DE69511539T2 - Eine cyclosporin enthaltende zubereitung und ein verfahren für ihre herstellung - Google Patents

Eine cyclosporin enthaltende zubereitung und ein verfahren für ihre herstellung

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die Cyclosporin umfaßt, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Cyclosporine, eine Gruppe von cyclischen Polypeptiden, die 11 Aminosäuren umfassen und die Strukturformel (I) aufweisen, sind als Immunsuppressiva nützlich, die eine allogene Transplantat-Abstoßung unterdrücken, welche bei der Transplantation von Organen von Tieren, einschließlich Menschen, auftreten kann.
  • Cyclosporin A: R=CH&sub2;CH&sub3;;
  • Cyclosporin B: R=CH&sub3;;
  • Cyclosporin C: R=CH(OH)-CH&sub3;;
  • Cyclosporin D: R=CH(CH&sub3;)&sub2;; und
  • Cyclosporin G: R=CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;.
  • Trotz ihrer Nützlichkeit haben jedoch pharmazeutische Formulierungen, die Cyclosporine enthalten, wegen der extrem geringen Löslichkeit derselben in Wasser (20-30 ug/ml) nur beschränkte Anwendungen erfahren.
  • Das US-Patent Nr. 4,388,307 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die Cyciosporine (SANDIMMUN oder SANDIMMUNE) in Form einer Lösung für die Injektion oder orale Verabreichung oder einer Weichkapsel, die mit der Lösung gefüllt ist, enthalten. Die Lösung wird hergestellt, indem man ein Cyclosporin in einem Pflanzenöl unter Verwendung von ethoxyliertem Rizinusöl (erhalten aus einer Reaktion zwischen natürlichem oder hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid) oder eines Umesterungsproduktes eines natürlichen Pflanzenöl-Triglycerids und eines Polyalkylenpolyols als Emulgator und von Ethanol als Solubilisierungsmittel dispergiert. Jedoch weist das Verfahren gewisse Nachteile auf. Wenn beispielsweise die ölige Zusammensetzung im Mund oder Darm mit einer wäßrigen Lösung in Kontakt gebracht wird, wird die Arzneistoffkomponente häufig als Feststoff abgetrennt, wodurch ihre Bioverfügbarkeit auf ein Niveau von beispielsweise unterhalb von 30% verringert wird. Darüber hinaus weisen Cyclosporine im Fall einer Langzeitlagerung die Tendenz auf zu kristallisieren, wenn der Ethanol-Gehalt durch Verdampfen abnimmt; und Patienten leiden an dem unangenehmen Geruch des ethoxylierten Rizinusölsöls.
  • Demgemäß sind viele Versuche bei der Suche nach einer Cyclosporin enthaltenden Formulierung mit verbesserter Stabilität und Bioverfügbarkeit unternommen worden. Beispielsweise beschreibt das japanische Patent Nr. 89-38029 ein Verfahren der Auflösung eines Cyclosporins in einem organischen Lösungsmittel mit einem Tensid und des anschließenden Trocknens der resultierenden Mischung; die deutschen Patente Nr. 295765 und 295766 bieten ein Verfahren der Auflösung von Cyclosporinen in Ethanol mit einem Tensid und des Lyophilisierens der resultierenden Mischung an; die internationale PCT- Veröffentlichung Nr. WO90-00389 offenbart ein Verfahren der Solubilisierung von Cyclosporinen unter Verwendung eines Liposoms und des Lyophilisierens der resultierenden Mischung; und das deutsche Patent Nr. 293499 legt ein Verfahren der Auflösung von Cyclosporinen in Propylenglycol, des Suspendierens der Lösung mit einem polymeren Polysaccharid und der Verfestigung der Suspension mit einem festen Träger dar.
  • Obwohl die obigen Verfahren etwas Erfolg bei der Verbesserung der Stabilität der Formulierung durch Minimierung des Alkoholgehalts in derselben erzielt haben mögen, leiden sie immer noch an verschiedenen Mängeln. Beispielsweise ist die Verwendung von Tensiden mit einer komplizierten Zusammensetzung zur Herstellung der Formulierung in der Praxis nicht geeignet oder wünschenswert; Liposomen machen das ganze Verfahren kompliziert, und die Reproduzierbarkeit von Teilchengröße oder Einschlußrate ist schwierig zu steuern; und die Verwendung eines polymeren Polysaccharids kann das Gesamtvolumen der Formulierung zu umfangreich für eine Verabreichung machen. Weiter können die Verfahren des Standes der Technik immer noch nicht Cyclosporin enthaltende Zusammensetzungen erzeugen, die eine zufriedenstellende Auflösungsgeschwindigkeit in einer wäßrigen Lösung aufweisen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Demgemäß ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Cyclosporin enthaltende Zusammensetzung mit verbesserter Stabilität sowie einer hohen Auflösungsgeschwindigkeit und Blutkonzentration an Cyclosporin bereitzustellen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bereitzustellen.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die 1,0 bis 40 Gew.-% eines Cyclosporins A, 0,1 bis 30 Gew.-% eines Emulgators und 5 bis 80 Gew.-% eines porösen Dextrins, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfaßt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Cyclosporin enthaltenden Zusammensetzung bereitgestellt, welches die Schritte des Auflösens des Cyclosporins A in Ethanol mit einem Emulgator, der Zugabe eines porösen Dextrins dazu, um eine Mischung zu bilden, und des Trocknens der Mischung umfaßt.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • Fig. 1 zeigt die Blutkonzentration eines Cyclosporins der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ( ) und von SANDIMMUN (O) in einem Zeitintervall.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Ein poröses Dextrin, das in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorteilhaft verwendet werden kann, weist eine hohe Porosität auf. Es ist in Wasser löslich, aber in Ethanol unlöslich. Wenn ein poröses Dextrin zu einer ethanolischen Lösung gegeben wird, die ein Cyclosporin und einen Emulgator enthält, wird die Lösung in die Poren des porösen Dextrins adsorbiert, wodurch das Cyclosporin und der Emulgator in dem porösen Dextrin fein verteilt werden. In dem Fall, in dem die Mischung des porösen Dextrins und der ethanolischen Lösung, die das Cyclosporin und den Emulgator enthält, mit einer großen Menge Wasser verdünnt wird, wird sie unter Bildung einer Emulsion mikroemulgiert, was auf den Fall zutrifft, in dem die Mischung dem Körper, der eine wäßrige Umgebung aufweist, verabreicht wird. Ein derartiges poröses Dextrin kann der ethanolischen Lösung, die ein Cyclosporin und einen Emulgator enthält, auch als wäßrige Lösung desselben zugesetzt werden, dann wird die Mischung durch die Wirkung des Emulgators unter Bildung einer homogenen Lösung mikroemulgiert. Das heißt, die Cyclosporin enthaltende Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigt eine Mikroemulgierung, welche in vivo das Verteilungsvermögen des Arzneistoffes steigert und seinen Kristallisationsprozeß verzögert, wodurch die Auflösung von Cyclosporin beschleunigt wird. Außerdem kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in fester Form formuliert werden, welche eine erhöhte Stabilität und eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit aufweist.
  • Die Cyclosporin enthaltende Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann gemäß dem nachstehend in Einzelheit beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Zuerst wird ein Cyclosporin A zusammen mit einem Emulgator in Ethanol gelöst. Als Emulgator können verschiedenen pharmazeutisch annehmbare Tenside, vorzugsweise Tyloxapol, Poloxamer, Tween, Labrafil und Cremophor, verwendet werden. Der Emulgator kann in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden. Die Menge des Cyclosporins A kann im Bereich von 1,0 bis 40 Gew.-%, bevorzugt von 8 bis 15 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen. Ethanol kann in ausreichender Menge verwendet werden, um das Cyclosporin A und den Emulgator zu lösen.
  • Dann wird ein poröses Dextrin in einer Menge im Bereich von 5 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zu der ethanolischen Lösung gegeben, welche das Cyclosporin A und den Emulgator enthält. Das poröse Dextrin kann in Form einer wäßrigen Lösung desselben zugesetzt werden. Die Konzentration von Cyclosporin A in der wäßrigen Lösung liegt bevorzugt im Bereich von 20 bis 50% (Gew./Gew.).
  • Dann wird die resultierende Mischung getrocknet, wodurch man eine Cyclosporin enthaltende Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung z. B. in Form eines feinen Pulvers oder Granulats erhält. Das Trocknen kann unter Verwendung irgendeines herkömmlichen Verfahrens, vorzugsweise Sprühtrocknen oder Trocknen unter verringertem Druck, durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung unter Verwendung einer wäßrigen Lösung des porösen Dextrins und anschließender Entfernung von Wasser und Ethanol durch Sprühtrocknen wirksam in Form eines feinen Pulvers hergestellt werden.
  • Andererseits kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form eines Granulats hergestellt werden, indem man ein poröses Dextrin-Pulver verwendet und es dann unter verringertem Druck trocknet.
  • Die Cyclosporin enthaltende Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann, falls gewünscht, auf herkömmliche Weise mit anderen pharmazeutischen Trägern als Tablette oder Kapsel formuliert werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können einschließen: ein Auflösungsmittel, wie Stärken, Alginsäure, mikrokristalline Cellulose usw.; ein Bindemittel, wie Stärke-Paste (10 bis 80%-ig), Gelatine-Lösung (10 bis 20%-ig), Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol 4000, Polyethylenglycol 6000, Polyvinylpyrrolidon usw.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure usw.; einen Trägerstoff, wie Lactose, Zucker, Natriumchlorid, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, Mannit, Sorbit, Talkum, Mineralöl usw.; und andere pharmazeutisch annehmbare Färbemittel, Geschmacksmittel, Süßmittel, Beschichtungsmaterialien und Konservierungsmittel.
  • Wie oben beschrieben kann die Cyclosporin enthaltende Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, wenn sie an einen Körper verabreicht wird, mikroemulgiert werden; und in vivo nimmt demgemäß die Verbreitungsfähigkeit des Cyclosporins A zu, seine Kristallisierung nimmt ab und die Auflösungsgeschwindigkeit nimmt deutlich zu. Zusätzlich enthält die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung sehr wenig Ethanol und ist deshalb im wesentlichen frei von dem Stabilitätsproblem, das durch Ethanolverdampfung verursacht wird. Außerdem weist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung den Vorteil auf, daß sie leicht in einer festen Form formuliert werden kann.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann vorzugsweise oral verabreicht werden. Die therapeutisch wirksamen Mengen von zu verabreichendem Cyclosporin A sind wohlbekannt, z. B. eine tägliche Dosis von etwa 2 mg/kg bis etwa 14-17,5 mg/kg.
  • Die folgenden Beispiele und Tests sollen die vorliegende Erfindung spezieller erläutern, ohne den Bereich der Erfindung einzuschränken.
    • Beispiel 1
  • 4 g Cyclosporin A und 2 g Poloxamer 407 wurden in 20 g Ethanol gelöst. Eine Lösung von 10 g eines porösen Dextrins (PINEFLOW®, Matsutani Chemical Co. (Japan), spezifisches Volumen: 8,5 cm³/g) in 40 g gereinigtem Wasser wurde zu der ethanolischen Lösung gegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die resultierende Mischung wurde mittels eines Sprühtrockners (Einlaßtemperatur: 105ºC, Auslaßtemperatur: 75ºC, Luftsprühdruck: 3 kg/cm²) getrocknet, wodurch man die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Pulverform erhielt. Der Ethanol-Gehalt in dem Pulver wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen, und das Ergebnis ist in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.
    • Beispiele 2-5
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß die Mengen des Cyclosporins A, von Poloxamer 407, Ethanol, des porösen Dextrins und gereinigten Wassers variiert wurden, wie in Tabelle 1 gezeigt, wodurch man die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Pulverformulierungen erhielt. Ihr Ethanol-Gehalt wurde gemessen, und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    • Beispiel 6
  • 4 g Cyclosporin A und 2 g Tyloxapol und 3 g Poloxamer 407 als Emulgatoren wurden in Ethanol gelöst. 10 g poröses Dextrin wurden zu der ethanolischen Lösung gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf herkömmliche Weise zu Granulat formuliert. Der Ethanol-Gehalt im Granulat wurde durch HPLC gemessen, und das Ergebnis ist in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.
    • Beispiel 7
  • Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, außer daß die Mengen des Cyclosporins A, von Poloxamer 407, Ethanol und des porösen Dextrins wie in Tabelle 2 gezeigt variiert wurden, wodurch man die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Granulat erhielt. Dessen Ethanol-Gehalt wurde gemessen, und das Ergebnis ist in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    • Test 1 Auflösungstest (1)
  • Die in den Beispielen 1-5 hergestellten Pulver wurden in Hartkapseln abgefüllt, und dann wurden die Kapseln unter den folgenden Bedingungen getestet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 gezeigt. Als Vergleichsbeispiele wurden einfache Mischungen von Cyclosporin A, eines Emulgators und von Dextrin und SANDIMMUN- Weichkapseln verwendet.
    • Auflösungstest-Bedingung:
  • Testlösung: künstlicher Magensaft (pH 1,2) 900 ml
  • Temperatur: 37 t 0,5ºC
  • Verfahren: Rührarmverfahren
    • Vergleichsproben:
  • Vergleichsprobe 1:
  • Cyclosporin A: Poloxamer 407: Poröses Dextrin = 2 : 1 : 5
  • Vergleichsprobe 2:
  • Cyclosporin A: Poloxamer 407 = 2 : 1
  • Vergleichsprobe 3:
  • SANDIMMUN-Weichkapsel Tabelle 3
    • Test 2 Auflösungstest (2)
  • Die in den Beispielen 6 und 7 hergestellten Granulate wurden in Hartkapseln gefüllt, und dann wurden die Kapseln unter den folgenden Bedingungen getestet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 4 gezeigt. Als Vergleichsproben wurden einfache Mischungen von Cyclosporin A, Emulgator und Dextrin und SANDIMMUN-Weichkapseln verwendet.
    • Auflösungstest-Bedingung:
  • Testlösung: künstlicher Magensaft (pH 1,2) 900 ml
  • Temperatur: 37 ± 0,5ºC
  • Verfahren: Rührarmverfahren
    • Vergleichsproben:
  • Vergleichsprobe 1:
  • Cyclosporin A: Poloxamer 407: Poröses Dextrin = 2 : 1 : 5
  • Vergleichsprobe 2:
  • Cyclosporin A: Poloxamer 407 = 2 : 1
  • Vergleichsprobe 3:
  • SANDIMMUN-Weichkapsel Tabelle 4
    • Test 3 Bioverfügbarkeitstest
  • Das in Beispiel 7 hergestellte Granulat wurde in Hartkapseln gefüllt, und dann wurden die Kapseln getestet. Als Vergleichsprobe wurden SANDIMMUN-Weichkapseln verwendet.
  • Jede der Testkapseln und Vergleichskapseln wurde oral mit einer Dosis von 10 mg/kg Cyclosporin A an Beagle-Hunde (9-12 kg) verabreicht. Man ließ die Hunde 16 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Verabreichung der Arzneistoffe mit Ausnahme von Wasser fasten. Blutproben wurden in einer jeweiligen Menge von 100 ul 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Blutkonzentration des Cyclosporins A wurde unter Verwendung eines RIA (Radioimmungssay)- Kits gemessen, und die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt.
  • Wie in Fig. 1 gezeigt, weist die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Zusammensetzung eine maximale Blutkonzentration (Cmax), die um etwa das 1,5-fache höher ist als diejenige der Vergleichsprobe, und eine Fläche unter der Kurve (AUC) auf, die um etwa das 1,3-fache größer ist als diejenige der Vergleichsprobe.
  • Wie aus den obigen Ergebnissen klar wird, weist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine bemerkenswert verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit sowie eine überlegene Bioverfügbarkeit auf.

Claims (11)

1. Zusammensetzung, welche 1,0 bis 40 Gew.-% Cyclosporin A, 0,1 bis 30 Gew.-% eines Emulgators und 5 bis 80 Gew.-% eines porösen Dextrins, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfaßt.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher der Emulgator Tyloxapol, Poloxamer oder eine Mischung derselben ist.
3. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die Cyclosporin A enthält, umfassend die Schritte des Auflösens des Cyclosporins A in Ethanol mit einem Emulgator, der Zugabe eines porösen Dextrins dazu, um eine Mischung zu bilden, und des Trocknens der Mischung.
4. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem der Emulgator Tyloxapol, Poloxamer oder eine Mischung derselben ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem der Emulgator in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zugesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem das poröse Dextrin in einer Menge von 5 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zugesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem das poröse Dextrin in Form einer wäßrigen Lösung desselben zugesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, in welchem die Konzentration des porösen Dextrins in der wäßrigen Lösung im Bereich von 20 bis 50% liegt.
9. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem das Trocknungsverfahren durch Sprühtrocknen oder unter verringertem Druck durchgeführt wird.
10. Pharmazeutische Formulierung, umfassend die Zusammensetzung von Anspruch 1 und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
11. Formulierung nach Anspruch 10, bei der es sich um eine Hartkapsel handelt.
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