Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
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worin Ph für einen gegebenenfalls weiter substituierten ortho Phenylenrest, der in 4- oder 5-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest aufweist, R für einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom, Z für die freie Carboxylgruppe, A für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest und X für zwei Wasserstoffatome oder insbesondere eine Oxogruppe steht, und ihre Salze.
Der ortho-Phenylenrest Ph, der in 4 - oder 5-Stellung einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest aufweist, kann weitere Substituenten enthalten. So kann er beispielsweise, wenn der genannte Kohlenwasserstoffrest in 4-Stellung steht, in 5-Stellung, oder wenn der genannte Kohlenwasserstoffrest in 5 -Stellung steht, in 4-Stellung ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest, eine Amino-, Nitro- oder Hydroxylgruppe oder insbesondere ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe aufweisen.
Der Rest Ph kann als weitere Substituenten in den Stellungen 3 und/oder 6 einen für die 4- und 5-Stellung angegebenen Substituenten, insbesondere niedere Alkylreste, Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen und vor allem Wasserstoffatome aufweisen.
Der in den neuen Verbindungen in 6- oder 7-Stellung stehende, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl oder Cycloalkenylrest steht vor allem in 6-Stellung.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylreste mit 4-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie z. B. gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- wie 1- oder 3-Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste. Vorzugsweise sind die Cycloalkenylreste 1-Cycloalkenylreste.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen, und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Ein gegebenenfalls niederalkylierter Äthylenrest A ist beispielsweise ein durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, insbesondere die obengenannten, substituierter oder vor allem ein unsubstituierter Äthylenrest.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive (Writhing), sowie eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie z. B. bei oraler Verabreichung von 30 bis 200 mg/kg im Writhing-Syndrom-Test an der Maus eine deutliche, die Ausbildung des Syndroms hemmende Wirkung bzw. bei oraler Verabreichung von 30 bis 200 mg/kg im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Analgetika und Antiphlogistica Venvendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin R, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der beiden Reste R1 und R2, vorzugsweise R2, einen Cycloalkenyl- oder vor allem Cycloalkylrest und der andere ein Wasserstoffatom oder insbesondere ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ph, R, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, mit Wasser umsetzt.
Die Umsetzung einer Cyanoverbindung der Formel VI mit Wasser (Hydrolyse) kann in bekannter Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihdroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure. Bei der Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe kann man gegebenenfalls ein Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhycrid- oder Säureazidgruppierung.
Verbindungen der Formel VI, die einen solchen Rest Y enthalten, können in üblicher Weise mit Wasser umgesetzt werden, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren.
Eine weitere, eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine Carbamylgruppe.
Verbindungen der Formel VI, die einen solchen Rest Y enthalten, können in bekannter Weise mit Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, umgesetzt werden.
In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgewandelt oder abgespalten werden. Insbesondere kann die 4-Oxogruppe zu 2 Wasserstoffatomen reduziert werden.
Diese Reduktion kann nach bekannten Methoden, beispielsweise nach der Methode von Wolff-Kishner, durch Re duktion der entsprechenden Hydrazone oder Semicarbazone mit Alkalialkoholaten, wie Natriumäthylat, vorzugsweise unter Druck und bei erhöhter Temperatur, oder nach der Modifikation von Huang-Minlon durch Erhitzen einer 4-Oxoverbindung mit Hydrazin und einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie z. B. Di- oder Triäthylenglykol und Abdestillieren des gebildeten Wassers, oder nach der Thioacetal Methode durch Reduktion des entsprechenden Mercaptals, wie z. B. des Diäthylmercaptals oder des Äthylenmercaptals mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel und Wasserstoff, oder nach der Methode von Clemmensen mit amalganiertem Zink in Salzsäure, vorzugsweise in konzentrierter Salzsäure, erfolgen.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese ver äthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.
Erhaltene Verbindungen kann man gegebenenfalls in den aromatischen Resten nitrieren. Die Nitrierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die in einen Cycloalkenylrest in 6- oder 7-Stellung und/oder in 5und/oder 8-Stellung aufweisen, die Doppelbindung hydrieren, beispielsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff.
Die nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegen über den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsmittel und/oder in inerten Atmosphären, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann man die Endstoffe, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten. Erhaltene freie saure Verbingunden können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden.
Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit sauren Mitteln freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, -bei- spielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel VI, worin X die Oxogruppe und Y die Carbamylgruppe bedeuten, in Form eines durch Ringschluss einer Verbindung der Formel
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erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzen, wobei Y die Nitrilgruppe darstellt und Z, eine freie Carboxylgruppe bedeutet.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können z. B.
in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die entereale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 19 g 4-Cyano-6-chlor-7-cyclohexyl-3,4 dihydro-naphthalin-1(2H)on, 36 ml Eisessig, 43 ml konz.
Schwefelsäure und 29 ml Wasser wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man in Wasser und extrahiert die wässrige Mischung mit Essigester. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Toluol um. Man erhält so 14,3 g 4-Oxo-6-cyclo-hexyl-7-chlor-1,2,3 ,4-tetrahydro-naphthalin-1 -carbonsäure der Formel
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vom Fp. 204-205".
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Cyano-6-chlor 7-cyclohexyl-3 ,4-dihydro-naphthalin-1 (2H) -on kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Lösung von 2,5 g Natrium in 50 ml Äthanol tropft man eine Mischung von 23,4 g 3-Chlor-4-cyclohexylphenylacetonitril und 10 g Acrylsäureäthylester. Man kocht die Lösung über Nacht und giesst sie dann in ein Gemisch von 10 ml Eisessig und 150 ml Wasser. Nach dem Abdestillieren des Äthanols extrahiert man mit Essigester. Den nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum und erhält so den 4-(3 Chlor-4-cyclohexylphenyl) -cyano-buttersäureäthylester vom Kp. 200-203"/0,35 Torr.
Man löst 26,6 g 4-(3 -Chlor4-cyclohexylphenyl) -4-cyano- buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol, fügt 80 ml 1n Natronlauge hinzu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Dann entfernt man das Äthanol im Vakuum, extrahiert die wässrige Lösung einmal mit Essigester, den man verwirft, und gibt 80 ml 1n Salzsäure zu. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Essigesterlösung hinterbleibt die 4 (3 -Chlor-4-cyclohexylphenyl) 4-cyano-buttersäure als harzartige Masse, die direkt weiterverarbeitet wird.
Zu einer Lösung von 23 g 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl- phenyl)4-cyano-buttersäure in 100 ml Benzol gibt man 25 ml Thionylchlorid und erwärmt die Mischung drei Stunden auf 60". Nach dem Eindampfen hinterbleibt das 4-(3-Chlor 4-cyclohexylphenyl)-4-cyano-buttersäurechlorid als dunkle Flüssigkeit, die sofort weiterverarbeitet wird.
24 g 4-(3 -Chlor4-cyclohexylphenyl) 4-cyano-butter- säurechlorid, gelöst in Schwefelkohlenstoff, gibt man unter guter Kühlung zu einer Mischung von 15 g Zinntetrachlorid und 150 ml Schwefelkohlenstoff. Man lässt das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und giesst es dann auf Eis und Salzsäure. Die organische Phase trennt man ab und extrahiert die wässrige Schicht noch zweimal mit Essigester. Nach dem Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel hinterbleibt das 4-Cyano-6-chlor-7-cyclohexyl 3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on als harzartige Masse, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
In analoger Weise wie oben beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden: 1 -Methyl-4-oxo-6 -cyclohexyl-7 -chlor-1,2,3,4-tetrahydro naphthalin-1 -carbonsäure, F. 227-228 , 1 -Methyl-4-oxo-6 -cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-
1-carbonsäure, F. 165-167", 4-Oxo-6 -cyclohexyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -carbon säure und 4 -Oxo-6-isopropyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -carbon säure.
Beispiel 2
Man erhitzt eine Mischung von 6,7 g 1-Methyl-4-oxo6 -cyclohexyl-7-chlor-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -carbonsäure, 4 g Hydrazinhydrat, 6,7 g Kaliumhydroxyd und 40 ml Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-140 . Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 195 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Das nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibende Rohprodukt kristallisiert man aus Aceton um.
Man erhält 5,9 g 1-Methyl-6cyclohexyl-7 -chlor-1,2,3 -tetrahydronaphthalin-1 -carbonsäure, Fp. 167-168 , der Formel
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Beispiel 3
Man erhitzt eine Mischung von 12,2 g 4-Oxo-6-cyclo hexyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -carbonsäure, 9,1 g Hydrazinhydrat, 14,5 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-140". Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 195 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 100 ml Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester.
Nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibt die 6 -Cyclohexyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-1-carbonsäure der Formel
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IR-Absorption: 1710, 1600 cm1.
Beispiel 4
Man erhitzt eine Mischung von 6 g 4-Oxo-6-cyclohexyl 7-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure, 4 g Hydrazinhydrat, 6,4 g Kaliumhydroxyd und 40 ml Triäthy lenglykol zwei Stunden auf 130-140". Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin Wasser-Gemisches die Temperatur bis 195 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Das nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibende Rohprodukt kristallisiert man aus Toluol um.
Man erhält 4,5 g 6-Cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4 tetrahydronaphthalin-1 -carbonsäure, Fp. 119-120 , der Formel
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Beispiel 5
Man erhitzt eine Mischung von 12 g 1-Methyl-4-oxo-6 cyclohexyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -carbonsäure, 10 g Hydrazinhydrat, 13,7 g Kaliumhydroxyd und 85 ml Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-140". Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin Wasser-Gemisches die Temperatur bis 195 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester.
Das nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibende harzartige Rohprodukt gibt bei der Kristallisation aus Toluol die 1-Methyl-6-cyclohexyl 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin-1 -carbonsäure der Formel
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vom F. 128-129".
Beispiel 6
Man erhitzt eine Mischung von 9,4 g 4-Oxo-6-isopropyl 1,2,3,4 -tetrahydronaphthalin-1 -carbonsäure, 9,5 g Hydrazinhydrat, 6,4 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 80 ml Tri äthylenglykol zwei Stunden auf 130-140". Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin Wasser-Gemisches die Temperatur bis 195 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit Wasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Die Essigesterlösung wird getrocknet und mit 40 g Silikagel verrührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man ein farbloses Öl, das man mit Petroläther anreibt.
Man erhält so die 6-Isopropyl-1,2,3,4 tetrahydronaphthalin-1 carbonsäure der Formel
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als Kristalle vom F. 62-64".
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von cyclischen Verbindungen der Formel
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worin Ph für einen gegebenenfalls weiter substituierten ortho Phenylenrest, der in 4- oder 5-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest aufweist, R für einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, Z für die freie Carboxylgruppe, A für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest und X für zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin Y eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Cyangruppe bedeutet, mit Wasser umsetzt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten bicyclischen Verbindungen der Formel I, worin X für eine Oxogruppe steht, oder ihrer Salze, zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, in denen X für zwei Wasserstoffatome steht, und ihrer Salze, dadurch ekennzeichnet, dass man die 4-Oxogruppe zu zwei Wasserstoffatomen reduziert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y eine Säurehalogenid-, Säureanhydn.d- oder Säureazidgruppierung ist.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI, worin
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of new bicyclic compounds of the general formula I.
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where Ph for an optionally further substituted ortho phenylene radical which has an optionally substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical in the 4- or 5-position, R for a lower alkyl radical or in particular a hydrogen atom, Z for the free carboxyl group, A for an optionally lower alkylated ethylene radical and X stands for two hydrogen atoms or, in particular, an oxo group, and their salts.
The ortho-phenylene radical Ph, which has a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in the 4- or 5-position, can contain further substituents. For example, if the hydrocarbon radical mentioned is in the 4-position, it can be in the 5-position, or if the hydrocarbon radical mentioned is in the 5-position, a hydrogen atom, an alkoxy radical, an amino, nitro or hydroxyl group or in the 4-position in particular have a halogen atom or a trifluoromethyl group.
The Ph radical can have, as further substituents in the 3 and / or 6 positions, a substituent specified for the 4- and 5-position, in particular lower alkyl radicals, alkoxy radicals, halogen atoms or trifluoromethyl groups and, above all, hydrogen atoms.
The optionally substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical in the new compounds in the 6- or 7-position is mainly in the 6-position.
Lower alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals attached in any position.
Lower alkenyl radicals are, for example, allyl or methallyl radicals.
Cycloalkyl or alkenyl radicals are, for example, optionally lower alkylated cycloalkyl or cycloalkenyl radicals with 4-7, especially 5-7 ring members, such as. B. optionally lower alkylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl such as 1- or 3-cyclohexenyl or cycloheptenyl radicals. The cycloalkenyl radicals are preferably 1-cycloalkenyl radicals.
Alkoxy radicals are above all lower alkoxy radicals, for example methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or amyloxy groups, and particularly suitable halogen atoms are fluorine, chlorine or bromine atoms.
An optionally lower alkylated ethylene radical A is, for example, an ethylene radical which is substituted by one or more lower alkyl radicals, in particular those mentioned above, or above all an unsubstituted ethylene radical.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an analgesic and antinociceptive (writhing) effect, as well as an anti-inflammatory effect. So they show z. B. with oral administration of 30 to 200 mg / kg in the Writhing syndrome test on the mouse a clear, the formation of the syndrome inhibiting effect or with oral administration of 30 to 200 mg / kg in the kaolino edema test on the rat paw a clear anti-inflammatory effect Effect. The new compounds can therefore find use as analgesics and anti-inflammatory drugs.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the general formula II
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in which R, X and Z have the meanings given above, one of the two radicals R1 and R2, preferably R2, is a cycloalkenyl or especially cycloalkyl radical and the other is a hydrogen atom or, in particular, a halogen atom or a trifluoromethyl group.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that compounds of the general formula
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wherein Ph, R, A and X have the meanings given above and Y is a functionally modified carboxyl group having an oxo group or a cyano group, is reacted with water.
The reaction of a cyano compound of the formula VI with water (hydrolysis) can be carried out in a known manner, for example in the presence of a strong base, such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide or in the presence of a strong acid, e.g. B. a mineral acid such as hydrochloric acid. In the hydrolysis to the free carboxyl group, an oxidizing agent such as nitrous acid can optionally be added.
A functionally modified carboxyl group having an oxo group is e.g. B. an acid halide, such as acid chloride, acid anhycride or acid azide group.
Compounds of the formula VI which contain such a radical Y can be reacted with water in the customary manner, if appropriate in the presence of catalysts.
Another functionally modified carboxyl group having an oxo group is e.g. B. a carbamyl group.
Compounds of the formula VI which contain such a radical Y can be reacted in a known manner with water, if appropriate in the presence of catalysts.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end substances, substituents can be introduced, modified or split off. In particular, the 4-oxo group can be reduced to 2 hydrogen atoms.
This reduction can be carried out by known methods, for example by the Wolff-Kishner method, by reducing the corresponding hydrazones or semicarbazones with alkali metal alcoholates such as sodium ethylate, preferably under pressure and at elevated temperature, or after the modification of Huang-Minlon by heating a 4 Oxo compound with hydrazine and an alkali hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide in a high-boiling solvent, such as. B. di- or triethylene glycol and distilling off the water formed, or by the thioacetal method by reducing the corresponding mercaptal, such as. B. of diethyl mercaptal or ethylene mercaptal with a suitable reducing agent such as Raney nickel and hydrogen, or by the Clemmensen method with amalgamated zinc in hydrochloric acid, preferably in concentrated hydrochloric acid.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups on an aromatic radical, these can be etherified. The etherification takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In compounds obtained which have alkoxy radicals on an aromatic ring, these can be converted into free hydroxyl groups in the customary manner. This conversion takes place z. B. by hydrolysis, especially by means of strong acids, such as. B. hydroiodic acid or hydrobromic acid and optionally in the presence of light metal halides, such as aluminum bromide or boron bromide, or with pyridine hydrochloride or aluminum chloride in pyridine.
Compounds obtained can optionally be nitrated in the aromatic radicals. The nitration can be carried out in a manner known per se, for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, e.g. B. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid.
In compounds obtained which contain nitro groups on aromatic radicals, these can be reduced to amino groups, e.g. B. with iron and hydrochloric acid.
In addition, in compounds obtained which have a cycloalkenyl radical in the 6- or 7-position and / or in the 5 and / or 8-position, the double bond can be hydrogenated, for example with catalytically excited hydrogen.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. The above reactions are carried out according to methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably in those which are inert to the reagents and dissolve them, catalysts, condensing agents and / or in inert atmospheres, with cooling, at room temperature or at elevated temperatures, at normal or elevated pressure.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products can be obtained in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acid compounds can in the usual way, for. B. by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically useful salts with bases, z. B. salts with organic amines, or metal salts are converted.
Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. release by reaction with acidic agents. The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. B. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (mixtures of racemates).
Isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Obtained racemates can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reacting a free carboxylic acid with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents.
A particularly common optically active base is e.g. B. the D and L forms of cinchonine. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a reaction mixture obtainable under the reaction conditions. For example, a compound of the formula VI in which X is the oxo group and Y is the carbamyl group can be obtained in the form of a compound of the formula by ring closure
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use available crude reaction mixture, where Y represents the nitrile group and Z represents a free carboxyl group.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials can, if they are new, be prepared by methods known per se.
The pharmacologically active compounds can e.g. B.
in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A mixture of 19 g of 4-cyano-6-chloro-7-cyclohexyl-3,4 dihydro-naphthalen-1 (2H) one, 36 ml of glacial acetic acid, 43 ml of conc.
Sulfuric acid and 29 ml of water are refluxed overnight. It is then poured into water and the aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the solvent, the residue is recrystallized from toluene. 14.3 g of 4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid of the formula are obtained in this way
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from m.p. 204-205 ".
The 4-cyano-6-chloro-7-cyclohexyl-3, 4-dihydro-naphthalen-1 (2H) -one used as starting material can be obtained in the following way:
A mixture of 23.4 g of 3-chloro-4-cyclohexylphenylacetonitrile and 10 g of ethyl acrylate is added dropwise to a solution of 2.5 g of sodium in 50 ml of ethanol. The solution is boiled overnight and then poured into a mixture of 10 ml of glacial acetic acid and 150 ml of water. After the ethanol has been distilled off, the mixture is extracted with ethyl acetate. The residue that remains after the solvent has evaporated is distilled in a high vacuum and ethyl 4- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) cyano-butyric acid with a boiling point of 200-203 "/ 0.35 Torr is obtained.
26.6 g of ethyl 4- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) -4-cyano-butyric acid are dissolved in 300 ml of ethanol, 80 ml of 1N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The ethanol is then removed in vacuo, the aqueous solution is extracted once with ethyl acetate, which is discarded, and 80 ml of 1N hydrochloric acid are added. The aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation of the ethyl acetate solution, the 4 (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) 4-cyano-butyric acid remains as a resinous mass which is directly processed further.
25 ml of thionyl chloride are added to a solution of 23 g of 4- (3-chloro-4-cyclohexyl-phenyl) 4-cyano-butyric acid in 100 ml of benzene and the mixture is heated to 60 "for three hours. After evaporation, the 4- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) -4-cyano-butyric acid chloride as a dark liquid that is processed immediately.
24 g of 4- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) 4-cyano-butyric acid chloride, dissolved in carbon disulfide, are added with good cooling to a mixture of 15 g of tin tetrachloride and 150 ml of carbon disulfide. The reaction mixture is left to stand for 15 hours at room temperature and then poured onto ice and hydrochloric acid. The organic phase is separated off and the aqueous layer is extracted twice more with ethyl acetate. After drying and evaporation of the solvent, the 4-cyano-6-chloro-7-cyclohexyl 3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one remains as a resinous mass which is used as the starting material without further purification.
In a manner analogous to that described above, the following compounds can also be obtained: 1-methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro naphthalene-1-carboxylic acid, F. 227-228, 1 -Methyl-4-oxo-6 -cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-
1-carboxylic acid, F. 165-167 ", 4-oxo-6-cyclohexyl-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carbonic acid and 4-oxo-6-isopropyl-1, 2,3,4- tetrahydronaphthalene-1-carbonic acid.
Example 2
A mixture of 6.7 g of 1-methyl-4-oxo6-cyclohexyl-7-chloro-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 4 g of hydrazine hydrate, 6.7 g of potassium hydroxide and 40 ml of triethylene glycol is heated two hours to 130-140. The temperature is then increased to 195 while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen ceases. It is diluted with 50 ml of water, acidified with conc. Hydrochloric acid and extracted the mixture with ethyl acetate. The crude product remaining after evaporation of the ethyl acetate is recrystallized from acetone.
5.9 g of 1-methyl-6cyclohexyl-7-chloro-1,2,3-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, melting point 167-168, of the formula are obtained
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Example 3
A mixture of 12.2 g of 4-oxo-6-cyclohexyl-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 9.1 g of hydrazine hydrate, 14.5 g of potassium hydroxide and 100 ml of triethylene glycol is heated for two hours 130-140 ". The temperature is then increased to 195 while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen ceases. It is diluted with 100 ml of water, acidified with concentrated hydrochloric acid and the mixture is extracted with ethyl acetate.
After the ethyl acetate has evaporated, the 6-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid of the formula remains
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IR absorption: 1710, 1600 cm-1.
Example 4
A mixture of 6 g of 4-oxo-6-cyclohexyl 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 4 g of hydrazine hydrate, 6.4 g of potassium hydroxide and 40 ml of triethylene glycol is heated to 130 for two hours The temperature is then increased to 195 while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen ceases. It is diluted with 50 ml of water, acidified with concentrated hydrochloric acid and the mixture is extracted with ethyl acetate Evaporation of the ethyl acetate remaining crude product is recrystallized from toluene.
4.5 g of 6-cyclohexyl-7-chloro-1,2,3,4 tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, melting point 119-120, of the formula are obtained
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Example 5
A mixture of 12 g of 1-methyl-4-oxo-6 cyclohexyl-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 10 g of hydrazine hydrate, 13.7 g of potassium hydroxide and 85 ml of triethylene glycol is heated to 130 ° for two hours. 140 ". The temperature is then increased to 195 while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen has ceased. It is diluted with 50 ml of water, acidified with concentrated hydrochloric acid and the mixture is extracted with ethyl acetate.
The resin-like crude product remaining after evaporation of the ethyl acetate gives the 1-methyl-6-cyclohexyl 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid of the formula on crystallization from toluene
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from F. 128-129 ".
Example 6
A mixture of 9.4 g of 4-oxo-6-isopropyl 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid, 9.5 g of hydrazine hydrate, 6.4 g of powdered potassium hydroxide and 80 ml of triethylene glycol is heated for two hours 130-140 ". The temperature is then increased to 195 while a hydrazine-water mixture is distilled off at the same time and the mixture is stirred until the evolution of nitrogen ceases. It is diluted with water, acidified with concentrated hydrochloric acid and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried and stirred with 40 g of silica gel After filtering and evaporation, a colorless oil is obtained, which is rubbed with petroleum ether.
The 6-isopropyl-1,2,3,4 tetrahydronaphthalene-1 carboxylic acid of the formula is obtained in this way
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as crystals from F. 62-64 ".
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of cyclic compounds of the formula
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where Ph for an optionally further substituted ortho phenylene radical which has an optionally substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical in the 4- or 5-position, R for a lower alkyl radical or a hydrogen atom, Z for the free carboxyl group, A for an optionally lower alkylated ethylene radical and X. stands for two hydrogen atoms or an oxo group, and their salts, characterized in that compounds of the formula
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wherein Y is a functionally modified carboxyl group having an oxo group or a cyano group, is reacted with water.
PATENT CLAIM II
Use of bicyclic compounds of the formula I prepared by the process according to claim I, in which X stands for an oxo group, or their salts, for the preparation of corresponding compounds of the formula I in which X stands for two hydrogen atoms, and their salts, characterized in that the 4-oxo group is reduced to two hydrogen atoms.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that one starts from compounds in which Y is an acid halide, acid anhydride or acid azide group.
2. The method according to claim I, characterized in that a compound of the formula VI, wherein
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