AT230887B - Verfahren zur Herstellung von neuen, acylierten Aminopyridinen und von deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, acylierten Aminopyridine und von deren Salzen 
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 ss-oder   y-Aminopyri-Acylaminogruppen stehen, Y Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen in der Hauptkette, Halogen, eine Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-oder Acylaminogruppe und die Symbole n, n'und n" ganze Zahlen von 1 bis 5 bedeuten. Die Alkylreste können auch   verzweigt, d. h.   durch weitere niedrige Alkylreste substituiert sein, wobei jedoch die Anzahl der C-Atome in der Hauptkette höchstens 5 beträgt. Der gemischt aliphatisch-aromatische Säurerest umfasst im aliphatischen Teil mindestens 2 C-Atome, kann verzweigt oder unverzweigt sein sowie ausserdem einen der oben angegebenen Substituenten tragen.

   An Stelle einer Seitenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen kann das   a-C-Atom   des Acylrestes auch Substituenten der oben angeführten Art tragen. Der Benzolring kann substituiert oder unsubstituiert sein. Es handelt sich um Homologe der Phenylessigsäure, die falls sie im Benzolring Substi-   tuenten   tragen, vorzugsweise in p-Stellung bzw. in   m- und p-Stellung,   substituiert sind. 



   Es wurde gefunden, dass sich eine Reihe dieser Verbindungen durch interessante, therapeutisch wertwolle Eigenschaften aufzeichnet. Ausserdem haben diese Verbindungen als Zwischenprodukte Bedeutung. 



  Während eine Reihe von benzoylierten tertiären Aminopyridinen und Homoaminen des Pyridins, sowie durch Picolinsäure, Nicotinsäure und Isonicotinsäure acylierte substituierte Aminopyridine beschrieben sind, sind Verbindungen der oben angegebenen Formel I bisher noch nicht dargestellt worden. 



   Im Zuge von Forschungen auf dem Gebiet der Antihistamine wurden   z. B.   von F. I. Villani, 
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 lierte   N-Diäthylaminoäthylbenzylamine   hergestellt. 



   Bei den der Erfindung zugrundeliegenden Arbeiten hat sich nun herausgestellt, dass die Acylierung von N-substituierten Aminopyridinen zu einer ausserordentlich starken Wirkungsverschiebung führt, wobei die Antihistamineigenschaften zurücktreten und die Verbindungen hypnotische und analgetische Eigenschaften erhalten. 

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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man Dialkylaminoalkyl-aminopyridine der allgemeinen Formel II : 
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 worin   1\, , n, n'und n" die   oben angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Derivaten, wie   )   Säurehalogeniden, Amiden oder Estern von gemischt aromatisch-aliphatischen Säuren der allgemeinen
Formel   III :   
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 worin Y, Rs und   R4   die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. 



   Die neuen acylierten Aminopyridine können in Form der freien Base oder als Salze der Basen isoliert werden. 



   Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird Diäthylaminoäthylaminopyridin mit   p-Methoxyphenylessigsäurehalid, gegebenenfalls   in Gegenwart eines Lösungsmittels, zum Säureamid um- gesetzt und dieses entweder als Hydrohalid isoliert oder durch Behandeln mit alkalischen Mitteln als freie
Base gewonnen. 



  Beispiel1 :[(p-Methoxyphenylacet)-N-(ss-diäthylaminoäthyl)]-2-aminopyridin. 
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   110 g N-Diäthylaminoäthyl-2-aminopyridin werden in 100 ml Xylol gelöst. Es werden zu dieser Lösung langsam 113 g p-Methoxyphenylacetylchlorid, verdünnt mit 250 ml Xylol, zugetropft. Nachdem die lebhafte Reaktion, die mit starker Erwärmung des Reaktionsgemisches verbunden ist, abgeklungen ist, wird das Gemisch 4 h am   Rückflusskühler   gekocht. Die abgekühlte Mischung wird mit einer Lösung von 20 g KOH in 60 ml Wasser durchgeschüttelt, worauf die Xylolschicht abgetrennt wird. Das Xylol wird im Scheidetrichter einmal mit Wasser gewaschen. Waschwasser und ursprünglich wässerig-alkalische Schicht werden vereinigt, nochmals mit 60 g KOH in 300 ml Wasser versetzt und dreimal mit Chloroform ausge-' schüttelt. 



   Die auf diese Weise gewonnenen Chloroform-und Xylol-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wird Xylollösung zum Rückstand gegeben und ebenfalls abdestilliert. Die vereinigten Rückstände von den Lösungsmitteln werden im Vakuum destilliert. Es ist dabei   zweckmässig, bei der erstenDestillation   rasch ohne Rücksicht auf die Siedegrenzen die gesamte destillierbare Substanz abzutrennen. Nach wiederholter Destillation wird die gewünschte Verbindung als rötlich gefärbtes Öl mit den Siedegrenzen 188 - 195 C bei 1 Torr erhalten. Die Ausbeute beträgt 95 g.

   Das   [   (p-Methoxyphenylacet)-N-(ss-diäthylaminoäthyl)]-2-aminopyridin ergibt aus absolut alkoholischer Lösung durch Zugabe der berechneten Menge absolut alkoholischer Salzsäure ein Monohydrochlorid in Form feiner, weisser, büschelförmiger Nadeln vom F   218 - 218, 50C.   



   Dieses Hydrochlorid kristallisiert auch aus der nach dem Kochen unter Rückflusskühlung erhaltenen Xylollösung nach längerem Stehen. Das so anfallende Hydrochlorid kann durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt werden und zeigt dann den vorstehend angegebenen F. 

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   Beim Versetzen der alkoholischen Lösung der Base mit einer alkoholischen Pikrinsäurelösung scheidet sich ein zuerst öliges Pikrat ab, welches nach Anreiben mit Dioxan kristallisiert ; nach Umkristallisieren aus Dioxan werden gelbe Nadeln vom F 170, 5-172 C ertialten. 



   Beispiel 2 : 134 g   2-Diäthylaminoäthylaminopyridin   werden mit 134 g p-Methoxyphenylessigsäureäthylester vermischt. Dem Gemisch werden 1, 5 g Ammonchlorid zugesetzt. Es wird nunmehr in einer Kolonnenapparatur auf eine Innentemperatur von   2100C   erhitzt, wobei langsam Alkohol abdestilliert wird. Nachdem 20 ml unreiner Alkohol abdestilliert sind, wird der Kolbeninhalt im Vakuum destilliert. Die gesamte, bis 1500C bei 1 Torr überdestillierende Substanz wird nochmals mit 1 g Ammonchlorid versetzt und neuerlich erhitzt. Nachdem das Abdestillieren des Alkohols aufgehört hat, wird der Rückstand der ersten   Destillation mit dem zweitendestillationsrückstand   vereinigt und die gesamte Menge im Vakuum fraktioniert.

   Nach einem Vorlauf, welcher hauptsächlich unumgesetztes Diäthylaminoäthylaminopyridin und p-Methoxyphenylessigsäureäthylester enthält, wird das [   (p-Methoxyphenylacet)-N-   -(ss-diäthylaminoäthyl)]-2-aminopyridin als sehr zähes Öl innerhalb der Siedegrenzen 175 - 1800C bei 0,5 Torr erhalten. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, acylierten Aminopyridinen der allgemeinen Formel I : EMI3.1 worin Rl bis R für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen stehen, Y Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen in der Hauptkette, Halogen, eine Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- oder Acylaminogruppe und die Symbole n, n'und n" ganze Zahlen von 1 bis 5 bedeuten und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Dialkylaminoalkyl-aminopyridine der allgemeinen Formel II :

   EMI3.2 worin RI, R, n, n'und n"die oben angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Derivaten, wie Säurehalogeniden, Amiden oder Estern von gemischt aromatisch-aliphatischen Säuren der allgemeinen Formel III : EMI3.3 EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Diäthylaminoäthylaminopyridin mit p-Methoxyphenylessigsäurehalid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, zum Säureamid umsetzt und dieses entweder als Hydrohalid isoliert oder durch Behandeln mit alkalischen Mitteln als freie Base gewinnt.