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Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- und lsomorphinanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- und Isomorphinanderivaten der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z einen gegebenenfalls eine Alkylgmppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen tragenden Cycloalkylrest mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen im Ring darstellt, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im Rest Z im Falle des Cyclopropylrestes mindestens 4 und im Falle des Cyclobutylrestes mindestens 5 beträgt, und von Salzen dieser Verbindungen.
Bevorzugte Alkylreste sind der Methyl-und der Äthylrest, ein bevorzugter Alkenylrest ist der Allylrest und ein bevorzugter Alkinylrest der Propargylrest. Ein bevorzugter Alkancarbonsäurerest ist die Acetylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Cycloalkylmethylhalogenid der Formel Hal-CH-Z (III) kondensiert, dass man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Alkylierung :-, Alkenyliemng !- oder Alkinylierungsmitteln bzw. reaktionsfähigen Derivaten von Säuren der FormelRCOOHveräthert bzw. verestert und dass man eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
Sowohl bei den Endprodukten der Formel I als auch bei den Ausgangsmaterialien der Formel II
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handelt es sich, je nach der gegenseitigen Lage der Ringe B und C, um Morphinane (eis-Stellung) bzw. um Isomorphinane (trans-Stellung). Sowohl die Morphinane als auch die Isomorphinane können in optisch aktiven Formen und in Racematform auftreten. Je nach Wahl der Ausgangsverbindung führt das erfin- dungsgemässe Verfahren somit zu racemischen oder optisch aktiven Morphinanen bzw. zu racemischen oder optisch aktiven Isomorphinanen. Vorzugsweise werden als Ausgangsmaterialien der Formel II die (-)-Antipoden (die in methanolischer Lösung linksdrehenden Antipoden) verwendet, wobei als Endpro- dukt ebenfalls (-)-Verbindungen erhalten werden, welche sich durch ihre besondere pharmakologische
Wirkung auszeichnen.
DiejenigenAusgangsmaterialien der Formel ! I, welche der Morphinanreihe angehören, sind bekann- te Substanzen. Die der Isomorphinameihe angehörenden Ausgangsmaterialien der Formel II können aus den entsprechenden bekannten N-Methyl-isomorphinanen durch Demethylierung nach an sich bekannten
Methoden erhalten werden.
Als Cycloalkylmethylhalogenide der Formel III können Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylme- thylhalogenide verwendet werden, welche an einem beliebigen Kohlenstoffatom des Ringes durch eine
Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen, insbesondere die Methylgmppe, substituiert sind. Höhere Cycloalkyl- methylhalogenide der Formel III sind unsubstituierte oder mit einer Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen, insbesondere der Methylgruppe, substituierte Cyclopentylmethyl- und Cyclohexylmethylhalogenide.
Als Cycloalkylmethylhalogenide der Formel III werden vorzugsweise die Bromide verwendet.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Cycloalkylmethylhalogenid der For- mel III erfolgt zweckmässig in einem von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel, wie Dimethylform- amid, Dioxan oder Aceton, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mit- tel kann beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetallbicarbonat verwendet werden oder aber die Base der Formel 11 selbst, welche in diesem Falle in einer Menge von etwa 2 Mol/Mol
Cycloalkylmethylhalogenid der Formel III eingesetzt wird. Ein für diese Umsetzung besonders geeig- neter Temperaturbereich ist der zwischen etwa 60 und 1400C.
Ein so erhaltenes Morphinan- oder Isomorphinanderivat der Formel I, in welchem die 3-Stellung mit einer freien Hydroxylgruppe besetzt ist (R = H), kann in einer weiteren Verfahrensstufe in Äther (R = Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl) oder in Ester (R = Alkanoyl) übergeführt werden. Dies kann in be- kannter Weise durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln, z. B. mit Phenyl-trialkyl-ammoniumhydro- xyden, oder mit Acylierungsmitteln, z. B. Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, erfolgen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I sind basische Verbindungen, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Äther, Benzol oder Aceton, löslich, in Wasser dagegen praktisch unlöslich sind. Durch Umsetzung mit gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff- und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie z. B. Wein-, Citronen-, Äpfel, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Salicyl-,
Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Bernsteinsäure, lassen sich diese Basen in die entsprechenden Salze überführen, die in Wasser und niederen Alkoholen löslich sind.
Die Verfahrensprodukte, u. zw. sowohl die Basen als auch ihre Salze, insbesondere die Vertreter der (-)-Reihe, weisen eine zentral-analgetische und gleichzeitig auch eine gegen die Nebenwirkungen des Morphins und der morphinähnlich wirkenden Analgetica antagonistische Wirkung auf. Ferner weisen die Verfahrensprodukte auch eine antitussive Wirkung auf.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenenProdukte können daher in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 4,8 g (-)-3-Hydroxy-morphinan in 50 ml Dimethylformamid wird mit 1,2 g Cyclopentylmethylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 h auf 1500C erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des Dimethylformamids unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther (1 : 3) aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittelgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert
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bis 2190C ;(-)-3-Hydroxy-N-(1'-methyl- cyclopropylmethyl)- isomorphinan, Smp. des Hydrochlorids :
282 - 2830C (unter Zersetzung) ; [a]M = -630 (c = 0, 78 in Methanol).
(-)-3-Allyloxy-N-(1'-methyl-cyclopropylmethyl)-morphinan; Smp. des Tartats; 150 - 151 C;
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Beispiel 2 : In zu Beispiel 1 analoger Weise wird durch Umsetzung von (-)-3-Hydroxy-mori phinan mit Cyclohexylmethylbromid das (-)-3-Hydroxy-N-cyclohexylmethyl-morphinan erhalten. Das
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Beispiel 3 : Es werden 6, 2 g (-)-3-Hydroxy-N- (l'-methyl-cyclopropylmethyl)-morphinan in 50 ml Acetanhydrid 4 h am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampfungsrückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit eiskalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Behandlung des Rückstandes mit alkoholischer Bromwasserstofflösung erhält man
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