AT338241B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,1-diphenyl-3-aminopropanolen-(2) - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung   von neuen 1, 1-Diphenyl-2-hydroxy-3-aminopro-   panolen- (2), die eine wertvolle psychotrope Aktivität, insbesondere auf die Gemütsverfassung, wie für eine gehobene Stimmung, besitzen. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 u. Mitarbeiter in J.   Med. Chem.   14   [1971],   S.   161). An gleicher Stelle   ist vorgeschlagen worden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 bei der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   als Zwischenprodukte verwendet werden könnten, doch wurde den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) selbst keine psychotrope Aktivität zugeschieben. Der Grund hiefür könnte darin zu sehen sein, dass derartige Verbindungen strukturell weiter von der Amitriptylin-Struktur entfernt sind, die zu besitzen von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) behauptet wird. 



   In den brit. Patentschriften Nr. 1, 025, 051 und Nr. 1, 039, 454 wird jedoch ausgeführt, dass bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel   (H)   und verwandte Butylamine Wirkungen als ein pharmazeutisches Krampfmittel, als Antidepressivum und als Diuretikum aufweisen. Eine besonders wirksame Verbindung, die nach der brit.   Patentschrift Nr. l, 039, 454   hergestellt wird, ist das 1, 1-Diphenyl-3-dimethylaminopropanol- (l). Dessen Wirksamkeit wird ferner ausführlich beschrieben von Barron u. Mitarbeiter in J. Pharm. Pharmacol, 17 [1965], S. 509.

   Diese Autoren bestätigen, dass die Verbindung   beträchtliche   Wirkungen auf das Zentralnervensystem besitzt, doch dass die von ihnen gefundenen Ergebnisse andeuten, dass die Verbindung auch Nebenwirkungen zeigt, wie Anorexie   (Appetitlosigkeit),   Diurese, Ataxie (Koordinationsstörung) und Somnolenz (Schläfrigkeit). Diese Nebenwirkungen waren so stark, dass die Untersuchung dieser Verbindung nicht weitergeführt wurde. 



   In der brit. Patentschrift Nr. 624, 118 wird die Vermutung ausgesprochen, dass gewisse Verbindungen der Formel (II) die Bronchien erweiternde Eigenschaften besitzen könnten. Eine derartige Vermutung war nicht unbegründet, da Benzylalkohole häufig eine pharmakologische Wirksamkeit und besonders eine bronchodilatatorische Wirksamkeit besitzen. Die Verbindungen der Formel (II) sind jedoch nicht als   Bronchodi-   latatoren eingesetzt worden. 



   Lutz u. Mitarbeiter in J. Org. Chem. 12   [1949],   S. 767, vermuten, dass Verbindungen der Formel (II) vorbeugend gegen Malaria wirken könnten, doch ist über keine Wirksamkeit von klinischer Bedeutung berichtet worden. 



   Greenhill in J. Chem. Soo. (L),   [1970],   S. 1298 beschreibt eine Reihe von Verbindungen, die eine alkanolische Hydroxylgruppe zusätzlich zu oder an Stelle von der benzylischen Hydroxylgruppe enthalten. Der Autor hatte gehofft, dass derartige Verbindungen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften besitzen könnten, da sie eine gewisse Verwandtschaft zum Benzylalkohol aufweisen, von dem man weiss, dass er eine Wirksamkeit gegen die Parkinson'sehe Erkrankung besitzt. Der Autor wurde jedoch angehalten, zu berichten, dass, 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Diese dosisabhängige Reizkurve wird in Gegenwart von unterschiedlichen Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung wiederholt, und der    pA 2 -Wert   wird aus der Kurve des logarithmischen Dosisverhältnisses 1 gegen die molare Konzentration der zu untersuchenden Verbindung gefunden. 



   6. Tiere und Lösungen. 



   Für alle Untersuchungen werden männliche Carworth-Europe-Mäuse verwendet, mit Ausnahme der Nickhaut von Katzen. Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral als Lösungen in destilliertem Wasser verabreicht. Die Verbindungen für eine intravenöse Verabreichung werden in einer   0, 9%igen   physiologisehen Kochsalzlösung gelöst, mit Ausnahme von Reserpin, das in verdünnter Essigsäure gelöst wird, die auf einen PH-Wert von 5 gepuffert ist. Wenn nichts anderes erwähnt ist, beträgt der Dosierungszeitraum 1 h. b) Ergebnisse :
1. Verhinderung der durch Reserpin verursachten Untertemperatur. 



   Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 sowie die   Standardverbindungen"Imiprimin"und"Amitriptylin"wie   unter al) beschrieben untersucht. Die Ergebnisse sind aus der Tabelle I ersichtlich. 



   Tabelle 1 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> R3 <SEP> A7 <SEP> A8 <SEP> A9 <SEP> Salz <SEP> Reserpin-Vorbeugungstest
<tb> Dosis. <SEP> A <SEP> (OC) <SEP> A <SEP> (OC) <SEP> 
<tb> mg
<tb> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 30 <SEP> 13 <SEP> 22
<tb> CH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 17
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 30 <SEP> 11 <SEP> 14
<tb> 
 
2. Umkehr der durch Reserpin verursachten Untertemperatur. 



   Unter Anwendung der in a2) beschriebenen Untersuchungen werden für bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (El) die nachstehenden Ergebnisse gefunden : 
Tabelle II 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> R3 <SEP> A7 <SEP> A8 <SEP> A9 <SEP> Salz <SEP> Reserpin-Vorbeugungstest
<tb> Dosis <SEP> #6 <SEP> ( C) <SEP> #24 <SEP> ( C)
<tb> mg/kg
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 30 <SEP> 9 <SEP> 11
<tb> Imipramin <SEP> HCl <SEP> 10 <SEP> 18 <SEP> 18
<tb> 
 luolsulfon- und Weinsäure. 



   Vorzugsweise ist R Wasserstoff. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Vorzugsweise ist R3 Wasserstoff oder Methyl. Bevorzugt hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 worin R Wasserstoff oder Methyl und R Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten, sowie deren Salze oder deren 0-Acylderivate. 
 EMI3.2 
 



  Diejenigen Verbindungen bei denen die beiden Phenylringe unterschiedlich substituiert sind, besitzen ein weiteres Asymmetriezentrum am 1-Kohlenstoffatom. 



   Bei den mit den   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen hergestellten Arzneimitteln kann gegebenenfalls ein reines optisches Isomeres verwendet werden. Selbstverständlich können auch Mischungen der Isomeren zum Einsatz kommen. Vollständig racemische Gemische weisen den Vorteil einer einfachen Herstellungsweise auf, doch können einzelne Isomeren oder Paare von Isomeren gewisse Unterschiede bezüglich der Aktivität und des Grades des Wirkungsbeginns besitzen, so dass ihre Verwendung in den Arzneimitteln bevorzugt sein kann. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können vorteilhaft bei festen Arzneimitteln in Form eines kristallinen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. 



   Die Arzneimittel sind besonders wertvoll bei der Behandlung von krankhaften Geisteszuständen, wie Depressionen. Für eine   derartige Behandlung können   die Verbindungen im allgemeinen oral verabreicht werden, obwohl parenterale Verabreichungsmethoden ebenfalls angewendet werden können. 



   Beispiele für charakteristische orale Formulierungen sind Tabletten, Pillen, Kapseln, Sachets, Granulate, Pulver, Kaugummi, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen, wobei Tabletten und Kapseln besonders bevorzugt sind. Sofern erforderlich, können die Formulierungen übliche Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispersionsmittel, grenzflächenaktive Verbindungen, Gleitmittel, Überzugsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel, Süssstoffe oder beliebige andere pharmakolo- 
 EMI3.3 
 Polyglykole und Sirupe, enthalten.

   Im Falle von Tabletten oder Kapseln können sie vorher berechnete Einheitsdosierungen sein, doch im Falle von Granulaten, Pulvern, Suspensionen können die Formulierungen entweder als vorher bemessene Einheitsdosierungen oder in Behältnissen mit Mehrfachdosierungen vorliegen, aus denen eine geeignete Einheitsdosis entnommen werden kann. 



   Injizierbare Arzneimittel können wässerige oder nichtwässerige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in einer pharmakologisch verträglichen Flüssigkeit,   z. B.   steriles pyrogenfreies Wasser oder parenteral verträgliche Öle, oder in   Flüssigkeitsgemischen   vorliegen,   die Baoteriostatika,   Antioxydantien oder andere Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, vorzugsweise im physiologischen pH-Bereich von 6, 5 bis 7, 0, in Lösung gehende Bestandteile, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu stellen,   Verdiokungsmittel,   Suspensionsmittel oder andere pharmakologiseh   verträgliche   Zusatzstoffe enthalten. 



   Derartige Formulierungen können in Einheitsdosierungen, wie Ampullen oder Einweginjektionsvorrichtungen, oder in Mehrfachdosierungen vorliegen, wie in Flaschen, aus denen eine geeignete Menge entnommen werden kann, ferner als feste Form oder Konzentrat, die als schnell zu bereitende injizierbare Formulierungen verwendet werden können. Die die Verbindungen enthaltenden Suppositorien können auch geeignete Trägermaterialien, wie Kakaobutter oder Polyglykole, enthalten. 



   Bevorzugte Dosierungsformen der Arzneimittel sind übliche Tabletten oder Kapseln, die eine vorbestimmte Dosis für eine orale Verabreichung enthalten. Derartige Dosierungsformen enthalten normalerweise 1 bis 100 mg, im allgemeinen 2, 5 bis 75 mg und vorzugsweise etwa 5 bis 50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel   (DI).   Diese Dosierungsformen werden normalerweise ein bis sechsmal täglich verabreicht. Die tägliche Höchstdosis für einen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht wird normalerweise 360 mg, insbesondere 250 mg, nicht übersteigen. Eine Tagesdosierung von nicht mehr als 150 mg ist im allgemeinen bevorzugt. Normalerweise liegt die Tagesdosierung für einen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht bei mindestens 2, 5 mg,   gewöhnlich   bei mindestens 5 mg. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Die Arzneimittel können nach üblichen Verfahren, wie Mischen, Vermischen oder Tablettieren herge- stellt werden. 



   Geeignete Reste für Y sind Chlor, Brom oder Jod, ein aktiviertes Sauerstoffatom, wie es in einem
Epoxyd oder in einem reaktionsfähigen Ester vorliegt, wie in einem Methylsulfonyl- oder Toluolsulfonyl- ester, oder deren reaktionsfähigen Derivaten, die aus einer Hydroxylgruppe und einem Dehydratisierungs- mittel gebildet sind, wie einem Carbodiimid oder einem Imidazoldiimid. 



   Wenn Y ein besonders gut abspaltbarer Rest ist, wie Jod oder eine Gruppe, die durch eine Umsetzung einer Verbindung, worin Y eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Carbodiimid erzeugt worden ist, ist vor- zugsweise X keine CHOH-Gruppe, damit eine mögliche Selbstkondensation auf ein Minimum beschränkt wird. 



   Die Gruppierung    OR   kann aus einer Hydroxylgruppe in eine Acyloxygruppe mittels üblicher Verfahren umgewandelt werden. 



   Pharmakologischer Versuch a) Angewendete Untersuchungen
1. Verhinderung der durch Reserpin verursachten Untertemperatur für ein potentielles Antidepressi- vum. 



   Es wird die Methode von Spencer angewandt, die   in"Antidepressant Drugs"194 [1967] beschrieben   ist. 



  Gruppen von jeweils 10 Mäusen werden orale Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen 24,18 bzw. 



  2 h vor einer intravenösen Injektion einer Reserpinbase ("Serpasil") gegeben. Sofort nach der Verabreichung des Reserpins und dann 2,4, 6 und 24 h später werden die oralen Temperaturen bei den Mäusen gemessen. 



   Dann werden die mittleren Temperaturen der Gruppen, denen die zu untersuchenden Verbindungen gegeben worden sind, mit reserpinisierten Kontrolltieren unter Anwendung des Students-t-Tests verglichen. Verbindungen, die einen bemerkenswerten Unterschied bei einer Höhe von P < 0, 001 verursachen, werden als aktiv betrachtet. Um die Anti-Reserpin-Aktivität zu messen, werden kumulativ die Temperaturdifferenzen aus Kontrollen nach 6 bzw. 24 h   (AS   und   bo24)   berechnet. Je grösser die Werte für AS und AM sind, desto aktiver ist die Verbindung. Die Werte für AG müssen mindestens   50C   betragen für eine Verbindung, die als aktiv angesehen wird, und wenigstens 8 C, um eine in hohem Masse annehmbare Höhe der Aktivität zu haben. 



   2. Umkehrung der durch Reserpin verursachten Untertemperatur. 



   Gruppen von je 10 Mäusen werden intravenös 1, 5 mg/kg Körpergewicht Reserpinbase injiziert. 17 h danach werden die oralen Temperaturen bei den Mäusen bestimmt und unterschiedliche Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen oder Trägermaterial subcutan gegeben. Die Temperaturen werden nach 1, 2, 4,6 und 24 h gemessen. Die Ergebnisse werden wie bei der Untersuchung   1)   analysiert. Der suboutane Weg ist der Einfachheit halber angewendet worden, da bei den sehr depressiven reserpinisierten Mäusen eine orale Verabreichung nicht leicht durchgeführt werden konnte. 



   3. Inhibierung der Aufnahme von Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin in vitro. 



   Aus den Gehirnen von männlichen Wistar-Ratten (150 bis 170 g) werden   die Synaptosome   isoliert und die Monoaminaufnahme nach der Methode von S. H. Snyder und   J. T. Coyle   in J. Pharmac. exp. Ther. 165 [1968], S. 78 bis 86, bestimmt. Die Aufnahme wird über einen Zeitraum von 10 min an Stelle von normalerweise 5 min bestimmt. 



   4. Pupillen erweiternder Reiz bei Mäusen. 



   Gruppen von jeweils 5 Mäusen werden für eine Gleichmässigkeit der Pupillendurchmesser unter Anwendung eines binocularen Mikroskops mit einem calibrierten Okular vorher ausgewählt. Die Pupillengrössen werden nach unterschiedlichen Intervallen nach einer intraperitonealen Injektion der zu untersuchendenverbindung gemessen. Bei der Höchstzeit wird eine Kurve des prozentualen Anstiegs des Pupillendurchmessers gegen den Logarithmus der Dosis gezeichnet. Daraus wird die einen 200%igen Anstieg bei der Pupillengrösse verursachende Dosis gefunden, die auf dem linearen Teil der Kurve liegt. 



   (Anticholinergische Verbindungen verursachen eine Erweiterung des Pupillendurchmessers   (Mydriasis).   



  Je höher die angegebene Dosis ist, desto niedriger ist eine mögliche Nebenwirkung.)
5. pA2 -Bestimmung am Meerschweinchen-Ileum. 



   Bei diesem Versuch wird in vitro der Antagonismus zu Acetyleholin (eine mögliche Nebenwirkung) gemessen und je niedriger der   pA2 -Wert   ist, desto erwünschter ist die Verbindung. pAx wird definiert als der negative Logarithmus der Basis 10 von der molaren Konzentration des Antagonisten, der die Wirkung einer Mehrfachdosis (X) eines wirksamen Mittels auf die einer Einzeldosis reduziert. Es ist daher ein Mittel zum ausdrücken der anticholinergischen Aktivität, die unabhängig von der Dosis des Acetylcholins und des ver-   wendeten Gewebestückes   ist. 



   Die angewendete Methode ist ähnlich der von Schild (Brit. J. Pharmacol. 14   [1959],   S. 48). Das Gewebe wird in einer Tyrode-Lösung gebadet und es wird eine dosisabhängige Reizkurve für Acetylcholin erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
4 : 3-Dimethylamino-l-m-ohlorphenyl-l-phenylpropanol-Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus   p-Methoxybenzophenon   in 13%iger   Aus -   beute 3-Dimethylamino-1-p-methoxyphenyl-1-phenylpropanol-(2)-hydrochlorid als glasartige Verbindung. 



     NMR (in CDCl3-Lösung): 2,50-3,20 # (9H,   m, aromatisches),   5, 65 r (1H,   m, CH OH), 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 
28 TNach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus o-Chlorbenzophenon in   34%iger Aus-   beute 3-Dimethylamino-1-o-chlorphenyl-1-phenylpropanol-(2)-hydrochlorid, Fp. 216 bis   218 C   nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. 



   Beispiel8 :3-Dimethylamino-1-m-bromphenyl-1-phenylpropanol-(2)
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus m-Brombenzophenon in 22%iger Ausbeute 3-Dimethylamino-1-m-bromphenyl-1-phenylpropanol-(2)-hydrochlorid, Fp.   128 bis 13800 nach dem   Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. 



   Beispiel 9: 3-Dimethylamino-1-(3,4-dichlorphenyl)-1-phenylpropanol- (2)
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man   aus3, 4-Dichlorbenzophenonin3% iger   
 EMI5.5 
 
Zu einer Lösung von 12 g 3-Brom-1-(3-chlorphenyl)-1-phenylpropanon-(2) in 50 ml Methanol wurde tropfenweise eine Lösung aus 1, 57 g Natriumborhydrid und 0, 012 g Natriumhydroxyd in 16, 5 ml Wasser zugesetzt. Nach Rühren während 1 h bei Umgebungstemperatur wurde der Alkohol im Vakuum entfernt und die erhaltene Suspension mit Äther extrahiert, die   Ätherschicht   mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Bei Entfernung des Lösungsmittels wurde 3-Brom-1-(3-chlorphenyl)-1-phenylpropanol-(2) in 86%iger Ausbeute erhalten. 
 EMI5.6 
   0,     5 g   des obigen Alkohols wurden mit einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (10 ml einer 30%igen Lösung) behandelt und die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Überschüssiges Dimethylamin und überschüssiges Äthanol wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äther und 5N Salzsäure aufgeteilt. Die Säureschicht wurde mit Äther gewaschen, basisch gemacht und in Äther extrahiert. Nach Trocknen wurde der Äther im Vakuum entfernt, wobei   1- (3-Chlorphenyl) -3-dimethylamino-1-     - phenylpropanol- (2)   erhalten wurde, das als Hydrochloridsalz isoliert wurde, Ausbeute 75%, Fp. 184 bis   1860C.   



   Beispiel11 :2-Benzoyloxy-1-(3-chlorphenyl)-3-dimethylamino-1-phenylpropan
Benzoylchlorid wurde zu 1-(3-Chlorphenyl)-3-dimethylamino-1-phenylpropanol-(2) in trockenem Pyridin zugesetzt und die Lösung 4 h lang stehengelassen. Das Pyridin wurde abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure und Äther gelöst. Durch Basischmachen des sauren Extraktes und Isolierung durch Äther in an sich bekannter Weise wurde 2-Benzoyloxy-1-(3-chlorphenyl)-1-phenyl-3-dimethylaminopropan erhalten, Ausbeute 52%, Fp. 77 bis   79 C.   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   3. Pupillen erweiternder Reiz bei Mäusen und pA2 -Werte bei Meerschweinchen. 



   Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel   (El)   wie bei a4) und a5) beschrieben untersucht. Die Ergebnisse sind aus Tabelle III ersichtlich. 



   Tabelle III 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> A <SEP> AB <SEP> A9 <SEP> Salz <SEP> Anticholinergische <SEP> Nebenwirkung
<tb> Mydriasis-Dosis <SEP> pA <SEP> auf <SEP> 
<tb> für <SEP> eine <SEP> 200% <SEP> ige <SEP> Heum <SEP> 
<tb> Wirkung <SEP> (mg/kg)
<tb> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> ci <SEP> Hcl <SEP> 40 <SEP> 5
<tb> Imipramin <SEP> HCI <SEP> 18 <SEP> 9
<tb> Amitryptylin <SEP> HC1 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 
   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



  Beispiel 1 : 3-Dimethylamino-1, 1-di-4-fluorphenylpropanol- (2) 20 ml einer 1-molaren Lösung von Phenyllithium in Äther werden unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 6, g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in wasserfreiem Äther gegeben. Nach 10 min werden 4,56 g 4, 4-Difluorbenzophenon in wasserfreiem Äther zugegeben. Nach weiteren 2 h wird das gebildete Triphenylphosphinoxyd abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert. Man erhält 3 g (= 59% d. Th.) 1, 1-Di-4-fluorphenyl-2-methoxyäthylen, das in 50 ml einer Lösung von 10% Schwefelsäure in Essigsäure gelöst und dann 30 min stehengelassen wird. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise mittels Äther erhält man nach dem Reinigen mittels Chromatographie an Silikagel 2, 2 g (= 78% d. Th.) 1, 1-Di-4-fluorphenylacetaldehyd. 



  2,2 g 1, 1-Di-4-fluorphenylaoetaldehyd in 10 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Stickstoff zu einer Lösung von Dimethylsulfoniummethylid gegeben, das aus 2,5g Trimethylsulfoniumjodid und 450mg 60%igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylsulfoxyd hergestellt worden ist. Das Gemisch wird 1 h auf 50 C erwärmt. 



  Nach dem Aufarbeiten mittels Äther erhält man das rohe Epoxyd, das in 10 ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Äthanol gelöst und dann 24 h stehengelassen wird. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und nach dem Extrahieren des Rückstandes mit verdünnter Säure erhält man nach dem Reinigen mittels Chromatographie an Aluminiumoxyd 1, 4 g (= 55% d. Th.) 3-Dimethylamino-1, 1-di- (4-fluorphenyl) -propanol- - (2), Fp. 56 bis 58 C.   
 EMI6.2 
 s pie I 2 : 3- Dimethylamino-1-phenyl-1-0-tolylpropanol-Epoxyd wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Dimethylamin umgesetzt. Man erhält in 58%iger Ausbeute 3-Dimethylamino-1-phenyl-1-o-tolylpropanol-(2)-hydrochlorid, Fp. 218 bis   219 C.   



     Beispiel 3 : 3-Dimethylamino-l-p-chlorphenyl-l-phenylpropanol-   (2)
8, 65 g   p-Chlorbenzophenon   in 15 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Stickstoff zu einer Lösung von Dimethylsulfoxoniummethylid gegeben, das aus 10, 55gTrimethylsulfoxoniummethylidund1, 15gNatriumhydrid hergestellt worden war. Das Gemisch wird 2 h auf   500C   erwärmt. Nach dem Isolieren mittels Äther   erhält   man 9,0 g   1, 2-Epoxy-1-p-chlorphenyl-1-phenyläthan   als Rohprodukt. 



   Zu einer Lösung des rohen Epoxyds (9,0 g) in 250 ml wasserfreiem Benzol werden 5 Tropfen Bortri- 
 EMI6.3 
 Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das an Silikagel chromat-   graphiert   wird. Nach dem Eluieren mit Gemischen aus Äther mit steigenden Mengen Petroläther erhält man   5, 68   g (= 62%   d. Th.) p-Chlorphenylphenylacetaldehyd   als Öl. 



     5, 68   g p-Chlorphenylphenylacetaldehyd werden mit Dimethylsulfoxoniummethylid umgesetzt. Das erhal-   bene   rohe Epoxyd wird anschliessend mit Dimethylamin in Äthanol gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält 2, 6 g (= 37% d.

   Th., bezogen auf den Aldehyd)   3-Dimethylamino-l-p-chlor-      > henyl-1-phenylpropanol- (2)   als Öl, das durch Umsetzung mit Bernsteinsäure in Aceton in das Hydrogen-   suooinat   übergeführt wurde, Fp. 147 bis   1490C.   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
4 : 3-Dimethylamino-l-m-ohlorphenyl-l-phenylpropanol-Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus o-Chlorbenzophenon in   34%iger Aus-   beute 3-Dimethylamino-1-o-chlorphenyl-1-phenylpropanol-(2)-hydrochlorid, Fp. 216 bis   218 C   nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. 



   Beispiel8 :3-Dimethylamino-1-m-bromphenyl-1-phenylpropanol-(2)
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus m-Brombenzophenon in 22%iger Ausbeute 3-Dimethylamino-1-m-bromphenyl-1-phenylpropanol-(2)-hydrochlorid, Fp.   128 bis 13800 nach dem   Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. 



   Beispiel 9: 3-Dimethylamino-1-(3,4-dichlrophenyl)-1-phenylpropanol- (2)
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man   aus3, 4-Dichlorbenzophenonin3% iger   
 EMI7.4 
 gesetzt. Nach Rühren während 1 h bei Umgebungstemperatur wurde der Alkohol im Vakuum entfernt und die erhaltene Suspension mit Äther extrahiert, die   Ätherschicht   mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Bei Entfernung des Lösungsmittels wurde 3-Brom-1-(3-chlorphenyl)-1-phenylpropanol-(2) in 86%iger Ausbeute erhalten. 
 EMI7.5 
   0,     5 g   des obigen Alkohols wurden mit einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (10 ml einer 30%igen Lösung) behandelt und die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Überschüssiges Dimethylamin und überschüssiges Äthanol wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äther und 5N Salzsäure aufgeteilt. Die Säureschicht wurde mit Äther gewaschen, basisch gemacht und in Äther extrahiert. Nach Trocknen wurde der Äther im Vakuum entfernt, wobei   1- (3-Chlorphenyl) -3-dimethylamino-1-     - phenylpropanol- (2)   erhalten wurde, das als Hydrochloridsalz isoliert wurde, Ausbeute 75%, Fp. 184 bis   1860C.   



   Beispiel11 :2-Benzoyloxy-1-(3-chlorphenyl)-3-dimethylamino-1-phenylpropan
Benzoylchlorid wurde zu 1-(3-Chlorphenyl)-3-dimethylamino-1-phenylpropanol-(2) in trockenem Pyridin zugesetzt und die Lösung 4 h lang stehengelassen. Das Pyridin wurde abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure und Äther gelöst. Durch Basischmachen des sauren Extraktes und Isolierung durch Äther in an sich bekannter Weise wurde 2-Benzoyloxy-1-(3-chlorphenyl)-1-phenyl-3-dimethylaminopropan erhalten, Ausbeute 52%, Fp. 77 bis   79 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 dass man ein Amin der allgemeinen Formel EMI8.4 worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.5 worin R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, XCHY einen Epoxyring bildet oder Y Chlor, Brom, Jod oder eine sulfonierte Hydroxylgruppe darstellt und X die Gruppierung -CHOR1 ist, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes 1, 1-Diphenyl-3-aminopropanol- - (2) acyliert.

   2. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von 1, 1-Diphenyl-3-aminopropanolen- (2) der allgemeinen Formel EMI8.6 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 eine Gruppe -CHOH- bedeutet und Y1 Chlor, Brom, Jod oder eine sulfonylierte Hydroxylgruppe bedeutet, umgesetzt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen der Formel (VI) solche eingesetzt werden, worin R Chlor bedeutet. EMI9.6 setzt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen der Formel (VT) solche eingesetzt werden, worin X CH Y einen Epoxydring bedeutet oder X eine Gruppe - CHOH - und Y 1 Brom darstellen.