JP2936209B2 - サイクロスポリン含有組成物およびその製造方法 - Google Patents

サイクロスポリン含有組成物およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、サイクロスポリン含有組成物およびその製
造方法に関する。
従来技術の説明 サイクロスポリンは、下記構造式（Ｉ）を有する11個
のアミノ酸からなる環状ポリペプチドであって、ヒトを
はじめ動物の臓器移植時に発生する同種異系移植拒絶反
応（allogenic transplant rejection）を抑制する免疫
制御剤として有用である。
サイクロスポリン A:R＝CH2CH3; サイクロスポリン B:R＝CH3; サイクロスポリン C:R＝CH（OH）−CH3; サイクロスポリン D:R＝CH（CH3）2;及び サイクロスポリン E:R＝CH2CH2CH3 しかし、サイクロスポリンを含有する医薬製剤は、そ
の有用性にもかかわらずサイクロスポリンが水に対して
極めて低い溶解度を示すため（20−30μg/ml）、制限的
に適用されている。
米国特許第4,388,307号は、注射または経口投与用溶
液形態またはかかる溶液で満たされた軟質カプセル形態
でサイクロスポリンを含有する医薬組成物（SANDIMMUN
またはSANDIMMUNE）を開示している。前記溶液は、乳化
剤としてエトキシ化されたひまし油（天然または水素化
ひまし油とエチレンオキシドとの反応生成物）、または
天然植物性油トリグリセリドとポリアルキレンポリオー
ルとのエステル交換反応生成物を用い、溶解補助剤とし
てエタノールを用いて、サイクロスポリンを植物性油に
分散させることによって製造する。しかし、この方法は
欠点を有する。たとえば、前記オイル状組成物が口腔ま
たは腸管で水と接すると、薬物成分がしばしば固体とし
て分離するため、その生体内利用率が30％以下に減少す
る。さらに、長期間保管する場合、蒸発によりエタノー
ル含量が減少するため、サイクロスポリンが結晶化し、
また、患者はエトキシ化されたひまし油の不愉快な臭い
に耐えなければならない。
したがって、安定性および生体内利用率が向上したサ
イクロスポリン含有製剤を開発するために多くの研究が
行われてきた。たとえば、日本公開特許公報昭和64年第
38029号は、サイクロスポリンを界面活性剤と共に有機
溶媒に溶かして得られる溶液を乾燥する方法を記述して
おり；ドイツ特許第295、765号および第295、766号は、
サイクロスポリンを界面活性剤と共にエタノールに溶か
した後、その溶液を凍結乾燥する方法を開示し;PCT国際
公開第WO90−00389号は、リポソームを用いてサイクロ
スポリンを可溶化して得られる溶液を凍結乾燥する方法
を提示し；ドイツ特許第293、499号は、サイクロスポリ
ンをプロピレングリコールに溶かし、この溶液を高分子
多糖類で懸濁した後、前記懸濁液を固形担体で固形化す
る方法を提示している。
前記方法は、エタノール含量を最小化することによっ
て、製剤の安定性を多少向上させることができたが、ま
た色々な問題点を有する。たとえば、製剤化する時に複
雑な組成の界面活性剤を使うことは実用に適しないか、
好ましくなく；リポソームを用いる場合においては、そ
の製造方法が複雑になると共に、粒子の大きさまたは封
入率の再現性を調整しにくく；高分子多糖類を用いる場
合には、投与する剤形の全体容量が過度に大きくなる。
さらに、前述した従来の方法は、水溶液中で満足できる
溶出速度を有するサイクロスポリン含有組成物を今まで
提供していない。
発明の要約 したがって、本発明の目的は、改善された安定性を有
するのみでなく、サイクロスポリンの高い溶出速度およ
び血中濃度を維持できるサイクロスポリン含有組成物を
提供することである。
本発明の他の目的は、本発明の組成物の製造方法を提
供することである。
本発明の一つの実施態様によって、組成物総重量に基
づいて、サイクロスポリンＡ 1.0〜40重量％、乳化剤
0.1〜30重量％および多孔性デキストリン５〜80重量％
を含む組成物が提供される。
本発明のまた他の実施態様によって、サイクロスポリ
ンＡを乳化剤と共にエタノールに溶かし、多孔性デキス
トリンをこれに加えて混合物を形成した後、前記混合物
を乾燥する段階を含むサイクロスポリン含有組成物の製
造方法が提供される。
図面の簡単な説明 図１は、本発明のサイクロスポリン組成物（●）およ
びサンジムン（SANDIMMUN）（○）によるサイクロスポ
リンの血中濃度の経時変化を示す。
発明の詳細な説明 本発明の組成物に使用される多孔性デキストリンは高
い多孔性を有することが好ましい。これは水にはよく溶
けるが、エタノールには溶けない。多孔性デキストリン
をサイクロスポリンおよび乳化剤を含有するエタノール
性溶液に加えると、この溶液が多孔性デキストリンの孔
内に吸入されてサイクロスポリンおよび乳化剤が多孔性
デキストリン内に分散する。多孔性デキストリンとサイ
クロスポリンおよび乳化剤を含有するエタノール性溶液
との混合物を多量の水で希釈すると微細乳化（microemu
lsification）が起こって乳化液が形成されるので、こ
れを前記混合物を水溶性環境の体内に投与する場合に適
用する。また、水溶液形態の多孔性デキストリンをサイ
クロスポリンおよび乳化剤を含有するエタノール性溶液
に加えることもでき、この混合物は乳化剤の作用によっ
て微細乳化されて均質溶液となる。すなわち、本発明の
サイクロスポリン含有組成物は、微細乳化によって薬物
の分散性を向上させると共に生体内での結晶化を遅延さ
せ、その結果、サイクロスポリンの溶出が促進される。
さらに、本発明の組成物は高い安定性および溶出速度を
有する固体形態で製剤化できる。
本発明のサイクロスポリン含有組成物は下記に詳細に
記述された手順によって製造できる。
まず、サイクロスポリンＡを乳化剤と共にエタノール
に溶かす。乳化剤としては、種々の薬剤学的に許容可能
な界面活性剤、好ましくはチロクサポール（Tyloxapo
l）、ポロクサマー（poloxamer）、ツイン（Tween）、
ラブラフィル（Labrafil）およびクレモフォー（Cremop
hor）を使用できる。乳化剤は組成物の総重量に基づい
て、0.1〜30重量％、好ましくは１〜15重量％範囲の量
で使用できる。サイクロスポリンＡの量は組成物の総重
量に基づいて1.0〜40重量％、好ましくは８〜15％範囲
であり得る。エタノールはサイクロスポリンおよび乳化
剤を溶かすに充分な量で使用できる。
次いで、サイクロスポリンおよび乳化剤を含有するエ
タノール性溶液に、多孔性デキストリンを組成物の総重
量に基づいて５〜80重量％範囲の量で加える。多孔性デ
キストリンは水溶液の形で添加できる。前記水溶液中の
多孔性デキストリンの濃度は20〜50％（重量／重量）で
あることが好ましい。
次いで、生成された混合物を乾燥して本発明のサイク
ロスポリン含有組成物を、たとえば、微細粉末または顆
粒の形態で得る。乾燥は任意の通常の方法、好ましくは
噴霧乾燥または減圧乾燥によって行われる。たとえば、
微細粉末形態の本発明の組成物は、多孔性デキストリン
水溶液を用い、噴霧乾燥して水およびエタノールを除く
ことによって効果的に製造できる。
一方、顆粒形態の本発明の組成物は多孔性デキストリ
ン粉末を用い、次いで、これを減圧乾燥することによっ
て製造できる。
本発明のサイクロスポリン含有組成物は通常の方法で
製剤化でき、場合に応じては他の薬剤学的担体と共に錠
剤またはカプセルとして製剤化できる。薬剤学的に許容
可能な担体は：澱粉、アルギン酸、微細結晶性セルロー
スなどのような崩壊剤；澱粉ペースト（10〜80％）、ゼ
ラチン溶液（10〜20％）、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン
グリコール4000、ポリエチレングリコール6000、ポリビ
ニルピロリドンなどのような結合剤；ステアリング酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸な
どのような潤滑剤；ラクトース、砂糖、塩化ナトリウ
ム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、マンニトール、
ソルビトール、タルク、鉱油などのような賦形剤；およ
び他の薬剤学的に許容可能な着色剤、香味剤、甘味剤、
コーティング剤および防腐剤を含むことができる。
前述したように、本発明のサイクロスポリン含有組成
物は、体内に投与すると微細乳化するため、サイクロス
ポリンＡの分散性が増加し、生体内での結晶化度が低下
し、溶出速度が著しく増加する。また、本発明の組成物
は微量のエタノールを含有するため、エタノール蒸発に
よる安定性の問題はない。さらに、本発明の組成物は固
体形態で容易に製剤化できるという利点がある。
本発明の組成物は好ましくは経口投与する。投与する
サイクロスポリンの治療適有効量は公知であり、たとえ
ば、一日投与量が約2mg/kgないし約14ないし17.5mg/kg
の範囲である。
下記実施例および試験例は、本発明をより具体適に例
示するのみで、本発明の範囲を限定しない。
実施例１ サイクロスポリンＡおよびポロクサマー407 2gをエ
タノール20gに溶かした。精製水40gに多孔性デキストリ
ン（PINEFLOW,Matsutani Chmical Co.（Japan）、比
体積:8.5cm3/g）10gを溶かした溶液を前記エタノール性
溶液に加えて10分間撹拌した。生成物を噴霧乾燥器（入
口温度:105℃、出口温度:75℃、空気噴霧圧:3kg/cm2）
で乾燥して粉末形状の本発明の組成物を得た。粉末中の
エタノール含量を高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）
で測定し、その結果を下記表１に示した。
実施例２〜５ サイクロスポリンＡ、ポロクサマー407、エタノー
ル、多孔性デキストリンおよび精製水の量を表２のよう
に変えることを除いては、実施例１の手順を繰り返して
粉末製剤形態の本発明の組成物を得た。エタノール含量
を測定し、その結果を下記表１に示した。
実施例６ サイクロスポリンＡ 4gおよび乳化剤としてチロサポ
ール2gおよびポロクサマー407 3gをエタノールに溶か
した。多孔性デキストリン10gを前記エタノール性溶液
に加え、生成物を通常の方法で顆粒で製剤化した。顆粒
中のエタノール含量を高圧液体クロマトグラフィー（HP
LC）で測定し、その結果を下記表２に示した。
実施例７ サイクロスポリンＡ、ポロクサマー407、エタノール
および多孔性デキストリンの量を表２のように変えるこ
とを除いては、実施例６の手順を繰り返して顆粒形態の
本発明の組成物を得た。エタノール含量を測定し、その
結果を下記表２に示した。
試験例１ 溶出試験（１） 実施例１〜５で製造した粉末を硬質カプセルに封入し
た後、前記カプセルを下記条件下で試験し、その結果を
下記表３に示した。比較サンプルとして、サイクロスポ
リンＡ、乳化剤および多孔性デキストリンの単純混合
物、およびサンジムン（SANDIMMUN）軟質カプセルを用
いた。
溶出試験条件： 試験液：人工胃液（pH1.2）900ml 温度:37±0.5℃ 試験方法：パッドル（Paddle）法 比較サンプル： 比較サンプル1: サイクロスポリンA:ポロクサマー407:多孔性デキスト
リン＝2:1:5 比較サンプル2: サイクロスポリンA:ポロクサマー407＝2:1 比較サンプル3: サンジムン（SANDIMMUN）軟質カプセル 試験例2:溶出試験（２） 実施例６および実施例７で製造した顆粒を硬化カプセ
ルに封入した後、前記カプセルを下記条件下で試験し
た。その結果は次の表４に示した。比較サンプルとし
て、サイクロスポリンＡ、乳化剤および多孔性デキスト
リンの単純混合物およびサンジムン（SANDIMMUN）軟質
カプセルを用いた。
溶出試験条件：試験液−人工胃液（pH1.2）900ml 温度−37±0.5℃ 試験方法−パッドル法 比較サンプル： 比較サンプル1: サイクロスポリンA:ポロクサマー407:多孔性デキスト
リン＝2:1:5 比較サンプル2: サイクロスポリンA:ポロクサマー407＝2:1 比較サンプル3: サンジムン（SANDIMMUN）軟質カプセル 試験例3:生体内利用率試験 実施例７で製造した顆粒を硬質カプセルに封入した
後、前記カプセルを試験した。比較サンプルとしてサン
ジムン（SANDIMMUN）軟質カプセルを用いた。
試験カプセルおよび比較カプセルそれぞれをサイクロ
スポリンA10mg/kgの容量でビーグルイヌ（Beagle do
g）に経口投与した。前記イヌは水を除いては薬物投与1
6時間前から投与後４時間まで断食させた。投与後、0.2
5、0.5、0.75、１、1.5、２、３、４、５、６、８、1
0、12および24時間で各100μｌの量の血液試料を取っ
た。サイクロスポリンＡの血中濃度はRIA（放射線免疫
検定法）（radioimmunaassay））キットを用いて測定
し、その結果を図１に示した。
図１に示したように、本発明によって製造した組成物
は、比較サンプルより約1.5倍高い最大血中濃度
（Cmax）および約1.3倍高い曲線下面積（AUC:area und
er the curve）を有する。
前記結果から明白に分かるように、本発明の組成物は
著しく向上した溶出速度および優れた生体内利用率を有
する。
本発明を前記特定実施態様と関連させて記述したが、
添付した請求の範囲によって定義される本発明の範囲内
で、本発明を多様に変形および変化させ得ること勿論で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リー ヘー ウォン 大韓民国 キョンギ−ド 430−085 ア ンヤング−シ ドングアン−グ ボムゲ ー−ドング ウソング アパートメント 503−903 (72)発明者 ボク ヨング クン 大韓民国 キョンギ−ド 430−075 ア ンヤング−シ ドングアン−グ ピョン グアン−ドング ソングウォン アパー トメント 101−604 (72)発明者 チェー ソング ウク 大韓民国 ソウル 156−092 ドングジ ャク−グ サダング−２−ドング ＃141−26 (56)参考文献 特開 平１−85921（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】組成物の総重量に基づいて、サイクロスポ
    リンA1.0〜40重量％、乳化剤0.1〜30重量％および多孔
    性デキストリン５〜80重量％を含み、前記サイクロスポ
    リンＡが前記多孔性デキストリン内に吸入されて分散さ
    れていることを特徴とする組成物。
  2. 【請求項２】前記乳化剤がチロクサポール、ポロクサマ
    ー、またはこれらの混合物である請求項１に記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】サイクロスポリンＡを乳化剤と共にエタノ
    ールに溶かし、これに多孔性デキストリンを加えて混合
    物を生成させ、前記混合物を乾燥する段階を含む請求項
    １又は２に記載のサイクロスポリンＡ含有組成物を製造
    する方法。
  4. 【請求項４】前記多孔性デキストリンが水溶液形態で添
    加される請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】前記多孔性デキストリン水溶液における多
    孔性デキストリンの濃度が20〜50％である請求項４に記
    載の方法。
  6. 【請求項６】前記乾燥段階を、噴霧乾燥または減圧乾燥
    で行う請求項３に記載の方法。
  7. 【請求項７】請求項１の組成物および薬理学的に許容可
    能な担体を含む医薬製剤。
  8. 【請求項８】硬質カプセル形態の請求項７に記載の製
    剤。
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KR1994/12288 1994-06-01
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