Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- lung von neuen bicycliischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin Ph für einen ortho-Phenylenrest, der in 4- oder
5-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest Ro aufweist, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen C-Atom ausgeht,
R für einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein
Wasserstoffatom, Z für eine freie, veresterte oder laSmi- diente Carboxylgruppe, A für einen Äthylenrest und
X für zwei Wasserstoffatome oder insbesondere eine
Oxogruppe steht, und ihre Salze.
Der ortho-Phenylenrest, der in 4- oder 5-Stellung einen Kohienwasserstoffrest Ro aufweist, kann weitere
Substituenten enthalten. So kann er beispielsweise, wenn der genannte Kohlenwasserstoffrest in 4-Stellung steht, in 5-Stellung, oder wenn der genannte Kohlenwasser- stoffrest in 5-Stellung steht, in 4-Stellung ein Wasser stoffatom, einen Alkoxyrest, eine Amino-, Nitro- oder
Hydroxylgruppe oder insbesondere ein Halogenatom oder leine Trifluormethylgruppe aufweisen.
Der Rest
Ph kann ferner in den Stellungen 3 Lund/oder 6 einen für die 4- und 5-Stellung angegebenen Substituenten, insbesondere niedere Alkylreste, Alkoxyreste, Halogen atome oder Trifluormethylgruppen und vor allem Was serstoffatome aufweisen.
Der in den neuen Verbindungen in 6- oder 7 Stellung stehende, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest Ro steht vor allem in 6-Stellung.
Als Kohlenwassefstoffreste R" kommen demnach beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyol!oalkylzalkyl- oder -allkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, wobei nieder vor allem solche Reste bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Athyl-, Pro- pyl-, oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methaliylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cyeloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cycloalkyl bzw. Cycloalkenylreste mit 4-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie z. B. gegebenenfalls niederalkylierte Cylcopentyl-, Cy clohexyl-, Cycioheptyl-, Cyciopentenyl-, Cyclohexenylwie 1- oder 3-Cyolohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Vorzugsweise sind die Cycloalkenylreste l-Cycloal- kenylreste.
Cycloalkylal;kylreste oder zalkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Aikenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cyclealkylresten, wie 1oder 2-Cyclopentyl-äthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl- propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclo hexyl-äthenyl-gruppen.
Cydoalkenyl-'alkyl- oder alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloallkenyllresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3-enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex l-enyl-äthyl-, Cyclohept-l-enylimethyl- oder 1- oder 2 Cydohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.
Als Phenylniederalkytreste seien beispielsweise 1 oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z.B. durch niedere Alkyl oder Allk- oxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen, und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cydoaliphatischen oder aralt- phatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol-, itha- nol-, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z.B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegebene substituierte Phenyl- niederalkan ole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Ein Äthylenrest A ist beispielsweise ein durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, insbesondere die oben genannten, substituierter oder vor allem ein unsubstituierter Äthylenrest.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kelogische Eigenschaften, vor allem eine analsgetische wie antinociceptive (Writhing), sowie eine antiinflam- matorische Wirkung. So zeigen sie z. B. bei oraler Verabreichung von 30-200 mg/kg im Writhing-Syndrom-Test an der Maus eine deutliche, die Ausbildung des Syndroms hemmende Wirkung bzw. bei oraler Verabreichung von 30-200 mg/kg im Kaolinödemtest an der Rattenpfote eine deutliche antiinfllamlmatorische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Analgetika und Antiphlogistica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der beiden Reste R1 und R2, vorzugsweise Ru, einen niederen Alkylrest oder insbesondere einen niederen Alkenyl-, Cycloalkylzalkyl-, Cycloalkenyl- oder vor allem CycloalkylHrest und der andere ein Wasserstoffatom oder insbesondere ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxy- oder Sith- oxygruppe, oder eine freie Aminogruppe oder insbe- sondere eine Hydroxylgruppe darstellt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiin flammatorischen und anlalgetischen (antinociceptiven) Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen For mellil
EMI2.2
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der beiden Reste Rs und R4, insbesondere R4, einen niederen Alkylrest, oder insbesondere einen niederen Alkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cy cloalkenyl oder vor allem Cycloalkyl-rest und der andere ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und Ry eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.
B. eine Methoxy- oder Athoxygruppe, oder insbesondere eine Hydroxylgruppe darstellt.
Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI2.3
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der beiden Reste R5 und R6, vorzugsweise R , einen niederen Alkylrest oder insbesondere einen niederen Alkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenyl- oder vor allem Cycloalkyl-rest und der andere ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Rz für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
steht und sondern die 4-Oxo-6-cyolohexyl-7-chlor- 1,2,3,4-tetra- hydronaphthalin-l -carbonsäure der Formel V
EMI2.4
die bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 -mg/kg im Wrfthing-Syndrom-Test an der Maus eine deutliche antinociceptive Wirkung und bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg im Kaolinödemtest an der Rattenpfote eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VI
EMI3.1
worin Ph, R, Z und A die oben angegebenen Bledeu- tungen haben und Z1 eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder insbe sonderte eine freie Carboxylgruppe bedeutet, oder Salze davon zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für eine Oxogruppe steht, ringschliesst.
Eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell ab gewandelt Carboxylgruppe ist beispielsweise eine ver esterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine Säure- halogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid oder Säureazidgruppierung.
Der Ringschluss erfolgt vorteilhaft in Gegenwart ei nes Kondensationsmittels, zweckmässig eines wasser freien Kondensationsmittels und insbesondere in Ge genwart von 100 % iger Schwefelsäure.
Die Reaktion kann in üblicher Weise, bei erhöhter 4 oder vorzugsweise bei Zimmertemperatur, aber längerer
Reaktionszeit vorgenommen werden.
So können beispielsweise die Ester oder Amide der y-Phenyl-y-carbamyl-butters äuren oder insbesondere die freien Säuren selbst, oder die in den Beispielen beschriebenen Ausgangsstoffe durch Behandeln mit 100 % iger Schwefelsäure cyclisiert werden.
In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der
Definition der Endstoffe Substituenten eingeführt, ab- gewandelt oder abgespalten werden. Insbesondere kann die 4-Oxogruppe zu 2 Wasserstoffatomen reduziert wer den.
Diese Reduktion kann nach bekannten Methoden, beispielsweise nach der Methode von Wolff-Kishner durch Reduktion der entsprechenden Hydrazone oder
Semicarbazone mit Alksalialkoholaten, wie Natrium äthylat, vorzugsweise unter Druck und bei erhöhter
Temperatur, oder nach Ider Modifikation von Huang Minlon durch Erhitzen einer 4-Oxoverbindeng mit Hy drain und einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem hochsiedenden Losungsmittel wie z. B.
Di- oder Triäthylenglykol, und Abdestillieren des gebildeten Wassers, oder nach der Thioacetal-Me thode durch Reduktion des entsprechenden Mercaptals, wie z. B. des Diäthylmercaptals oder des Äthylenmer captais, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Ra ney-Nickel und Wasserstoff, ender nach der Methode von Giemmensen mit amalganiertem Zink in Salzsäure, vor zugsweise in konzentrierter Salzsäure, erfolgen.
Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Ver bindungen Reste Z ineinander umwandeln.
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carb oxylgrappen, d. h. Carbamylgruppen, können in übli cher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Ge genwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B.
den oben genannten, in freie Carboxylgruppen überge führt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hy drolyse von Carbiamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise in Garbamylgeuppen überführen, z. B.
durch Umsetzen mit Ammoniak und gegebenenfalls De- hydratisierung des intermediär entstandenen Ammoni um salzes.
Freie Carboxyigruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.
Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehaiogenid oder -anhydridgruppie- rungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribro- mid, oder mit Säurehzalogeniden, wie Chiorameisen- säureestern. Die Säureanhydrid- oder halogenidgrup- pen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gb genwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln.
Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder BromwasserstofiEsäwre, und gegebenenfalls in Gegenwart von LeichtmetallhZalogeniden, wie Alumini- umbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhy drochlorid oder Alumliniumchlorid in Pyridin.
Erhaltene Verbindungen kann man gegebenenfalls in de'n aromtalschen Resten nitrieren. Die Nitrierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt wer; den, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salz säure.
Ferner kann mlan in erhaltenen Verbindungen, die in einem Kohlenwasserstoffrest in 6- oder 7-SteZung oder in 5- und/oder 8-Stellung eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen, diese hydrieren, beispielsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff.
Je nach den VeLrfahrenshedinlgungen und Ausgangsstoffen kann man saure Endstoffe, d. h. solche, in db nen Z eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten. Erhaltende freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden hasi- schen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalime- tailsalze oder Erdalkalimeballlsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säure in üblicher Weise, z.
B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate cder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalischchernischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die bei- den stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch ChromSatogra- phie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mi- kroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optische aktive Base ist z. B.
die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren Ider beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise erhält man die Dicarbonsäuren der Formel VI, wenn man in Verbindungen der Formel
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worin Ph, R, und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und die beiden Reste Y1 abgewandellte Carb- oxylgruppen, z.B. veresterte Carboxylgruppen, oder Cyanogruppen bedeuten, die beiden Reste Y1 zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert.
Die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XIII ihrerseits können erhalten werden, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
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worin Ph, R und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem gegebenenfalls niederalkyllerten Acrylnitril oder einem Acrylsäureester umsetzt. In vorteilhafter Weise wird bei der Reaktion ein Kunden sationsmittel, beispielsweise Benzyl-trimethylammoni- umhydroxyd oder Natronlauge, verwendet. Die Realc- tion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhter Tem peratur durchgeführt werden.
Die nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kon densationsmittel und/oder in inerten Atmosphären, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt.
Die pharmakologisch aktiven Verbindungen könneu z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gege benenfalls in Form ihrer Salze, besonders der thera peutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw.
Futtermittel angewendet.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgr den angegeben.
Beispiel I
Unter guter Kühlung löst man 13,6 g 3-Chlor-4-cyclohexyl-a-(2-carboxyäthyl')- hydratrops äure in 70 ml 100 S iger Schwefelsäure und lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Mischung mit Essigester. Die nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibenden Kristalle kristallisiert man aus Aceton um.
Man erhält 11,5 g
1 -Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- 1,2,3,4- tetrahydronaphthalin- 1 -carbons äure, Fp. 227-2280, der Formel
EMI4.3
Die als Ausgangsmaterial verwendete
3 tChlor-4-eyelbhexyl-a- (2-carboxyäthyl) - hydratropsäure kann man wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 18,5 g 3-Chlor-4-cyclohexyl- hydratroponitril und 8 mol einer 35 % igen methanolischen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in 40 ml Äthanol tropft man bei 20-25 4,5 g Acrylnitril zu. Anschliessend wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Lösung dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende dunkle viskose Öl destilliert man im Hochvakuum. Man erhält 16,5 g 3-Chlor-4-cyolohexyl-α(2-cyanoäthyl)-hydra- troponitril vom Kp. 198-200 /0,3 Torr.
Ein Gemisch von 19,7 g
3 -Chlor-4-cyciohexyl-α-(2-cyanoäthyl) hydratroponitril, 33 ml Eisessig, 40 mi konz. Schwefelsäure und 26 mi Wasser wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man in Wasser und extrahiert dias wässrige Gemisch mit Essigester.
Nach dem Trocknen und Eindampfen der Essigesterlösung erhält man eine dunkle harzartige Masse, die man in 300 ml siedendem To indol aufnimmt. Aus dieser Lösung kristallisieren 17,5 ig
3 -Chlor-4-cyolohexyl-α
;-(2-carboxyäthyl)- hydratropsäure vom Fp. 173-175 und der Formel
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Beispiel 2
Man erhitzt eine Mischung von 6,7 g
1 Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure, 4 g Hydrazinhydrat, 6,7 g Kaliumhydroxyd und 40 mi Triäthyiengiykol zwei Stundenauf 130-1400. AnschlieA ssend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 mi Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester.
Das nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibende RohprodUkt kristallisiert man aus Aceton um. Man erhält 5,9 Ig
1-Methyl-6-cyolohexyl-7-chlor-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure, Fp. 167-168 , derFormel
EMI5.2
Beispiel 3
Unter guter Kühlung löst man 17,9 g
2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-glutarsäure in 90 mi 100%iger Schwefelsäure und lässt die Lösung über Nacht bei 350 stehen. Dann ,giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Mischung mit Essigester. Die nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibenden Kristalle kristallisiert man aus To iuol um.
Man erhält 12,2 g 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- 1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-1 -carbons äure, Fp. 204-2050, der Formel
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Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3 -Chlor-4-cy- cyclohexylphenyl)glutarsaure kann man wie folgt er halten:
11,5 g 3-Chlor-4-cydohexyl-phenylacetonitril, 15 mi absoluter Äthanol und 5,3 mi konz. Schwofelsäure werden über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Gemisch mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Den nach dem Veb dampfen des Ethers verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält 12,5 g
3-Chlor-4-cyclohexyl-phenylessigsäureäthylester vom Kp. 137-139 /0,3 Torr.
Zu einer Lösung von 3,6 g Natrium in 60 ml Äthanol tropft man eine Mischung von 40,5 g
3 -Chlor-4-cyclohexyl-phenylessigsäureäthylester und 16g Acrylsäureäthylester. Man kocht die Lösung über Nacht unter Rückfluss und giesst sie dann in ein Gemisch von 10 mi Eisessig und 170 ml Eiswasser.
Nach dem Abdestillieren des Äthanols extrahiert man mit Essigester. Den nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält 24,3 g
2-(3-Chlor-4-cyclohexylhenyl)glutarsäure- diäthylester vom Kp. 203-205 /0,4 Torr.
Man löst 28,3 g 2-(3 -Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)- glutarsäurediäthylester in 450 ml äthanol, fügt 165 ml in Natronlauge hinzu und lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann entfernt man das Äthanol im Vakuum, extrahiert die wässrige Lösung einmal mit Essigester, den man verwirft, und gibt 165 ml in Salzsäure zu. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen und Ein dämpfen des Essigesters erhält man eine harzartige Masse, die man in siedendem Toluol aufnimmt.
Aus dieser Lösung kristall!isieren 18 g 2-(3-C -Chlor-4-cyclhexylhenyl)-glutarsaure vom Fp. 140l420, der Formel
EMI5.4
Beispiel 4 Man erhitzt eine Mischung von 6 g 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- 1,2,3,4-tetra hydronaphthalin-l-carbonsäure, 4 g Hydrazinhydrat, 6,4 g Kaliumhydroxyd und 40 ml Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-1400. Anschlie ssend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 195 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 mi Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester.
Das nach zudem Verdampfen des Essigesters verbleibende Rohprodukt kristallisiert man aus Toluol um. Man erhält 4,5 g
6-Cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-l-carbonsäure, Fp. 119-1200, der Formel
EMI6.1
Beispiel 5
Man löst 18 g p-Cyclohexyl-α-(2-carboxyäthyl)-hydratropa- säure in 90 ml 100proz. Schwefelsäure und rührt die Lösung sechs Stunden bei 3000. Dann giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Mischung mit Chloroform. Nach dem Verdampfen des Chloro- forms erhält man eine harzartige Masse, die man in Toluol löst.
Aus dieser Lösung kristallisiert die 1-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1 3,4-tetra- hydronaphthalin-l-carbonsäufe der Formel
EMI6.2
vomF. 165-1670.
Die als Ausgangsmaterial verwendete p-Cyclohexyl-α-(2-carboxyäthyl)-hydratropasäure kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 20,2 g p-CyclohexylJaceto- phenon in 250 ml Methanol tropft man unter guter Kühlung eine Lösung von 2,5 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und stellt dann mit halbkonzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2. Man dampft vollständig ein und extrahiert den Rückstand mehrmals mit Äther. N;ach dem Trocknen der Lösung und Verdampfen des Äthers erhält man das Methyl-(p-cyciohexyiphenyl)-carbinol in Form farbloser Kristalle vom F. 81-830.
Zu einer Lösung von 20,4 g Methyl-(p-cyclohexylphenyl)-carbinol in 100 mi Benzol und 3 ml Pyridin tropft man 25 ml Thionylchlorid und kocht anschlie- ssend fünf Stunden unter Rückfluss. Man giesst auf Eis, extrahiert das wässrige Gemisch mit Äther und wäscht die ätherische Lösung mrt Natriulmbikarbonladösung und Wasser. Nach dem Trocknen der Lösung und Verdampfen des Athers erhält man das α-Methyl-p- cyciohexyl-benzylchiorid in Form einer dunklen viskosen Flüssigkeit, die unmittelbar weiterverarbeitet werden kann.
Zu einer auf 900 erwärmten Mischung von 6 g Natriumcyanid und 30 ml Dimethylsulfoxyd tropft man eine Lösung von 22,2 g a-Meihyl-p-cyclohexyl-ben- zylchlorid in 30 ml Dimethylsulfoxyd so langsam zu, dass die Temperatur nicht über 100 steigt. Anschlie ssend rührt man noch eine Stunde bei 1000 und giesst dann in Wasser. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen der Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Hochvakuum destilliert wird. Man erhält so das p-Cyclohexyl-hydratropanit'ril vom Kp. 136-137 / 0,25 Torr.
Zu einer Lösung von 16 g p-Cyclohexyl-hydratropa- nitril und 7 mi Triton B in 40 ml Athanol tropft man bei 20-250 4,35 g Acrylnitril. Anschliessend wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Man destilliert dias Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Lösung dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmiittel alb. Das zurückbleibende dunkle viskose Öl destilliert man im Hochvakuum. Man erhält so das p-Cyclohexyl-a-(2-cyanoäthyl)-hydratropanitril vom Kp. 193-1960/0,4 Torr.
Ein Gemisch von 21 g p-Cyclohexyl-a-(2-cyanoäthyl)-hydratropanitrl, 40 mi Eisessig, 48 mi konz. Schwefelsäure und 32 mi Wasser wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man in Wasser und extrahiert das wässrige Gemisch mit Essigester. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Essigesterlösung erhält man eine dunkle harzartige Masse die man in 200 ml Toluoyl aufnimmt. Aus dieser Lösung kristallisiersn 12,8 g p-(Cyclohexyl-α-(2-carboxyäthyl)-hydratropasäulre vomF. 174-1750.
Beispiel 6
Man erhitzt eine Mischung von 12 g
1-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin- 1 -carbonsäwre,
10 g Hydrazinhydrat, 13,7 g Kaliumhydroxyd und 85 mi Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-140 .
Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-WasserGemisches die Tem peratur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Das nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibende harzartige Rohprodukt gibt bei der Kristallisation aus Toluol die 1 Methyl-6-cyelohexyl-1 1,2,3,4-tetrahydronaphtha- lin-l-oarbonsäure der Formel
EMI6.3
vomF. 128-1290.
Beispiel 7
Unter guter Kühlung löst man 12,8 g
2-(p-Cyclohexylhenyl)-glutarsäure in 65 ml l00proz. Schwefelsäure und lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Mischung mit Essigester. Nach dem Verdampfen dles Essigesters erhält man die 4-Oxo6-cyclohexyl-1 2,3 -tetrahydro- naphthalin- 1 -carbons äure der Formel
EMI7.1
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Cyclo- hexyl-phenyl)-glutarsäure kann wie folgt erhalten werden:
Ihm Autoklav erhitzt man eine Mischung von 20,2 g p-Cyclohexylacetophenon, 6,4 g Schwefel, 25 mi konz.
wässrigem Ammoniak und 15 ml Pyridin 4t/O Stunden auf 1650. Das Realktionsprodukt nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchioridlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Den Rückstand digeriert man mit 100 ml Schwefelkohlen- stoff, saugt ab und kristalliert aus Essigester um. Man erhält so das p-Cyclihexyl-phenaceaamid vom F.
17 bis 168 .
17,3 g p-Cyclohexyl-plhenylacetamid und 35 mi Thionylchlorid werden drei Stunden bei 700 gerührt.
Man verdampft überschüssiges Thionylchlorid, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht die Lösung mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so das p Cycloihexyl-phenyllacetonitril vom Kp. 131-132 /0,35 Torr und F. 48-490
13,7 g p-Cyclohexyl-phenylacetonitril, 21 ml absolutes Äthanol und 7,3 mi konz. Schwefelsäure werden über Nacht gekocht. Dann verdünnt man Idas Gemisch mit Wasser und extrahiert Xmehrmlals mit Essigester.
Die Lösung wird mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Den nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum.
Man erhält so den p-Cyclohexylphenyllessigsäureäthylester vom Kp. 125-1270/0,5 Torr.
Zu einer Lösung von 1,5 g Natrium in 25 ml Äthanol tropft man eine Mischung von 15 g p-Cyclo hexyl-phenylessigsäureäthylester und 6,7 g Aerylsäure- äthylester. Man kocht die Lösung über Nacht und giesst sie dann in ein Gemisch von 5 ml Eisessig und 75 ml Wasser. Nach dem Abdestillieren des Alkohols extrahiert man mit Essigester. Den nach dem Ver dämpfen des Essigesters verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält so den
2-(p-Cyolohexybhenyl)-glutarsäurediäthylester vom Kp. 18X186 /0,4 Torr.
Man löst 47 g
2-(p-Cyclohexylphonyl)-glutlarsäure,diäthylester in 350 ml Äthanol, fügt 300 mi in Natronlauge hinzu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtelmpera- tur. Dann entfernt man den Alkohol im Vakuum, extrahiert die wässrige Lösung einmal mit Essigester, den man verwirft, und gibt 300 ml 1n Salzsäure zu. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Essigesters erhält man eine harzartige Masse, die man in wenig siedendem Toluol aufnimmt. Aus dieser Lösung kirstallisiert die
2-(p-Cyclbhexylphenyl)-glutarsäure vom F. 1041070.
Beispiel 8
Man erhitzt eine Mischung von 12,2 g
4-Oxo-6-cyclohexyi-1,2,3,4-tetrahydro naphthalin- 1 -carbonsäure, 9,1 g Hydrazinhydrat, 14,5 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-1400.
Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 100 mi Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibt die
6-Cydohexyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1- carbonsäure der Formel
EMI7.2
Beispiel 9
Man löst 23 g 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-ahlor-1,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäure in 100 ml Äthanol und 80 ml Benzol und kocht nach Zugabe von 0,5 mi konz. Schwefelsäure so lange am Wasserabscheider, bis alles Reaktionswasser entfernt ist. Man verdünnt mit Äther, wäscht die Lösung mit Natriumbicarbonatlö- sung und Wasser und trocknet über Natriunsulfat.
Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so den 4-Oxo-6-cyolohexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- naphthsalin- 1 -carbons änre-äthylester der Formel
EMI7.3
der einen Kp. von 184-191 /0,04 Torr hat.
Beispiel 10
Eine Mischung von 16 g 4-Oxo-6-cyclóhexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin 1 -oarbonsäure, 45 g Cyclohexanol und 500 ml Benzol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Unter gleichzeitigem Einleiten eines schwachen Chlorwasserstoffstromes destilliert man das Benzol im Verlauf von drei bis vier Stunden ab. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und wäscht die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel und überschüssiges Cyclohexanol im Vakuum iund erhält den 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- ,2,3,4-tetrahydto-
1 naphthalin- 1 -carbonsäure-cyolohexylester der Formel
EMI8.1
als hochviskoses Öl.
Beispiel 11
Man löst unter guter Kühlung 39 g 2(4jsopro- pylphenyl) < glutarsäure in 230 ml 100proz. Schwefelsäure und rührt die Lösung über Nacht bei 35 . Dann giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Lösung mit Essigester. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Man behandelt die wässrige Lösung mit Aktivkohle und säuert an. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man die 4-Oxo-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthlalinz l-carbonsäure der Formel
EMI8.2
als gelbliches Öl.
Die als Ausgangsprodukt verwendete 2-(44sopro- pylphenyl)-glutarsäure kann in folgender Weise hergestellt werden:
81 g 4-Isopropylacetophenon, 24 g Schwefel und 68 ml Morpholin werden während 15 Stunden auf 130-1353 erhitzt. Nach dem Abkühlen fügt man 300 ml Eisessig und 500 ml konz. Salzsäure zu der Reaktionsmasse und kocht das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss. Dann dampft man auf ein kleines Volumen ein, verdünnt mit Wasser und äthert aus. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Aus der wässrigen Lösung setzt man durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure die 4-Isopropylphlenylessigsäure frei und äthert die Mischung aus.
Der nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 400 mi absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 5 Stunden gekocht. Nach dem Aufarbeiten lin üblicher Weise erhält man den 4-Isopropyl-phenylessigsäure äthylester vom Kp. 91-97 /0,3 Torr.
Zu einer Lösung von 6,55 g Natrium in 105 ml absolutem Äthanol tropft man eine Lösung von 55 g 4-Isopropyl-phenylessigsäureäthylester und 28,8 g Acrylsäureäthylester. Man kocht die Lösung 12 Stunden und giesst sie dann in ein Gemisch von 20 mi Eisessig und 300 ml Eiswasser. Nach dem Abdestillieren des Äthanols extrahiert man mit Essigester. Den nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält so den
2-(4-Isopropylphenyl)-glutarsäurediäthylester vom Kp. 156-157 /0,25 Torr.
Man löst 87,2 g 2-(4-Isopropylphenyl) glutarsäure- diäthylester in 870 ml äthanol, fügt 630 ml 1n Na tronlauge hinzu und rührt die Lösung drei Stunden bei Raumtemperatur. Dann entfernt man das Äthanol im Vakuum, extrahiert die wässrige Lösung einmal mit Essigester, den man verwirft, und gibt 630 ml 1n Salzsäure zu. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die 2-(4-Isopropylphenyl)glutarsäure in Form einer farblosen harzartigen Masse, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
Beispiel 12
Man erhitzt eine Mischung von 9,4 g
4-Oxo-6-isopropyi- 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin l-carbonsäure, 9,5 g Hydrazinhydrat, 6,4 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 80 ml Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-140 . Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 195C und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit Wasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Die Essigesterlösung wird getrocknet und mit 40 g Silikagel vor- rührt.
Nach dem Filtrierten und Eindampfen erhält man em farbloses Ö1, das man mit Petroläther anreibt. Man erhält so die
6-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin-1- carbonsäure der Formel
EMI8.3
als Kristalle vom F. 62-64 .
Beispiel 13
Tabletten, enthaltend 100 mg 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- 1,2,3 ,4-tetrahydro- naphthflalin- 1 -carbonsäure, können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung pro Tablette 4-Oxo-6-cyolo31exyl-7-chlor-1,2,3,4- 100 mg tetrahydronaphth alin- 1 -carbons äure Milchzucker 50 mg Weizenstärke 73 mg Kolloidale Kieselsäure 13 mg Talk 12 mg Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.
Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse tentstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.
Process for the preparation of new bicyclic compounds
The invention relates to a process for the preparation of new bicyclic compounds of the general formula I.
EMI1.1
where Ph is an ortho-phenylene radical, which is in 4- or
5-position has an optionally substituted hydrocarbon radical Ro, the free valence of which starts from a non-aromatic carbon atom,
R stands for a lower alkyl radical or in particular
Hydrogen atom, Z for a free, esterified or LaSmi- served carboxyl group, A for an ethylene radical and
X for two hydrogen atoms or in particular one
Oxo group, and its salts.
The ortho-phenylene radical, which has a hydrocarbon radical Ro in the 4- or 5-position, can contain further ones
Contain substituents. For example, if the hydrocarbon radical mentioned is in the 4-position, it can be in the 5-position, or if the hydrocarbon radical mentioned is in the 5-position, a hydrogen atom, an alkoxy radical, an amino, nitro- or
Have hydroxyl group or, in particular, a halogen atom or a trifluoromethyl group.
The rest
Ph can also have a substituent specified for the 4- and 5-position in positions 3 L and / or 6, in particular lower alkyl radicals, alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl groups and, above all, hydrogen atoms.
The optionally substituted hydrocarbon radical Ro in the new compounds in the 6- or 7-position is mainly in the 6-position.
Accordingly, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylzalkyl or alkenyl radicals or cycloalkenylalkyl or alkenyl radicals or aralkyl or aralkenyl radicals, such as, for example, phenyl-lower alkyl or -alkenyl radicals, come as hydrocarbon radicals R ″ , into consideration and in particular lower ones of the hydrocarbon radicals mentioned, with lower especially those radicals which contain no more than 6 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl, or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methalyl radicals.
A lower alkynyl radical is primarily a propargyl radical.
Cyeloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cycloalkyl or cycloalkenyl radicals with 4-7, in particular 5-7 ring members, such as. B. optionally lower alkylated Cylcopentyl-, Cy clohexyl-, Cycioheptyl-, Cyciopentenyl-, Cyclohexenyl like 1- or 3-Cyolohexenyl- or Cycloheptenylreste.
The cycloalkenyl radicals are preferably 1-cycloalkenyl radicals.
Cycloalkylal; kyl radicals or zalkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cyclealkyl radicals, such as 1 or 2-cyclopentylethyl, 1-, 2- or 3-cyclohexyl - propyl, cycloheptyl-methyl or 1- or 2-cyclohexyl-ethhenyl groups.
Cydoalkenyl-'alkyl or alkenyl radicals are above all those with lower alkyl or alkenyl radicals, in particular with the above-mentioned, and especially those with the above-mentioned cycloallkenyl radicals, such as 1- or 2-cyclopent-3-enyl-ethyl-, 1 - Or 2-cyclohex-1-enyl-ethyl, cyclohept-1-enylimethyl or 1- or 2-cyclohex-3-enyl-ethhenyl groups.
Examples of phenyl lower alkyl radicals which may be mentioned are 1 or 2-phenylethyl radicals or benzyl radicals, which are in the phenyl nucleus e.g. may be substituted by lower alkyl or alkoxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or similar radicals.
Phenyl lower alkenyl radicals are, for example, 1- or 2-phenylethenyl radicals or cinnamyl radicals, which can be substituted in the phenyl nucleus like the phenyl lower alkyl radicals.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Esterified carboxyl groups are, in particular, those which have been esterified with aliphatic, cydoaliphatic or araltiphatic alcohols. As ester-forming alcohols, there are in particular lower alkanols, cycloalkanols or phenylalkanols, which may also have other substituents, e.g. B. methanol, ithanol, propanol, butanol, hexanols, cyclopentanols, cyclohexanols or substituted, e.g. Substituted phenyl lower alkanols such as benzyl alcohols or phenylethanols, as indicated above for the phenyl lower alkyl radicals, are possible.
An ethylene radical A is, for example, one which is substituted by one or more lower alkyl radicals, in particular those mentioned above, or above all an unsubstituted ethylene radical.
The new compounds have valuable pharmaceutical properties, above all an analgesic and antinociceptive (writhing) effect, as well as an anti-inflammatory effect. So they show z. B. with oral administration of 30-200 mg / kg in the Writhing syndrome test on the mouse a clear, the formation of the syndrome inhibiting effect or with oral administration of 30-200 mg / kg in the kaolin edema test on the rat paw a clear anti-inflammatory effect Effect. The new compounds can therefore be used as analgesics and anti-inflammatory drugs.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
EMI2.1
wherein R and X have the meanings given above, one of the two radicals R1 and R2, preferably Ru, a lower alkyl radical or, in particular, a lower alkenyl, cycloalkylzalkyl, cycloalkenyl or especially cycloalkyl radical and the other a hydrogen atom or, in particular, a halogen atom or represents a trifluoromethyl group and Rx represents a lower alkoxy group such as an alkoxy group having 1-6 carbon atoms, e.g. B. represents a methoxy or sithoxy group, or a free amino group or in particular a hydroxyl group.
Particularly noteworthy because of their good anti-inflammatory and analgesic (antinociceptive) effect are the compounds of the general formula
EMI2.2
wherein R and X have the meanings given above, one of the two radicals Rs and R4, in particular R4, a lower alkyl radical, or especially a lower alkenyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl or especially cycloalkyl radical and the other a halogen atom or a trifluoromethyl group and Ry a lower alkoxy group such as an alkoxy group having 1-6 carbon atoms, e.g.
B. represents a methoxy or ethoxy group, or especially a hydroxyl group.
The compounds of the general formula IV are particularly important
EMI2.3
wherein R and X have the meanings given above, one of the two radicals R5 and R6, preferably R, a lower alkyl radical or in particular a lower alkenyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl or especially cycloalkyl radical and the other a chlorine or is a bromine atom and Rz is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, in particular one with at most 4 carbon atoms,
but the 4-oxo-6-cyolohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid of the formula V
EMI2.4
which when administered orally at a dose of 30 mg / kg in the wrfthing syndrome test in the mouse has a clear antinociceptive effect and when administered orally at a dose of 30 mg / kg in the kaolin edema test in the rat paw has a clear anti-inflammatory effect.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that compounds of the general formula VI
EMI3.1
in which Ph, R, Z and A have the meanings given above and Z1 is a functionally modified carboxyl group having an oxo group or in particular a free carboxyl group, or salts thereof to form compounds of the general formula I in which X is an oxo group, ring closes .
A functionally converted carboxyl group having an oxo group is, for example, an esterified or amidated carboxyl group or an acid halide, such as acid chloride, acid anhydride or acid azide group.
The ring closure is advantageously carried out in the presence of a condensing agent, expediently a water-free condensing agent and, in particular, in the presence of 100% sulfuric acid.
The reaction can be carried out in the usual way, at an elevated temperature of 4 or, preferably, at room temperature, but longer
Response time can be made.
For example, the esters or amides of γ-phenyl-γ-carbamyl-butyric acids or, in particular, the free acids themselves, or the starting materials described in the examples, can be cyclized by treatment with 100% sulfuric acid.
In compounds obtained can under the
Definition of the end substances Substituents are introduced, modified or split off. In particular, the 4-oxo group can be reduced to 2 hydrogen atoms.
This reduction can by known methods, for example by the Wolff-Kishner method by reducing the corresponding hydrazones or
Semicarbazones with alkali metal alcoholates, such as sodium ethylate, preferably under pressure and at elevated temperatures
Temperature, or after the modification of Huang Minlon by heating a 4-Oxoverbindeng with Hy drain and an alkali hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, in a high-boiling solvent such. B.
Di- or triethylene glycol, and distilling off the water formed, or after the thioacetal Me method by reducing the corresponding mercaptal, such as. B. the diethylmercaptal or the Äthylenmer captais, with a suitable reducing agent such as Ra ney nickel and hydrogen, ender by the method of Giemmensen with amalgamated zinc in hydrochloric acid, preferably in concentrated hydrochloric acid before.
Furthermore, for example, radicals Z in compounds obtained can be converted into one another.
Esterified carboxyl groups and amidated carboxyl groups, d. H. Carbamyl groups can in übli cher way, for. B. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases or strong acids, e.g. B.
the above, are converted into free carboxyl groups. If desired, oxidizing agents, such as nitrous acid, can be added to the hydrolysis of carbiamyl groups.
Free or esterified carboxyl groups can be converted into Garbamylgeuppen in the usual way, eg. B.
by reacting with ammonia and, if necessary, dehydrating the ammonium salt formed as an intermediate.
Free carboxy groups can be esterified in the usual way, for example by reacting with an appropriate alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, or by reacting with a corresponding diazo compound, e.g. B. a diazoalkane.
Free carboxyl groups can e.g. can also be converted into acid halide or anhydride groups in the usual way, e.g. by reaction with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides, such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then be converted into esterified carboxyl groups or carbamyl groups in the usual way by reaction with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases, or with ammonia.
These can be etherified in compounds obtained which contain free hydroxyl groups on an aromatic radical. Etherification takes place in the usual way, e.g. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In compounds obtained which have alkoxy radicals on an aromatic ring, these can be converted into free hydroxyl groups in the customary manner.
This conversion takes place z. B. by hydrolysis, especially by means of strong acids, such as. B. hydroiodic acid or hydrogen bromide acid, and optionally in the presence of light metal halides, such as aluminum bromide or boron bromide, or with pyridine hydrochloride or aluminum chloride in pyridine.
Compounds obtained can optionally be nitrated in the aromatic residues. The nitration can be carried out in a manner known per se; for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
Furthermore, mlan in compounds obtained which have a double or triple bond in a hydrocarbon radical in 6- or 7-position or in 5- and / or 8-position can hydrogenate them, for example with catalytically excited hydrogen.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products, i.e. H. those in which Z denotes a free carboxyl group are obtained in free form or in the form of their salts with bases. Free acidic compounds can be obtained in a conventional manner, e.g. B. by reacting with appropriate hasischen means, in the salts with bases, especially in therapeutically usable salts with bases, z. B. salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth ball salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can be free acid in the usual way, for.
B. by reacting with acidic agents, release.
The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromium atography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. because of their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. A particularly common optically active base is e.g. B.
the D and L forms of cinchonine. The more effective one of the two antipodes is advantageously isolated.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end substances mentioned above and especially to the end substances specifically described or emphasized.
The starting materials can, if they are new, be prepared by methods known per se.
For example, the dicarboxylic acids of the formula VI are obtained when compounds of the formula
EMI4.1
in which Ph, R, and A have the meanings given above and the two radicals Y1 are modified carboxyl groups, e.g. esterified carboxyl groups, or cyano groups mean, the two radicals Y1 hydrolyzed to free carboxyl groups.
The new starting materials of the general formula XIII in turn can be obtained by using compounds of the general formula XVI
EMI4.2
wherein Ph, R and Y1 have the meanings given above, with an optionally lower alkyl acrylonitrile or an acrylic acid ester. Advantageously, a customer sation agent, for example benzyl-trimethylammonium hydroxide or sodium hydroxide solution, is used in the reaction. The implementation can be carried out at room temperature or at an elevated temperature.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. The above reactions are carried out by methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably in those which are inert to the reagents and dissolve them, catalysts, condensation agents and / or in inert atmospheres, with cooling, at room temperature or at elevated temperatures, at normal or elevated pressure.
The pharmacologically active compounds can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they can be used in free form or, if necessary, in the form of their salts, especially the therapeutically usable salts, mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or
Feed applied.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
With good cooling, 13.6 g of 3-chloro-4-cyclohexyl-a- (2-carboxyethyl ') hydratropic acid are dissolved in 70 ml of 100% sulfuric acid and the solution is left to stand overnight at room temperature. It is then carefully poured onto ice and the aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. The crystals remaining after evaporation of the ethyl acetate are recrystallized from acetone.
11.5 g are obtained
1 -Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, m.p. 227-2280, of the formula
EMI4.3
The one used as the starting material
3 tChlor-4-eyelbhexyl-a- (2-carboxyethyl) hydratropic acid can be obtained as follows:
4.5 g of acrylonitrile are added dropwise at 20-25 to a solution of 18.5 g of 3-chloro-4-cyclohexylhydratroponitrile and 8 mol of a 35% strength methanolic solution of benzyltrimethylammonium hydroxide in 40 ml of ethanol. The mixture is then stirred at room temperature overnight.
The solvent is distilled off, the residue is taken up in ethyl acetate, the solution is washed three times with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The dark, viscous oil that remains is distilled in a high vacuum. 16.5 g of 3-chloro-4-cyolohexyl-α (2-cyanoethyl) hydroponitrile with a boiling point of 198-200 / 0.3 Torr are obtained.
A mixture of 19.7 g
3 -Chlor-4-cyclohexyl-α- (2-cyanoethyl) hydratroponitrile, 33 ml glacial acetic acid, 40 ml conc. Sulfuric acid and 26 ml of water are refluxed overnight. Then it is poured into water and extracted the aqueous mixture with ethyl acetate.
After the ethyl acetate solution has been dried and evaporated, a dark, resinous mass is obtained, which is taken up in 300 ml of boiling To indole. 17.5 ig crystallize from this solution
3 -Chlor-4-cyolohexyl-?
;-( 2-carboxyethyl) hydratropic acid of mp 173-175 and the formula
EMI5.1
Example 2
A mixture of 6.7 g is heated
1 methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 4 g hydrazine hydrate, 6.7 g potassium hydroxide and 40 ml triethylene glycol for two hours at 130-1400. The temperature is then increased to 1950 while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen has ceased. It is diluted with 50 ml of water, acidified with conc. Hydrochloric acid and extracted the mixture with ethyl acetate.
The crude product remaining after the ethyl acetate has evaporated is recrystallized from acetone. 5.9 Ig are obtained
1-Methyl-6-cyolohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, m.p. 167-168, of the formula
EMI5.2
Example 3
17.9 g are dissolved with good cooling
2- (3-Chloro-4-cyclohexylphenyl) -glutaric acid in 90 ml of 100% sulfuric acid and the solution is left to stand at 350 overnight. Then it is carefully poured onto ice and the aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. The crystals remaining after evaporation of the ethyl acetate are recrystallized from toluene.
12.2 g of 4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, melting point 204-2050, of the formula are obtained
EMI5.3
The 2- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) glutaric acid used as starting material can be obtained as follows:
11.5 g of 3-chloro-4-cydohexyl-phenylacetonitrile, 15 ml of absolute ethanol and 5.3 ml of conc. Schwofel acid are refluxed overnight. The mixture is then diluted with water and extracted several times with ether. The ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and water and dried over sodium sulfate.
The residue remaining after the ether has been evaporated is distilled in a high vacuum. 12.5 g are obtained
3-chloro-4-cyclohexyl-phenylacetic acid ethyl ester with a boiling point of 137-139 / 0.3 Torr.
A mixture of 40.5 g is added dropwise to a solution of 3.6 g of sodium in 60 ml of ethanol
3 -Chlor-4-cyclohexyl-phenylacetic acid ethyl ester and 16 g acrylic acid ethyl ester. The solution is refluxed overnight and then poured into a mixture of 10 ml of glacial acetic acid and 170 ml of ice water.
After the ethanol has been distilled off, the mixture is extracted with ethyl acetate. The residue remaining after evaporation of the ethyl acetate is distilled in a high vacuum. 24.3 g are obtained
2- (3-chloro-4-cyclohexylhenyl) glutaric acid diethyl ester with a b.p. 203-205 / 0.4 Torr.
28.3 g of 2- (3-chloro-4-cyclohexyl-phenyl) -glutaric acid diethyl ester are dissolved in 450 ml of ethanol, 165 ml of sodium hydroxide solution are added and the solution is left to stand overnight at room temperature. The ethanol is then removed in vacuo, the aqueous solution is extracted once with ethyl acetate, which is discarded, and 165 ml of hydrochloric acid are added. The aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. After drying and steaming the ethyl acetate, a resinous mass is obtained, which is taken up in boiling toluene.
From this solution, 18 g of 2- (3-C-chloro-4-cyclhexylhenyl) -glutaric acid of melting point 1401420, of the formula crystallize
EMI5.4
Example 4 A mixture of 6 g of 4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 4 g of hydrazine hydrate, 6.4 g of potassium hydroxide and 40 ml of triethylene glycol is heated Hours on 130-1400. The temperature is then increased to 195 while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen has ceased. It is diluted with 50 ml of water, acidified with conc. Hydrochloric acid and extracted the mixture with ethyl acetate.
The crude product remaining after the ethyl acetate has also evaporated is recrystallized from toluene. 4.5 g are obtained
6-Cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, m.p. 119-1200, of the formula
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Example 5
18 g of p-cyclohexyl-α- (2-carboxyethyl) hydratropic acid are dissolved in 90 ml of 100%. Sulfuric acid and stir the solution for six hours at 3000. It is then carefully poured onto ice and the aqueous mixture is extracted with chloroform. After the chloroform has evaporated, a resinous mass is obtained which is dissolved in toluene.
The 1-methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid of the formula crystallizes from this solution
EMI6.2
vomF. 165-1670.
The p-cyclohexyl-α- (2-carboxyethyl) hydratropic acid used as the starting material can be prepared as follows:
A solution of 2.5 g of sodium borohydride in 10 ml of water is added dropwise to a solution of 20.2 g of p-cyclohexyljacetophenone in 250 ml of methanol, with good cooling. The mixture is stirred for one hour at room temperature and then adjusted to pH 2 with half-concentrated hydrochloric acid. It is completely evaporated and the residue is extracted several times with ether. After drying the solution and evaporation of the ether, methyl- (p-cyciohexyiphenyl) -carbinol is obtained in the form of colorless crystals of F. 81-830.
25 ml of thionyl chloride are added dropwise to a solution of 20.4 g of methyl (p-cyclohexylphenyl) carbinol in 100 ml of benzene and 3 ml of pyridine and the mixture is then refluxed for five hours. It is poured onto ice, the aqueous mixture is extracted with ether and the ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and water. After the solution has been dried and the ether has evaporated, the α-methyl-p-cyclohexyl-benzyl chloride is obtained in the form of a dark, viscous liquid which can be further processed immediately.
A solution of 22.2 g of a-methyl-p-cyclohexylbenzyl chloride in 30 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise to a mixture of 6 g of sodium cyanide and 30 ml of dimethyl sulfoxide, heated to 900, so slowly that the temperature does not rise above 100. The mixture is then stirred for a further hour at 1000 and then poured into water. The aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. After drying the solution and evaporation of the solvent, a dark oil is obtained which is distilled in a high vacuum. The p-Cyclohexylhydratropanit'ril of bp 136-137 / 0.25 Torr is obtained in this way.
4.35 g of acrylonitrile are added dropwise at 20-250 to a solution of 16 g of p-cyclohexylhydratropanitrile and 7 ml of Triton B in 40 ml of ethanol. The mixture is then stirred at room temperature overnight.
The solvent is distilled off, the residue is taken up in ethyl acetate, the solution is washed three times with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated. The dark, viscous oil that remains is distilled in a high vacuum. This gives p-cyclohexyl-a- (2-cyanoethyl) hydratropanitrile with a b.p. 193-1960 / 0.4 Torr.
A mixture of 21 g of p-cyclohexyl-a- (2-cyanoethyl) hydratropanitrl, 40 ml of glacial acetic acid, 48 ml of conc. Sulfuric acid and 32 ml of water are refluxed overnight. It is then poured into water and the aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the ethyl acetate solution, a dark resin-like mass is obtained which is taken up in 200 ml of toluoyl. From this solution 12.8 g of p- (cyclohexyl-α- (2-carboxyethyl) -hydratropasäulre from F. 174-1750 crystallize.
Example 6
A mixture of 12 g is heated
1-methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid,
10 g of hydrazine hydrate, 13.7 g of potassium hydroxide and 85 ml of triethylene glycol for two hours to 130-140.
The temperature is then increased to 1950 while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen ceases. It is diluted with 50 ml of water, acidified with conc. Hydrochloric acid and extracted the mixture with ethyl acetate. The resinous crude product remaining after evaporation of the ethyl acetate gives the 1-methyl-6-cyelohexyl-1 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carboxylic acid of the formula on crystallization from toluene
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vomF. 128-1290.
Example 7
12.8 g are dissolved with good cooling
2- (p-Cyclohexylhenyl) -glutaric acid in 65 ml 100% Sulfuric acid and let the solution stand at room temperature overnight. It is then carefully poured onto ice and the aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. After evaporation of the ethyl acetate, 4-oxo6-cyclohexyl-1,2,3-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid of the formula is obtained
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The 2- (p-cyclohexyl-phenyl) -glutaric acid used as the starting material can be obtained as follows:
A mixture of 20.2 g of p-cyclohexylacetophenone, 6.4 g of sulfur, 25 ml of conc.
aqueous ammonia and 15 ml of pyridine 4t / 0 hours to 1650. The reaction product is taken up in methylene chloride, the methylene chloride solution is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The residue is digested with 100 ml of carbon disulfide, filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate. The p-cyclihexyl-phenaceaamide from F.
17 to 168.
17.3 g of p-cyclohexyl-phenylacetamide and 35 ml of thionyl chloride are stirred at 700 for three hours.
Excess thionyl chloride is evaporated off, the residue is taken up in ethyl acetate and the solution is washed with sodium bicarbonate solution and water. After the solvent has evaporated, the residue is distilled in a high vacuum. This gives p-cycloihexyl-phenyllacetonitrile with a boiling point of 131-132 / 0.35 Torr and a melting point of 48-490
13.7 g of p-cyclohexyl-phenylacetonitrile, 21 ml of absolute ethanol and 7.3 ml of conc. Sulfuric acid are boiled overnight. The mixture is then diluted with water and extracted several times with ethyl acetate.
The solution is washed with sodium bicarbonate solution and water and dried over sodium sulfate.
The residue remaining after evaporation of the solvent is distilled in a high vacuum.
The ethyl p-cyclohexylphenyl acetic acid ester of boiling point 125-1270 / 0.5 Torr is thus obtained.
A mixture of 15 g of ethyl p-cyclohexyl-phenylacetate and 6.7 g of ethyl aerate is added dropwise to a solution of 1.5 g of sodium in 25 ml of ethanol. The solution is boiled overnight and then poured into a mixture of 5 ml of glacial acetic acid and 75 ml of water. After the alcohol has been distilled off, the mixture is extracted with ethyl acetate. The residue remaining after the ethyl acetate has been evaporated is distilled in a high vacuum. So you get the
2- (p-Cyolohexybhenyl) -glutaric acid diethyl ester with a boiling point of 18X186 / 0.4 Torr.
47 g are dissolved
2- (p-Cyclohexylphonyl) -glutlaric acid, diethyl ester in 350 ml of ethanol, add 300 ml of sodium hydroxide solution and stir the mixture overnight at room temperature. The alcohol is then removed in vacuo, the aqueous solution is extracted once with ethyl acetate, which is discarded, and 300 ml of 1N hydrochloric acid are added. The aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the ethyl acetate, a resinous mass is obtained, which is taken up in low-boiling toluene. From this solution the
2- (p-Cyclbhexylphenyl) -glutaric acid of m. 1041070.
Example 8
A mixture of 12.2 g is heated
4-Oxo-6-cyclohexyi-1,2,3,4-tetrahydro naphthalene-1-carboxylic acid, 9.1 g of hydrazine hydrate, 14.5 g of potassium hydroxide and 100 ml of triethylene glycol for two hours to 130-1400.
The temperature is then increased to 1950 while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen ceases. It is diluted with 100 ml of water, acidified with conc. Hydrochloric acid and extracted the mixture with ethyl acetate. After the ethyl acetate has evaporated, the
6-Cydohexyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid of the formula
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Example 9
23 g of 4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid are dissolved in 100 ml of ethanol and 80 ml of benzene and, after the addition of 0.5 ml of conc. Sulfuric acid on the water separator until all water of reaction has been removed. It is diluted with ether, the solution is washed with sodium bicarbonate solution and water and dried over sodium sulfate.
After the solvent has been removed, the residue is distilled in a high vacuum. The 4-oxo-6-cyolohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthsalin-1-carboxylic acid ethyl ester of the formula is obtained in this way
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which has a bp of 184-191 / 0.04 Torr.
Example 10
A mixture of 16 g of 4-oxo-6-cyclóhexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 45 g of cyclohexanol and 500 ml of benzene is saturated with dry hydrogen chloride gas. While simultaneously passing in a weak stream of hydrogen chloride, the benzene is distilled off in the course of three to four hours. The residue is taken up in ether and the solution is washed with sodium bicarbonate solution and water. After the solution has been dried over sodium sulfate, the solvent and excess cyclohexanol are removed in vacuo and the 4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro, 2,3,4-tetrahydto-
1 naphthalene-1-carboxylic acid cyolohexyl ester of the formula
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as a highly viscous oil.
Example 11
With good cooling, 39 g of 2 (4isopropylphenyl) glutaric acid are dissolved in 230 ml of 100%. Sulfuric acid and stir the solution overnight at 35. It is then carefully poured onto ice and the aqueous solution is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with water and then extracted with dilute sodium hydroxide solution. The aqueous solution is treated with activated charcoal and acidified. After working up in the usual way, the 4-oxo-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthlalinz l-carboxylic acid of the formula is obtained
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as a yellowish oil.
The 2- (44sopropylphenyl) -glutaric acid used as the starting product can be produced in the following way:
81 g of 4-isopropylacetophenone, 24 g of sulfur and 68 ml of morpholine are heated to 130-1353 for 15 hours. After cooling, 300 ml of glacial acetic acid and 500 ml of conc. Hydrochloric acid to the reaction mass and the mixture refluxed for 7 hours. Then you evaporate to a small volume, dilute with water and ether out. The ethereal solution is washed with water, then extracted with dilute sodium hydroxide solution. The 4-isopropylphenyl acetic acid is liberated from the aqueous solution by acidification with concentrated hydrochloric acid and the mixture is etherified.
The residue remaining after drying and evaporation of the solvent is dissolved in 400 ml of absolute ethanol, the solution is saturated with dry hydrogen chloride and boiled for 5 hours. After working up in the usual manner, the ethyl 4-isopropylphenylacetate is obtained with a boiling point of 91-97 / 0.3 Torr.
A solution of 55 g of ethyl 4-isopropyl-phenylacetate and 28.8 g of ethyl acrylate is added dropwise to a solution of 6.55 g of sodium in 105 ml of absolute ethanol. The solution is boiled for 12 hours and then poured into a mixture of 20 ml of glacial acetic acid and 300 ml of ice water. After the ethanol has been distilled off, the mixture is extracted with ethyl acetate. The residue remaining after evaporation of the ethyl acetate is distilled in a high vacuum. So you get the
2- (4-Isopropylphenyl) -glutaric acid diethyl ester with a boiling point of 156-157 / 0.25 Torr.
87.2 g of 2- (4-isopropylphenyl) glutaric acid diethyl ester are dissolved in 870 ml of ethanol, 630 ml of 1N sodium hydroxide solution are added and the solution is stirred for three hours at room temperature. The ethanol is then removed in vacuo, the aqueous solution is extracted once with ethyl acetate, which is discarded, and 630 ml of 1N hydrochloric acid are added. The aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the solvent, 2- (4-isopropylphenyl) glutaric acid is obtained in the form of a colorless, resinous mass which is used as a starting material without further purification.
Example 12
A mixture of 9.4 g is heated
4-Oxo-6-isopropyi- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 9.5 g of hydrazine hydrate, 6.4 g of powdered potassium hydroxide and 80 ml of triethylene glycol for two hours to 130-140. The temperature is then increased to 195C while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen ceases. It is diluted with water, acidified with concentrated hydrochloric acid and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried and pre-stirred with 40 g of silica gel.
After filtration and evaporation, a colorless oil is obtained, which is rubbed with petroleum ether. So you get the
6-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid of the formula
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as crystals from F. 62-64.
Example 13
Tablets containing 100 mg of 4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthflalin-1-carboxylic acid can be produced, for example, in the following composition: Composition per tablet 4-Oxo-6- cyolo31exyl-7-chloro-1,2,3,4- 100 mg tetrahydronaphthaline-1 -carboxylic acid lactose 50 mg wheat starch 73 mg colloidal silica 13 mg talc 12 mg magnesium stearate 2 mg
250 mg production
The active ingredient is mixed with the milk sugar, part of the wheat starch and with colloidal silica and the mixture is forced through a sieve.
Another part of the wheat starch is pasted with six times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weakly plastic mass is formed. The mass is driven through a sieve with a mesh size of about 3 mm, dried and the dry granulate is driven through a sieve again. The remaining wheat starch, talc and magnesium stearate are then mixed in. The mixture obtained is compressed into tablets of 250 mg.