AT337674B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,1-diphenyl -2-hydroxy-3- aminopropanderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 1,1-diphenyl -2-hydroxy-3- aminopropanderivaten

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AT337674B
AT337674B AT691775A AT691775A AT337674B AT 337674 B AT337674 B AT 337674B AT 691775 A AT691775 A AT 691775A AT 691775 A AT691775 A AT 691775A AT 337674 B AT337674 B AT 337674B
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindungbetrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 1-Diphenyl-2-hydroxy-3-aminopropanderivaten, die eine wertvolle psychotrope Aktivität, insbesondere auf die Gemütsverfassung, wie für eine gehobene Stimmung, besitzen. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   Ai und A2 Halogen, Wasserstoff oder nied. Alkyl- oder Alkoxygruppen sind, A und A4 Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-   
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 ben. Der Grund hiefür konnte darin zu sehen sein, dass derartige Verbindungen strukturell weiter von der Amitriptylin-Struktur entfernt sind, die zu besitzen von den Verbindungen der allgemeinen   Formel (I) behaup-   tet wird. 



     Indenbrit. Patents chriftenNr. 1, 025, 051   und   Nr. 1, 039, 454   wird jedoch ausgeführt, dass bestimmte Ver-   bindungen derallgemeinenFormel (H)   und verwandte Butylamine Wirkungen als ein pharmazeutisches Krampfmittel, als Antidepressivum und als Diuretikum aufweisen. Eine besonders wirksame Verbindung, die nach der brit. Patentschrift Nr. 1, 039, 454 hergestellt wird, ist das   l, l-Diphenyl-3-dimethylaminopropan-l-ol.   



  Dessen Wirksamkeit wird ferner ausführlich beschrieben von Barron   u.   Mitarbeiter   inJ. Pharm. Pharmacol,   17   [1965],   S. 509. Diese Autoren bestätigen, dass die Verbindung beträchtliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem besitzt, doch dass die von ihnen gefundenen Ergebnisse andeuten, dass die Verbindung auch Nebenwirkungen zeigt, wie Anorexie (Appetitlosigkeit), Diurese, Ataxie (Koordinationsstörung) und Somnolenz (Schläfrigkeit). Diese Nebenwirkungen waren so stark, dass die Untersuchung dieser Verbindung nicht weitergeführt wurde. 



   In der brit. Patentschrift Nr. 624, 118 wird die Vermutung ausgesprochen, dass gewisse Verbindungen der Formel (II) die Bronchien erweiternde Eigenschaften besitzen könnten. Eine derartige Vermutung war nicht unbegründet, da Benzylalkohole häufig eine pharmakologische Wirksamkeit und besonders eine bronchodilatatorische Wirksamkeit besitzen. Die Verbindungen der Formel   (tri)   sind jedoch nicht als Bronchodilatatoren eingesetzt worden. 
 EMI1.7 
 tet worden. 



   Greenhill in   J. Chem. Soc.   (L), 1970,   S. 1298 beschreibt eine Reihe von Verbindungen, die eine alkano-     lische   Hydroxylgruppe zusätzlich zu oder an Stelle von der benzylischen Hydroxylgruppe enthalten. Der Autor hatte gehofft, dass derartige Verbindungen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften besitzen könnten, da sie 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 stellt worden ist". 



   Aus den vorstehenden Ausführungen ist zu entnehmen, dass bestimmte Derivate des Diphenylpropylamins schon früher auf der Suche nach therapeutischen Mitteln geprüft worden sind, doch dass bis heute noch keine Verbindung Eingang in die Medizin gefunden hat. Es ist deshalb in hohem Masse überraschend, dass eine Gruppe   dieser Verbindungenaufgefunden   wurde, die eine wertvolle Aktivität auf die Gemütsverfassung besitzt. Es wurde weiterhin gefunden, dass diese Verbindungsgruppe eine gehobene Stimmung hervorrufen kann, während sie frei oder im wesentlichen frei von einer peripheren anticholinergischen Aktivität ist. Die wertvollen Verbindungen können in Form von oral oder parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Mitteln bzw. Arzneimitteln hergestellt werden. 



   Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Verbindungen, die bei Verabreichung an Säu-   ger eine psychotrope Wirkung,   insbesondere eine gehobene Stimmung, hervorrufen, ohne wesentliche Nebenwirkungen zu verursachen, wie jene, die anticholinergischen Mitteln eigen sind. 



   Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen   1, 1-Diphenyl-2-hydroxy-   - 3-aminopropanderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der
R Wasserstoff, eine Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, 
 EMI2.3 
 mel 
 EMI2.4 
 worin 
 EMI2.5 
 
Rmittels einer optisch aktiven Säure in die Epimeren getrennt werden. 



   Beispiele von Salzen, wie Säureadditionssalzen, der Verbindungen der allgemeinen Formel   (HI)   leiten sich von pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren ab, wie Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Zitronen-, Malon-, Äpfel-, Milch-, Me- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 thansulfon-,   Toluolsulfon-und Weinsäure oder ähnlichen Säuren.   Solvate, sofern sie sich bilden, sind normalerweise und vorzugsweise die Hydrate. 



   Vorzugsweise ist R Wasserstoff oder Methyl. 



   Bevorzugt hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 worin    Ra2 Wasserstoff   oder Methyl und
R13 Chlor in Stellung 3 oder 4 bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) besitzen am 2-Kohlenstoffatom ein A symmetriezentrum. 



  Diejenigen Verbindungen, bei denen die beiden Phenylringe unterschiedlich substituiert sind, besitzen ein weiteres Asymmetriezentrum am 1-Kohlenstoffatom. 



   Beidenmitden   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen hergestellten Arzneimitteln kann gegebenenfalls ein reines optisches Isomeres verwendet werden. Selbstverständlich können auch sonstige Mischungen der Isomeren zum Einsatz kommen. Vollständig racemische Gemische weisen den Vorteil einer einfachen Herstellungsweise auf, doch können einzelne Isomeren oder Paare von Isomeren gewisse Unterschiede bezug-   lichderAktivit1iliunddesGrades   des Wirkungsbeginns besitzen, so dass ihre Verwendung in den Arzneimitteln bevorzugt sein kann. 



   DieVerbindungenderallgemeinen Formel   (EI)   können vorteilhaft bei festen Arzneimitteln in Form eines kristallinen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. 



     DieArzneimittelsindbesonderswertvollbei   der Behandlung von krankhaften   Geisteszuständen,   z. B. von Depressionen. Für eine derartige Behandlung können die Verbindungen im allgemeinen oral verabreicht werden, obwohl parenterale Verabreichungsmethoden ebenfalls angewendet werden können. 



   Beispiele für charakteristische orale Formulierungen sind Tabletten, Pillen, Kapseln, Sachets, Granulate, Pulver, Kaugummi, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen, wobei besonders bevorzugt sind Tabletten und Kapseln. Sofern erforderlich, können die Formulierungen übliche Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispersionsmittel, grenzflächenaktive Verbindungen, Gleitmittel, Überzugsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel, Süssstoffe oder beliebige andere pharmakolö-   gisch verträgliche Zusatzstoffe, z. B.   Gelatine, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, hydrierte Öle, Polyglykole und Sirupe, enthalten.

   Im Falle von Tabletten oder Kapseln   u.   dgl. können sie vorher berechnete Einheitsdosierungen sein, doch im Falle von Granulaten, Pulvern, Suspensionen od. dgl. können die Formu-   lierungenentweder   als vorher bemessene Einheitsdosierungenoder in Behältnissen mit Mehrfachdosierungen vorliegen, aus denen eine geeignete Einheitsdosis entnommen werden kann. 
 EMI3.2 
 verträgliche Öle, oder in Flüssigkeitsgemischen vorliegen, die Bacteriostatika, Antioxydantien oder andere Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, vorzugsweise im   physiologischen pH-Bereich von 6,5 bis 7,0,   in Lösung gehende Bestandteile, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu stellen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmakologisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten.

   Derartige Formulierungen könnenin Einheitsdosierungen, wie Ampullen oder Einweginjektionsvorrichtungen, oder in Mehrfachdosierungen vorliegen, wie in Flaschen, aus denen eine geeignete Menge entnommen werden kann, ferner als feste Form oder Konzentrat, die als schnell zu bereitende injizierbare Formulierungen verwendet werden können. Die die Verbindungen enthaltenden Suppositorien können auch geeignete Trägermaterialien, wie Kakaobutter oder Polyglykole, enthalten. 



     In der Regel werden die Arzneimittel üblicherweise   mit Gebrauchsanweisungen für eine medizinische Behandlung gegen Depressionen versehen. 



   Bevorzugte Dosierungsformen der Arzneimittel sind übliche Tabletten oder Kapseln, die eine vorbestimmte Dosis für eine orale Verabreichung enthalten. Derartige Dosierungsformen enthalten normalerweise 1 bis 100 mg, im allgemeinen 2,5 bis 75 mg und vorzugsweise etwa 5 bis 50 mg, einer Verbindung der all- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
5in der
Y eine durch einen nucleophilen Rest ersetzbare Gruppe bedeutet und   R,   R6 und R7 die bei der allgemeinen Formel (IX) angegebenen Bedeutungen haben,   und, wenn Benzylmethylamin verwendet   wird, Abspalten der Benzylgruppe durch Hydrieren, hergestellt wer- den. 



   Geeignete Reste für Y sind Chlor-, Brom-oder Jodatome, Pseudohalogenide,   wie ein Azid, ein akti-   viertes Sauerstoffatom, wie es in einem Epoxyd oder in einem reaktionsfähigen Ester vorliegt, wie in einem   Methylsulfonyl-oderToluolsulfonylester, oder deren reaktionsfähigenDerivaten,   die aus einer Hydroxylgrup-   . pe und einemDehydratisierungsmittel gebildet sind, wie einem Carbodümid oder einem Imidazoldiimid   od. dgl., oder beliebige andere bekannte gut abspaltbare Reste. 



   Diese Umsetzung wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel bei nicht extremen Tempera- turen durchgeführt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X), in denen Y ein Halogenatom ist, können aus dem entspre- chenden Methylketon nach dem Verfahren von Stevens u. Mitarbeiter in J. Org. Chem. 19   [1954],   S. 538 oder analogen Verfahren hergestellt werden. Andere Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können aus den
Brom- oder Chlorketonen in üblicher Weise gewonnen werden. 



   Ausser dass die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1lI)   wertvolle Arzneimittel im eigentlichen Sinne sind, dienen sie auch, wenn sie als Gemisch der optischen Isomeren hergestellt sind, als wertvolle Zwi- schenprodukte bei der Herstellung ihrer im wesentlichen reinen optischen Isomeren oder optisch aktiven Mi- schung solcher Isomeren. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel   (1lI)   können normalerweise mittels üblicher Techniken getrennt werden, wie sie von dem auf diesem Gebiet bewanderten Fachmann angewendet werden. Zum Beispiel lehren sie wertvolle Verfahren zum Auftrennen. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel   (1lI),   in denen die beiden, gegebenenfalls substituierten Phenyl- gruppen gleich sind, können in die d-und 1-Formen unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie einer optisch aktiven Säure, aufgetrennt werden. Gegebenenfalls können Verbindungen der allgemeinen
Formel   (hui),   in der die beiden gegebenenfalls substituierten Phenylreste verschieden sind, in ihre erythro- und threo-Formen durch beispielsweise fraktionierte Kristallisation eines Salzes aufgetrennt werden. Die
Trennung der erythro-und der threo-Formen in die   d-und 1-Isomeren könnte   dann durch Verwendung eines   geeigneten Lösungsmittels erreicht werden.   Besonders geeignete Lösungsmittel sind die   (+)-und (-)-Mandel-   säure. 



   Pharmakologie-Beispiel 1 a) Angewendete Untersuchungen
1. Verhinderung der durch Reserpin verursachten   Untertemperaturfür einpotentiellesAntidepressivum.   



   Es wird die Methode von Spencer angewendet, die in "Antidepressant Drugs" 194 [1967] beschrieben ist. 



   Gruppen von jeweils 10 Mäusen werden orale Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen 24,18 bzw.
2h vor einer intravenösen Injektion einer Reserpinbase   ("Serpasil")   gegeben. Sofort nach der Verabreichung des Reserpins und dann 2,4, 6 und 24 h später werden die oralenTemperaturenbeidenMäusengemessen. 



   Dann werden die mittleren Temperaturen der Gruppen, denen die zu untersuchenden Verbindungen gege-   ben wordensind, mitreserpinisierten   Kontrolltieren unter Anwendung des Students-t-Tests verglichen. Ver- bindungen, die einen bemerkenswerten Unterschied bei einer Höhe von P < 0,001 verursachen, werden als 
 EMI5.2 
 ver ist die Verbindung. Die Werte für A6 müssen mindestens   50C   betragen für eine Verbindung, die als aktiv angesehen wird, und wenigstens   8 C,   um eine in hohem Masse annehmbare Höhe der Aktivität zu haben. 



   2. Umkehrung der durch Reserpin verursachten Untertemperatur. 



   Gruppen von je 10 Mäusen werden intravenös 1, 5 mg/kg Körpergewicht Reserpinbase injiziert. 17 h da- 

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 nach werden die oralen Temperaturen bei den Mäusen bestimmt und unterschiedliche Dosierungen der zu un- tersuchenden Verbindungen oder Trägermaterial subcutan gegeben. Die Temperaturen werden nach 1, 2,4,
6 und 24h gemessen. Die Ergebnisse werden wie bei der Untersuchung 1. analysiert. Der subcutan Weg ist der Einfachheit halber angewendet worden, da bei den sehr depressiven reserpinisierten Mäusen eine orale Verabreichung nicht leicht durchgeführt werden konnte. 



   3. Inhibierung der Aufnahme von Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin in vitro. 



   Aus den Gehirnen von männlichen Wistar-Ratten (150 bis 170 g) werden die Synaptosome isoliert und die
Monoaminaufnahme nach der Methode von S. H.   Snyder und J.   T. Coyle in J. Pharmac. exp. Ther. 165   [1968],     S. 78   bis 86, bestimmt. Die Aufnahme wird über einen Zeitraum   vonlOminanStelle vonnormalerweise   5 min bestimmt. 



   4. Pupillen erweiternder Reiz bei   Mäusen.   



   Gruppen von jeweils 5 Mäusen werden für eine Gleichmässigkeit der Pupillendurchmesser unter Anwen- dung eines binocularen Mikroskops mit einem calibrierten Okular vorher   ausgewählt.   Die Pupillengrössen werden   nachunterschiedlichen   Intervallen nach einer intraperitonealen Injektion der zu untersuchenden Ver- bindung gemessen. Bei der Höchstzeit wird eine Kurve des prozentualen Anstiegs des Pupillendurchmessers gegen den Logarithmus der Dosis gezeichnet. Daraus wird die einen 200%igen Anstieg bei der Pupillengrösse verursachende Dosis gefunden, die auf dem linearen Teil der Kurve liegt. 



     [AnticholinergischeVerbindungen   verursachen eine Erweiterung des Pupillendurchmessers (Mydriasis). 



   Je höher die angegebene Dosis ist, desto niedriger ist eine mögliche Nebenwirkung
5.    pA2-Bestimmung   am Meerschweinchen-Ileum. 



   Bei diesem Versuch wird in vitro der Antagonismus   zu Acetylcholin   (eine mögliche Nebenwirkung) ge- messen und je niedriger der pA2-Wert ist, desto erwünschter ist die Verbindung.    PAX   wird definiert als der negative. Logarithmus der Basis 10 von der molaren Konzentration des Antagonisten, der die Wirkung einer
Mehrfachdosis (X) eines wirksamen Mittels auf die einer Einzeldosis reduziert. Es ist daher ein Mittel zum
Ausdrücken der anticholinergischen Aktivität, die unabhängig von der Dosis des Acetyleholins und des ver- wendeten Gewebestückes ist. 



   Die angewendete Methode ist ähnlich der von Schild (Brit. J.   Pharmaco1. 14 [1959], S. 48).   Das Gewebe wird in einer Tyrode-Lösung gebadet und es wird eine   dosisabhängige Reizkurve für A cetylcholin   erhalten. Diese dosisabhängige Reizkurve wird in Gegenwart von unterschiedlichen Dosierungen der zu untersuchenden
Verbindung wiederholt, und der    pA 2-Wert   wird aus der Kurve des logarithmischen Dosisverhältnisses 1 ge- gen die molare Konzentration der zu untersuchenden Verbindung gefunden. 



   6. Tiere und Lösungen. 
 EMI6.1 
 alleuntersuchungen werdenmännlicheabreicht. Die Verbindungen für eine intravenöse Verabreichung werden in einer   0, 9%igen physiologischen     Kochsalzlösung gelöst,   mit Ausnahme von Reserpin, das in verdünnter Essigsäure gelöst wird, die auf einen   prr-Wert von 5 gepuffertist. Wennnichts anderes erwähnt ist, beträgt der Dosierungszeitraum eine Stunde.    b) Ergebnisse :
1. Verhinderung der durch Reserpin verursachten Untertemperatur. 



   Es werden Verbindungen der allgemeinen Formeln 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Tabelle 1 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> A <SEP> A <SEP> A <SEP> A8 <SEP> A9 <SEP> Salz <SEP> Reserpin-Vorbeugungstest
<tb> Dosis
<tb> mg/kg <SEP> #6( C) <SEP> #24( C)
<tb> CH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HBr <SEP> 20 <SEP> 13 <SEP> 19
<tb> CH2C6H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 11
<tb> CH.

   <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> 30 <SEP> 9 <SEP> 11
<tb> 2 <SEP> 65 <SEP> 3
<tb> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> 20 <SEP> 11 <SEP> 15
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> 30 <SEP> 12 <SEP> 21
<tb> CH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 30 <SEP> 13 <SEP> 22
<tb> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 17
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 30 <SEP> 11 <SEP> 14
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> HCI <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 30 <SEP> 11 <SEP> 11
<tb> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 20 <SEP> > 10 <SEP> > 10 <SEP> 
<tb> 3
<tb> 
 Tabelle 2 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> A <SEP> A <SEP> A <SEP> Reserpin-Vorbeugungstest
<tb> Dosis
<tb> mg/kg <SEP> #6 <SEP> ( C)

   <SEP> #24 <SEP> ( C)
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> NHCH3 <SEP> 30 <SEP> 7 <SEP> 13
<tb> CH <SEP> H <SEP> N(CH3)CH2C6H <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> 8
<tb> H <SEP> H <SEP> morpholino <SEP> 100 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> H <SEP> H <SEP> piperidin <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> H <SEP> COCH <SEP> N(CH3)2 <SEP> 20 <SEP> > 10 <SEP> > 10
<tb> Imiprimin-hydrochlorid <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 17
<tb> Amitriptylin-hydrochlorid <SEP> 30 <SEP> 12 <SEP> 22
<tb> 
 
2. Umkehr der durch Reserpin verursachten Untertemperatur. 



     Unter Anwendung der im.   a2. beschriebenen Untersuchungen werden für bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel   (El)   die nachstehenden Ergebnisse gefunden : 
Tabelle 3 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> A <SEP> A <SEP> A <SEP> A <SEP> A <SEP> Salz <SEP> Resorpin-Vorbeugungstest
<tb> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> Dosis
<tb> mg/kg <SEP> #6 <SEP> ( C) <SEP> #24 <SEP> ( C)
<tb> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HBr <SEP> 20 <SEP> 14 <SEP> 22
<tb> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> HOL <SEP> 25 <SEP> 17 <SEP> 23
<tb> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 30 <SEP> 9 <SEP> 11
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> Imipramin <SEP> Hel <SEP> 10 <SEP> 18 <SEP> 18
<tb> 
 
 EMI7.4 
 
UnterAnwendungderina3. beschriebenen Untersuchungen werden mit bestimmten Verbindungen der allgemeinen Formel (El) die nachstehenden Ergebnisse erhalten :

   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Tabelle 4 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> A <SEP> A <SEP> AT <SEP> A8 <SEP> Ag <SEP> Salz <SEP> Inhibierung <SEP> der <SEP> Monoamin-
<tb> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> Aufnahme
<tb> molare <SEP> NA <SEP> 5HT
<tb> Konzentration <SEP> (%) <SEP> (%)
<tb> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 10-5 <SEP> 85
<tb> 10-6 <SEP> 65
<tb> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> 10-5 <SEP> 80 <SEP> 85
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> 10-6 <SEP> 59 <SEP> 60
<tb> Imipramin <SEP> HCI <SEP> 10-5 <SEP> 85 <SEP> 90
<tb> 10-6 <SEP> 56 <SEP> 55
<tb> 
 
4. Pupillen erweiternder Reiz bei Mäusen und    pA2 -Werten   bei Meerschweinchen. 



   Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel (E1) wie bei a4. und a5. beschrieben untersucht. Die Ergebnisse sind aus Tabelle 5 ersichtlich. 



   Tabelle 5 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> A <SEP> AG <SEP> A <SEP> As <SEP> A9 <SEP> Salz <SEP> Anticholinergische
<tb> Nebenwirkung
<tb> Mydriasis-Dosis <SEP> pA2-auf
<tb> für <SEP> eine <SEP> 200% <SEP> ige <SEP> Ileum <SEP> 
<tb> Wirkung
<tb> (mg/kg)
<tb> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HBr <SEP> 41 <SEP> 5
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 114 <SEP> 5
<tb> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> HCI <SEP> 92 <SEP> 4
<tb> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> HCl <SEP> 40 <SEP> 5
<tb> a <SEP> a <SEP> 
<tb> Imipramin <SEP> HCl <SEP> 18 <SEP> 9
<tb> Amitryptylin <SEP> HCl <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 
 
Pharmakologie-Beispiel 2 a) angewendete Untersuchungen. 



   Die Reserpin-Vorbeugung, die Reserpin-Umkehr und die Inhibierung der Noradrenalin-Aufnahme werden wie im vorstehenden Beispiel beschrieben durchgeführt. Die Mydriasis-Untersuchung wird ebenfalls wie im vorstehenden Beispiel beschrieben ausgeführt, jedoch unter Verwendung einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht für jede Verbindung, nach der eine Kurve der prozentualen Erweiterung des Pupillendurchmessers gegen die Zeit aufgezeichnet wird. Die prozentuale Erweiterung wird im Hinblick auf die Zeit von 0 bis 120 min nach der Verabfolgung der Dosis intigriert und das Ergebnis in Prozenten ausgedrückt. b) Ergebnisse : 
Verbindung A = (¯)-3-Dimethylamino-1,1-diphenyl-propan-2-ol. 



   Verbindung B = 
 EMI8.3 
 Verbindung C = (-)-3-Dimethylamino-1,1-diphenyl-propan-2-ol. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> Inhibierung <SEP> der <SEP> Noradrenalin- <SEP> Mydriasis, <SEP> insgesamt <SEP> in
<tb> Aufnahme <SEP> in <SEP> vitro <SEP> %, <SEP> 120 <SEP> min <SEP> 
<tb> Molare <SEP> Konz. <SEP> % <SEP> Dosis <SEP> %
<tb> A <SEP> 106 <SEP> 63 <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> 7400
<tb> B <SEP> 10-6 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> 12 <SEP> 600 <SEP> 
<tb> C <SEP> 10-6 <SEP> 64 <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> 6700
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Reserpin-Vorbeugung <SEP> Reserpin-Umkehr <SEP> 
<tb> A <SEP> ( C) <SEP> A <SEP> (OC) <SEP> A <SEP> ( C) <SEP> A <SEP> ( C)

   <SEP> 
<tb> A <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 16 <SEP> 16 <SEP> 20
<tb> 20 <SEP> 15 <SEP> 19 <SEP> 14 <SEP> 17
<tb> 40 <SEP> 15 <SEP> 22 <SEP> 15 <SEP> 20
<tb> B <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 15 <SEP> 16 <SEP> 27
<tb> 20 <SEP> 16 <SEP> 23 <SEP> 15 <SEP> 19
<tb> 40 <SEP> 16 <SEP> 25 <SEP> 13 <SEP> 19
<tb> C <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 17 <SEP> 6 <SEP> 3
<tb> 20 <SEP> 13 <SEP> 19 <SEP> 16 <SEP> 19
<tb> 40 <SEP> 12 <SEP> 19 <SEP> 13 <SEP> 20
<tb> 
 
DieseErgebnisse zeigen, dass das   (-)-Isomere   geringere periphere anticholinergische Wirkungen als das   (+)-Isomerezeigtunddassdas (+)-Isomere   aktiver als das   (-)-Isomere   auf den Reserpin-Umkehrtest bei niedrigenDosierungenist, dochdass die beiden Isomeren praktisch die gleichen Wirkungen auf den Reserpin-Vorbeugungstest haben.

   
 EMI9.2 
 pan-2-onin 200ml Essigsäure bei 60 bis   700C   getropft. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Nun wurden 500 ml Äther zugefügt und die ätherischen Extrakte mit wässeriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum ein-   gedampft ;   es wurden so 28 g rohes 3-Brom-1-p-fluorphenyl-1-phenyl-propan-2-on erhalten. 



   Zu einer Lösung von 28 g 3-Brom-1-p-fluorphenyl-1-phenyl-propan-2-on in 60 ml Äther wurden 78 g Benzylmethylamin zugesetzt und die Mischung wurde 4 h lang gerührt. 



   Extraktion mit verdünnter Salzsäure, darauffolgendes Alkalischmachen und schliesslich Extraktion in Äther ergab ein Öl, das auf 400 g Silikagel ehromatographiert wurde. Durch Eluieren mit Mischungen aus 
 EMI9.3 
 (N-Beno)-1-p-fluorphenyl-1-phenyl-propan-2-onerhalten. 



   Zu einer Lösung von 3-N-Benzyl-N-methylamino-1-p-fluorphenyl-1-phenyl-propan-2-on (28 g) in 70 ml Methanol wurde ein Überschuss Natriumborhydrid in 15 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Hierauf wurden 4 ml konz. Salzsäure zugesetzt und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst ; die wässerige Lösung wurde mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht und in Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und es wurde so 3-(N-Benzyl-N-methylamino)-1-p-fluorphenyl-1-phenyl-propan-2-ol mit einem Fp. von 61 bis   620C   in 38% iger Ausbeute erhalten. 
 EMI9.4 
 
2 : 3-Dimethylamino-l-p-S. uorphenyl-l-phenyl-propan-2-olorphenyl-1-phenyl-propan-2-on, Fp. 213 bis 2200C. 



   Nach demReduzieren der Verbindung mit Natriumborhydrid gemäss dem Verfahren in Beispiel 1 und an-   schliessendem ChromatographierenanAluminiumoxyd   unter Verwendung eines Gemisches von Äther mit stei- 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 genden Mengen von Petroläther erhält man   3-Dimethylamino-1-p-fluorphenyl-1-phenylpropan-2-01,   Fp. 55 bis 5700, Ausbeute   76%.   
 EMI10.1 
   3 : 3-Dimethylamino-l-phenyl-l-p-tolyl-propan-2-olPATENTANSPRÜCHE :    
1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen 1,1-Diphenyl-2-hydroxy-3-aminopropanderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI10.2 
 in der
R Wasserstoff, eine Methyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt,   R5 Fluor, Chlor oder Brom oder eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe ist, R6 und R7 jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom darstellen,   
 EMI10.3 
 mel 
 EMI10.4 
 worin   R,   R,   RundR   die oben angegebene Bedeutung haben, mittels Wasserstoff in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators, wie beispielsweise Platin oder Rhodium auf Kohle, oder durch Einwirkung von Hydridionen, beispielsweise von Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, bei einer Temperatur von-10 bis 1100C reduziert und danach gegebenenfalls eine oder 
 EMI10.5 
 führt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. 2. VerfahrennachAnspruch 1 zur Herstellung von 1, 1-Diphenyl-2-hydroxy-3-aminopropanderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 EMI11.3 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, reduziert wird.
    3. VerfahrennachAnspruch 1 zur Herstellung von 1, 1-Diphenyl-Z-hydroxy-3-aminopropanclerivaten der allgemeinen Formel EMI11.4 worin R12 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der allgemeinen Formel EMI11.5 <Desc/Clms Page number 12> worin R12 die angegebene Bedeutung hat, reduziert wird.
AT691775A 1973-02-24 1974-02-21 Verfahren zur herstellung von neuen 1,1-diphenyl -2-hydroxy-3- aminopropanderivaten AT337674B (de)

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