und undeuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agentien
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US6447806B1 (en) 1999-02-25 2002-09-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20040121014A1 (en) * 1999-03-22 2004-06-24 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
DE10040707A1 (de) * 2000-08-17 2002-03-14 Braun Melsungen Ag Kolloidale Pharmakomodulation injizierter Arzneimittel
ES2326040T3 (es) 2001-10-19 2009-09-29 Isotechnika Inc. Sintesis de analogos de ciclosporina.
JP2005506990A (ja) * 2001-10-19 2005-03-10 アイソテクニカ インコーポレーテッド 新規のシクロスポリン類似体のマイクロエマルションプレコンセントレート
DE10205362A1 (de) * 2002-02-08 2003-08-21 Abbott Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung wasserdispergierbarer Trockenpulver von in Wasser schwer löslichen Verbindungen
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
US7838034B2 (en) 2002-07-30 2010-11-23 Grunenthal Gmbh Intravenous pharmaceutical form of administration
DE10234784A1 (de) * 2002-07-30 2004-02-19 Günenthal GmbH Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform
WO2004071494A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Phares Pharmaceutical Research N.V. Lipophilic compositions
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US7754243B2 (en) * 2004-08-03 2010-07-13 Clemson University Research Foundation Aqueous suspension of nanoscale drug particles from supercritical fluid processing
DE102005011786A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
DE502006005846D1 (de) * 2005-04-13 2010-02-25 Abbott Gmbh & Co Kg Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung
DE102005053862A1 (de) * 2005-11-04 2007-05-10 Pharmasol Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel
US9561178B2 (en) * 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
WO2008058755A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of production thereof
DE102007001473A1 (de) 2007-01-08 2008-07-10 Andreas Lemke Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck
EP2146695A4 (en) * 2007-04-23 2010-05-19 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
JP5149585B2 (ja) * 2007-10-02 2013-02-20 浜松ホトニクス株式会社 微粒子分散液製造方法
JP5161528B2 (ja) * 2007-10-02 2013-03-13 浜松ホトニクス株式会社 パクリタキセル微粒子、パクリタキセル微粒子分散液、および、これらの製造方法
US20090087460A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-02 Hamamatsu Photonics K.K. Solid composition, microparticles, microparticle dispersion liquid, and manufacturing methods for these
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
HU230862B1 (hu) 2008-04-28 2018-10-29 DARHOLDING Vagyonkezelő Kft Berendezés és eljárás nanorészecskék folyamatos üzemű előállítására
DE102008037025C5 (de) 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
EP2515864A4 (en) * 2009-12-23 2013-09-11 Psivida Inc DELAYED RELEASE DELIVERY DEVICES
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
EP2583672A1 (en) 2011-10-17 2013-04-24 PharmaSol GmbH Nanocrystals and amorphous nanoparticles and method for production of the same by a low energy process
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US107288A (en) * 1870-09-13 Improvement in thread-spools
DE738604C (de) * 1935-07-09 1943-08-23 Rudolf Degkwitz Dr Verfahren zur Herstellung von Hydrosolen mit waehlbarer Gestalt und waehlbarer Groesse der kolloiden Teilchen
JPS5831210B2 (ja) * 1973-04-09 1983-07-05 武田薬品工業株式会社 アンテイナスイセイケンダクエキノセイゾウホウ
DE2362785A1 (de) * 1973-12-18 1975-06-26 Atmos Fritzsching & Co Gmbh Verfahren zum haltbarmachen von kristallsuspensionen
FR2257266B1 (hu) * 1974-01-10 1977-07-01 Pasteur Institut
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
CA1098444A (en) * 1975-05-26 1981-03-31 Leo Geller Peptide preparations with prolonged action
US4117118A (en) * 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
IT1142172B (it) * 1978-10-19 1986-10-08 Sandoz Ag Nuovo impiego in terapeutica della ciclosporina-a e della diidrociclosporina-c
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US4361580A (en) * 1980-06-20 1982-11-30 The Upjohn Manufacturing Company Aluminum ibuprofen pharmaceutical suspensions
IT1209276B (it) * 1980-11-05 1989-07-16 Magis Farmaceutici Composizione farmaceutica per la somministrazione orale del metilestere dell'acido 13a-etil-2,3,5,6,12,13,13a,13b-ottaidro-12-idrossi1h-indolo-[3,2,1-de] pirido [3,2,1-ij] [1,5] naftiridina -12-carbossilico
PH20649A (en) * 1981-09-22 1987-03-16 Gist Brocades Nv Bismuth containing composition and method for the preparation thereof
GB8322364D0 (en) * 1983-08-19 1983-09-21 May & Baker Ltd Compositions of matter
CA1239349A (en) * 1983-10-10 1988-07-19 Eberhard F. Gottwald Pharmaceutical composition containing cimetidine
DE3486029T2 (de) * 1983-10-14 1993-05-13 Sumitomo Pharma Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung.
JPS60139688A (ja) * 1983-12-28 1985-07-24 Tokyo Tanabe Co Ltd 無定形ジヒドロピリジン粉末製剤
DE3347579A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Zubereitungen schwer wasserloeslicher anthelminthika und verfahren zu ihrer herstellung
CA1282405C (en) * 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3515335C2 (de) * 1985-04-27 1995-01-26 Bayer Ag Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2608427B1 (fr) 1991-02-08
IT1230118B (it) 1991-10-07
GB2200048A (en) 1988-07-27
GB2200048B (en) 1991-02-06
PT86399B (pt) 1994-10-31
LU87079A1 (fr) 1988-07-14
HUT52941A (en) 1990-09-28
ES2028492A6 (es) 1992-07-01
FR2608427A1 (fr) 1988-06-24
ZA879533B (en) 1989-08-30
NL8702998A (nl) 1988-07-18
IE873425L (en) 1988-06-19
KR880007061A (ko) 1988-08-26
GR871938B (en) 1988-04-05
DD281344A5 (de) 1990-08-08
IL84855A (en) 1992-03-29
NL194638B (nl) 2002-06-03
JP2617958B2 (ja) 1997-06-11
AU606908B2 (en) 1991-02-21
AT397914B (de) 1994-08-25
ATA333087A (de) 1993-12-15
KR960005136B1 (ko) 1996-04-22
IT8748729A0 (it) 1987-12-18
CA1308656C (en) 1992-10-13
NL194638C (nl) 2002-10-04
DE3742473A1 (de) 1988-07-28
SE8705043L (sv) 1988-06-20
DK200000266A (da) 2000-02-21
US5389382A (en) 1995-02-14
SE8705043D0 (sv) 1987-12-17
MY102037A (en) 1992-02-29
SE503020C2 (sv) 1996-03-11
CH679451A5 (hu) 1992-02-28
IE61179B1 (en) 1994-10-05
GB8729404D0 (en) 1988-02-03
NZ222964A (en) 1991-01-29
DK173345B1 (da) 2000-08-07
DK173319B1 (da) 2000-07-24
DE3742473C2 (de) 1998-11-19
PT86399A (pt) 1989-01-17
JPS63165312A (ja) 1988-07-08
DK664187D0 (da) 1987-12-17
IL84855A0 (en) 1988-06-30
AU8282887A (en) 1988-06-23
BE1000848A3 (fr) 1989-04-18
DK664187A (da) 1988-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205861B (en) Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material
EP0766555B1 (fr) Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
AU607506B2 (en) Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
KR100349754B1 (ko) 제약조성물
US7678776B2 (en) Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof
CN1422619A (zh) 高不溶性铂配合物的脂质复合物和脂质体
US6025396A (en) Stable prostaglandin E1-containing injectable composition
JPH04234820A (ja) 長期作用持続性リポソームペプチド薬学的生成物およびそれらの調製方法
JP2003533466A (ja) ペプチドの薬剤適用形、その製造法及び使用
JPH11507936A (ja) ラモトリジン含有医薬組成物
JP3934705B2 (ja) サイクロデキストリン組成物
US20090105132A1 (en) Method for Enchancing Cyclodextrin Complexation
JP2001527037A (ja) Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェン及びシクロデキストリンを含む混合物及び薬剤学的組成
CN114732789A (zh) 一种用于治疗肺动脉高压的复方长效递药系统及其制备
JPH11171787A (ja) ドラスタチン１０誘導体を含有するマイクロスフエア製剤
JP2007056045A (ja) サイクロデキストリン組成物
JP2006328090A (ja) サイクロデキストリン組成物
JPH04221379A (ja) チアプロフェン酸又はその不溶性若しくは部分可溶性エステルとシクロデキストリン又はそれらの誘導体との新規な複合体

Legal Events

Date Code Title Description
HNF4 Restoration of lapsed final prot.
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH