DE1695604C3 - 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenylindolin, dessen pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sowie diese enthaltende Antidepressiva - Google Patents

3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenylindolin, dessen pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sowie diese enthaltende Antidepressiva

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DE1695604C3 DE1695604A DEP0044063A DE1695604C3 DE 1695604 C3 DE1695604 C3 DE 1695604C3 DE 1695604 A DE1695604 A DE 1695604A DE P0044063 A DEP0044063 A DE P0044063A DE 1695604 C3 DE1695604 C3 DE 1695604C3
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Description

sowie dessen pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
2. Antidepressiva, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung ist 3-Methyl-3-{3-methylaminopropyl)-! -phenylindolin der Formel
CH
Jf-CH2-CH2-CH2-NH-CH3
und dessen pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, die sich als wirksam auf das zentrale Nervensystem erwiesen. Es wurde insbesondere gefunden, daß diese Verbindungen antidepressive Wirkung, besonders bei oraler Verabreichung, besitzen.
Insbesondere wirken sie der Sedation entgegen, die in Ratten durch intraperitoneale Injektion von Tetrabenazin verursacht wird, steigern den Reflex auf elektrische Niederfrequenzstimulierung der Nickhaut von Katzen, steigern die Wirkungen von injiziertem Adrenalin oder Noradrenalin auf den Blutdruck von Katzen und kehren die Hypothermie um, die durch intraventriculäre Injektion von Noradrenalin oder durch subkutane Injektion von Reserpin in Mäusen verursacht wird.
Die Herstellung des 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-l-phenylindolins ist auf vielen Wegen möglich. So kann man beispielsweise von dem nach journal of Medicinal Chemistry, Band 8, S. 626-637 (1965) bekannten 3-Methyl-l-phenylindolinon, für dessen Herstellung in dem folgenden Beispiel noch ein anderes Verfahren angegeben wird, ausgehen, das man zunächst zu dem 3-Methyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-l-phenylindolinon umsetzt, davon eine der endständigen Methylgruppen der 3-Dimethylaminopropylgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung zu dem gewünschten Indolin reduziert. Man kann auch zuerst die Reduktion des 3-Methyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-lphenylindolinons vornehmen und erst im zweiten Schritt die Methylgruppe abspalten. Schließlich ist es auch möglich, das 3-Methyl-l-phenylindolinon mit N-Benzyl-N-methyl-aminopropylhalogenid umzusetzen, aus der erhaltenen Verbindung den Benzylrest abzuspalten und dann die Reduktion zu dem gewünschten Indolin vorzunehmen. Aus dem erhaltenen Indolin lassen sich in allen Fällen nach bekannten Methoden die pharmazeutisch brauchbaren, nichttoxischen Säureanlagerungss»lze herstellea
Da die erfindungsgemäße Verbindung aufgrund des asymmetrischen Kohlenstolfatoms in der 3-Stellung im Indolinkern in den optisch aktiven isomeren D- und L-Formen vorliegt, umfaßt die Erfindung sowohl die ίο Verbindung in den getrennten D- und L-Formen als auch die racemischen DL-Gemische.
Beispiel
A) 3-Methyl-1 -phenyl-2-indolinon
1352 g (8 Mol) Diphenylamin wurden in 41 Benzol gelöst und 1270 g (10 MoI) a-Chlorpropionylchlorid wurden über eine Zeitspanne von 70 Minuten unter Rühren zugesetzt Zuerst fand eine exotherme Reaktion statt wobei die Temperatur auf 56° C anstieg und sich Diphenylhydrochlorid abschied. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 4 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt wobei während der ersten zwei Stunden sich ein Chlorwasserstoffstrom entwickelte. Am Ende der Umsetzung bildete sich eine klare Lösung. Das Benzol wurde verdampft und der ölige Rückstand wurde unter Rühren in 5 1 Benzin mit einer Temperatur zwischen 60 und 8O0C gegossen. Es schied sich N,N-Dipheriyl-«-chlorpropionamid als cremefarbige kristalline, feste Masse ab, die abfiltriert und in 750 cm3 Benzin mit einer Temperatur von 60 bis 8O0C gewaschen wurde. 1,9 kg des getrockneten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 93° C wurde ohne weitere Reinigung verwendet 520 g (2 Mol) N,N-Diphenyl-a-chlorpropionamid und 570 g Aluminiumchlorid (4,27 Mol) wurden zusammen in einem 5-1-Becherglas vermischt und vorsichtig erhitzt unter Rühren mit der Hand. Als die Temperatur 500C erreicht hatte, begann eine heftige Reaktion, und die Temperatur stieg ohne
4c weiteres Erhitzen auf 14O0C. Als Chlorwasserstoff entwich, schäumte das Gemisch, und nachdem die Chlorv asserstoffentwicklung beendet war, ließ man es bei 900C abkühlen und schüttete die Flüssigkeit in ein Gemisch aus 1 kg Eis und 600 cm3 konzentrierter Salzsäure. Es schied sich ein klebriges Produkt ab, das in Chloroform extrahiert wurde. Anschließend wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet Die vereinigten Chloroformextrakte, die von der Behandlung einer Gesamtmenge von 1,82 kg N.N-Diphenyl-a-chlorpropionamid stammten, wurden auf etwa '/3 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, und dann wurden unter Rühren 5 1 Benzin mit einer Temperatur von 40 bis 6O0C zugesetzt Es schied sich 3-Methyl-l-phenyl-2-indolinon als chamoisfarbenes Produkt ab, das abfiltriert und mit einem Liter Benzin mit einer Temperatur von 30 bis 400C gewaschen wurde. Eine zweite Ausbeute wurde durch Einengen des Filtrats und Auswaschen erhalten und ergab eine Gesamtmenge von 1,44 kg. Schmelzpunkt 80 bis 81 ° C.
Analyse für C15Hi3NO:
Berechnet: C 80,54, H 5,83, N 6,27;
gefunden: C 80,82, H 6,22, N 6,34.
B)3-Methyl-3-(3-dimethylaminopropyl-1 -phenyl-2-indolinon
22,3g (0,1 Mol) 3-Methyl-l-phenyl-2-indolinon in 50 cm3 wasserfreiem Toluol wurden langsam 4,68 g (0,12
Mol) Natriumamid in 200 cm3 wasserfreiem Toluol zugesetzt Das Gemisch wurde drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wonach die NH3-Entwicklung aufhörte. Der abgekühlten Toluollösung wurden 21 g (0,173 Mol) Dimethylanunopropylchlorid aus 31 g des enisprechenden Hydrochloride zugesetzt Das Gemisch wurde danach drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und letztere mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktio- ι ο nen wurden mit Wasser gewaschen und danach 4mal mit je 40 cm3 4 η-Salzsäure extrahiert Die wäßrige Schicht wurde mit 5 n-Nairiumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich ein dunkles öl bildete, das destilliert wurde. Die Hauptfraktion destillierte bei 190 bis 2000C bei 1 mm, wobei sich 22,5 g 3-Methyl-3-r3-dimethylaminopropy!)-l-phenyl-2-indolinon als ein öl bildeten. Das Hydrochlorid wurde in ätherischer Salzsäurelösung hergestellt und war eine farblose kristalline Substanz, die nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Äthylacetat und Äthylacetat-Methanol einen Schmelzpunkt von 168 bis 1700C und 1 Mol Kristallwasser besaß.
Analyse für C20H27ClN2O2:
Berechnet: C 66,15, H 7,50, N 7,71; gefunden: C 66,07, H 7,14, N 7,41.
C) 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1 -phenyl-2-indoIinon
3°
10 g 3-Methyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-l-phenyl-2-indolinon wurden bei 6O0C in 40 cm3 Xylol gelöst, und danach wurden 10 cm3 Äthylchlorformiat zugegeben. Es fand eine exotherme Reaktion statt, und der Kolben wurde so gekühlt, daß die Temperatur unter 65° C gehalten wurde. Es entwickelte sich ein Gas, und eine kleine Menge eines Gummis schied sich ab. Die Umsetzung wurde 1 Stunde lang bei 60 bis 700C fortgeführt und danach weitere 10 cm3 Äthylchlorformiat zugesetzt und die Umsetzung weitere 1 bis I1/2 Stunden bei 60 bis 700C fortgesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde danach so weit erhöht, daß der Überschuß an Äthylchlorformiat abdampfte. Während dieses Vorgangs wurde Xylol zugesetzt, um das Volumen des Reaktionsgemisches konstant zu halten. Die Destillationstemperatur erreichte 130° C, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es mit η-Salzsäure und Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet Beim Eindampfen erhielt man 8,3 g eines Sirups aus 3-(N-Äthoxycarbonyl-3-methylaminopropyI)-3-methyl-l-phenyl-2-indolinon. Dieser wurde in 30 cm3 Eisessig und 20 cm3 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure gelöst und 4 bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die dunkle Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der dabei entstehende Sirup mit Wasser verdünnt Dieses Gemisch wurde mit Äther extrahiert, wodurch nicht umgesetztes Urethan (4,5 g N-Äthoxycarbonylverbindung) entfernt wurde. Der wäßrige Rückstand wurde mit 5 n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei entstehende öl wurde auf übliche Weise in fts das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Dieses wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man eine grüne Substanz, die aus 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-lphenyl-2-indolinon-hydrochlorid bestand und die beim Trocknen im Vakuum bei 125° C chamoisfarben wurde, erhielt Ausbeute 1,6 g. Schmelzpunkt 168 bis 170° C.
Analyse für C19H23ClN2O:
Berechnet: C 6837, H 7,00, N 8,46;
gefunden: C 68,72, H 6,95, N 8,16.
D) 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-l-phenylindolin
40 g (0,135 Mol) 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1 -phenyl-2-indolinon in 400 cm3 Tetrahydrofuran wurde in einen Kolben gegeben, der mit einer Zuleitung von einem Diboranentwickler ausgestattet war. Der Diboranentwickler wurde mit 95 g (2,5 Mol) Natriumborhydrid und 600 cm3 Dimethyläthylenglykol beschickt. Nach vorheriger 15minütiger Reinigung des Apparates mit Stickstoff wurde mit der vorsichtigen Zugabe von 440 cm3 (3,5 Mol) Bortrichloriddiäthylätherat zum Generator unter starker Eiskühlung begonnen. Die Entwicklung von Diboran dauerte 3 Stunden, und am Ende dieses Zeitabschnitts wurde der Apparat 30 Minuten mit Stickstoff durchspült und die Lösung im Reaktionsgefäß 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung in Eis abgekühlt und vorsichtig mit 100 cm3 5n-Salzsäure behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und es blieb ein dickes farbSoses öl zurück, das in 300 cm3 heißem Wasser gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 cm3 5 n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 3mal mit je 200 cm3 Äther extrahiert wurde. Nach dem Abdampfen ergaben die Extrakte ein öl, das aus der gewünschten Verbindung in Form ihrer freien Base bestand, aus der auf übliche Weise das Maleat hergestellt wurde. Ausbeute 47 g. Schmelzpunkt 129 bis 131°C. Beim Umkristallisieren dieses Stoffes aus Äthylacetat erhielt man reines 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-l-phenylindolinmaleat als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 130 bis 131° C.
Analyse für C23H28N2O4:
Berechnet: C 69,68, H 7,13, N 7,07;
gefunden: C 69,62, H 6,84, N 7,22.
E) p-ToluoisulfonatdesS-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1 -phenylindolins
Das p-Toluolsulfonat wurde folgendermaßen hergestellt: 100 g der nach D hergestellten freien Base wurden in 600 cm3 Aceton gelöst, und das ebenfalls in 600 cm3 Aceton gelöste p-ToluolsuIfonsäuremonohydrat (68,7 g) wurde unter Rühren bei 20 bis 30° C zugesetzt Das feste Produkt, das binnen weniger Minuten anfing auszukristallisieren, ließ man granulieren, indem man es 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen ließ und anschließend weitere 16 Stunden bei 0 bis 5°C und anschließend von den Flüssigkeiten abfiltrierte, mit 120 cm3 Aceton wusch und 30 Minuten lang trockennutschte. Es wurde danach 16 Stunden lang bei 35°C im Vakuum, unter Bildung von 145 g des gewünschten Salzes, getrocknet. Schmelzpunkt 122 bis 122,5° C.
Analyse für C2OH32O3N2S:
Berechnet: C 68,97, H 7.13, N 6,19, S 7,09;
gefunden: C 69,25, H 6,82, N 6,12, S 7,02.
Das 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1 -phenylinclolin ist als Antidepressivum gut wirksam, ohne einige
der bekannten Antidepressiva anhängenden Nebenwirkungen aufzuweisen. Insbesondere zeigt die erfindungsgemäße Verbindung praktisch keine anticholincrgischen Effekte, die Sedation, trockenen Mund u.dgl. bedingen und unerwünscht sind. In der folgenden Tabelle sind die durch Vergleichsversuche erhaltenen Werte der erfindungsgemäßen Verbindung sowie bekannter Substanzen gleicher Wirkungsrichtung zusammengefaßt.
Die Substanz A (1) ist die erfindungsgemäße Verbindung, während Imipramin (2) 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin, Amitriptylin (3) 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4]dien und Nortriptylin (4) 5-(3-Methylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]-cyclohepta[ 1,4]dien sind.
Die pA2-Werte (5) sind negative Logarithmen zur Basis 10 der molaren Konzentration (vgl. H. W. Schild, Brit J. Pharmacol. (1947) 2, 193), so daß eine Substanz eine um so größere anticholinergische Wirkung hat, je größer die Werte sind.
Die Messung der anticholinergischen Wirkung in vivo (6) geht auf folgende Überlegungen zurück: Die Größe der Pupille wird durch cholinergische und adrenergische Mechanismen beeinflußt Eine Verbindung, die ein Antagonist zu Acetylcholin oder ein adrenergisches Stimulans ist hat eine Vergrößerung der Pupille zur Folge (Mydriasis). Bei Mäusen, die mit Reserpin vorbehandelt sind, um das Gewebe von Brenzkatechinaminen zu befreien und Einflüsse des adrenergischen Systems auszuschalten, geht jede Pupillenvergrößerung nach einer Medikamentenbehandlung auf die anticholinergische Wirkung des Präparates zurück. Die durch die Vergleichsverbindungen bei mit Reserpin vorbehandelten Mäusen auftretende Mydriasis ist ein Maßstab für die anticholinergische Wirksamkeit dieser Verbindungen in vivo. Man geht so vor, daß man Gruppen von Mäusen Reserpin (5 mg/kg i.p.) verabreicht. Nach vier Stunden wurden die Pupiliendurchmesser gemessen, wobei stets die gleichen Lichtverhältnisse herrschten. Für die Messungen benutzte man ein Doppelmikroskop mit einer Strichkreuzplatte mit 0,05-mm-Einteilung. Die Vergleichsverbindungen wurden dann subcutan in Dosen von 5 mg/kg und 25 mg/kg verabreicht, und die Pupiliendurchmesser erneut nach '/2 und 1 Stunde gemessen, wobei die die Messungen durchführende Person nicht wußte, welche Behandlung die einzelnen Gruppen erfahren hatten. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde die Dosis (ED100) abgeleitet, die bei den einzelnen Versuchsverbindungen eine 1000/oige Vergrößerung der Pupille zur Folge hat. Je kleiner dieser EDioo-Wert ist, um so größer ist die anticholinergische Wirkung.
Bei dem Tetrabenazintest (7), der die sicherste Beurteilung der antidepressiven Wirkung einer Verbindung erlaubt, wurde so vorgegangen, daß man jeweils Gruppen von 3 Versuchstieren die zu vergleichenden Verbindungen und Tetrabenazin in den angegebenen Dosen verabreichte und während einer Dauer von 5 Stunden stündlich feststellte, wie viele Tiere Bewegungsaktivität zeigten. Nach 5 Stunden wurden die Einzelzahlen addiert und als Prozentzahl im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ausgedrückt
Maus p. 0. A1) Imipramin'1) Nortriptylin4) 7,7 Amitriptylin ) 8,4
LD51, (mg/kg) Maus i. p. 507 666 327 6,2 289 4,9
Ratte p.o. 151 115 - 5,9 94 5,8
Antihistaminisch 2500-3000 625 502 464
PA2 5) Anticholinergisch 6,3 7,6 - 87 - 5
0,5 h 6,0 6,7
Anticholinergische 1,0 h > 150,0 13,0
Wirkung in vivo > 150,0 21,0
(Mäuse)6) Dosis (mg/kg)
Umkehrung der 50 p.o. + 20 p.o. 66 90
Tetrabenazin- (Ratten)
Sedation7)
Die Dosierung, in der die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht werden soll, hängt vom einzelnen Patienten sowie vom Verabreichungswep und vom klinischen Ergebnis, das gewünscht wird, ab, jedoch liegen im allgemeinen die Dosierungen im Bereich zwischen 5 und 150 mg/Tag, vorzugsweise zwischen 10 und 30 mg, bei oraler Verabreichung.
Bevorzugt wird eine orale Verabreichung in 2 oder mehreren gleichen Dosen pro Tag, d. h. in Form von Tabletten oder Kapseln oder dergleichen, die 5 oder 10 mg der Verbindung, zusammen mit üblichen Trägerstoffen und anderen pharmazeutisch üblichen Zusätzen, enthalten.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-l-phenyIindolin der Formel
CH3
CH2-CH2-
CH2-NH-CH3
DE1695604A 1967-02-21 1968-02-20 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenylindolin, dessen pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sowie diese enthaltende Antidepressiva Expired DE1695604C3 (de)

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