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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Alkyl-5-indanessigsäuren der allgemeinen Formel
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worin R niederes Allyl bedeutet,
R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R5 Wasserstoff, Chlor oder niederes Alkyl bedeutet und
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R6 R5 Wasserstoff bedeutet, auch
R6 für Chlor oder niederes Alkyl und R1 für Chlor oder niederes Alkyl stehen, und von deren Salzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen substituierten 2-Alkyl-5-indanessigsäuren der Formel (I) und ihren Salzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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RCOOR-Gruppe, worin R für niederes Alkyl steht, bedeutet, hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Säuren der Formel (I) in ihre Salze überführt.
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me und stellen insbesondere Methyl dar. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen, in denen R Methyl, Äthyl oder Isopropyl bedeutet und R für Wasserstoff oder Methyl steht und R Methyl oder Wasser- stoff bedeutet und R, R und R7 je für Wasserstoff stehen.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (II) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel (II) mit Wasser während zirka 30 min bis zirka 24 h reagieren lassen. Die Reaktion kann z. B. in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie beispielsweise starker Mineralsäuren wie konz. Salzsäure, 20- bis 75%iger Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder starker orga-
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Überführung der CN-Gruppe in die Carboxylgruppe können die Verbindungen der Formel (II) beispielsweise mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.
B. eines Alkohols wie Äthanol, Amylalkohol oder Äthylenglykol, oder
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eines Äthers wie Dioxan oder von Essigsäure in Gegenwart saurer Katalysatoren auf Temperaturen zwischen 60 und 120 C, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, erhitzt werden, oder es können dieVerbindungen derFormel (II) in Gegenwart stark basischer Katalysatoren auf Temperaturen zwischen 20 und 150 C erhitzt werden.
Ester der Formel (II) können auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Säuren der Formel (I) hydrolysiert werden, beispielsweise indem man sie mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, sauer, z. B. in Gegenwart eines der oben genannten sauren Katalysatoren, oder alkalisch, beispielsweise in Gegenwart eines der oben genannten basischen Katalysatoren, hydrolysiert. Die saure Hydrolyse kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 130 C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden und zirka 5 min bis zirka 5 h dauern. Die alkalische Hydrolyse kann bei Temperaturen zwischen zirka 20 und 1500C erfolgen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsge- misch isoliert und gereinigt werden. Die Säuren der Formel (I) können gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können z. B. wie folgt erhalten werden : a) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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worin R, R, R, R, R und R obige Bedeutung besitzen, die CN-Gruppe in die COOR -Gruppe überführt.
Zur Überführung der CN-Gruppe in eine Estergruppe können die Verbindungen der Formel (IIb) mit einem Alkohol
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welche eine vorzugsweise der eingesetzten Menge der Verbindung der Formel (IIb) äquivalente
Menge Wasser enthält, gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren der oben genannten Lösungsmit- tel in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren bei Temperaturen zwischen zirka 50 bis 1000C umgesetzt werden.
Gewünschtenfalls können die Verbindungen der Formel (lib) auch zunächst mit dem Alkohol in die entsprechenden Iminoäther überführt und diese anschliessend mit einer vor- zugsweise äquivalenten Menge Wasser zu den Estern bydrolysiert werden. b) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1,R2,R3,R5,R6 und R7 obige Bedeutung besitzen und
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können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R,R,R,R,R und R7 obige Bedeutung besitzen, alkyliert.
Eine Alkylierung von Verbindungen der Formel (lId) kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel (lId) mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X für Halogen oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht und
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vorzugsweise mit äquivalenten Mengen von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.
B. einem aromatischen Kohlenwas- serstoff wie Toluol oder Benzol oder in einem Äther wie beispielsweise Dioxan oder Diäthyläther, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie beispielsweise Lithiumdiiso- propylamid oder Natriumamid oder-hydrid bei Temperaturen zwischen zirka-70 und +100 C wäh- rend zirka 30 min bis 24 h umsetzt. c) Verbindungen der Formel (IIb) können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
R, R, R,R, R und R obige Bedeutung besitzen, mit einem Metallcyanid umsetzt.
Vorzugsweise verwendet man Alkalimetallcyanide wie Natrium- oder Kaliumcyanid, oder Kupfer-I-cyanid. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten
Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, einem niederen Alkohol oder Dimethylformamid, oder einem
Gemisch aus Wasser und einem der genannten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zu- satz eines Metalljodides wie Natrium- oder Kaliumjodid erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 10 und 1500C, vorzugsweise zwischen 50 und 120 C, betragen. d) Verbindungen der Formel (IV) können z.
B. durch Chloralkylierung von Verbindungen der allgemei- nen Formel
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einem Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO, (VI) worin
R4 obige Bedeutung besitzt, oder dessen Polymeren in einer sauren Lösung, beispielsweise in wässeriger Salzsäure oder in
Essigsäure unter Einleiten von Chlorwasserstoff-Gas, oder in konzentrierter Salzsäurelösung bei
Temperaturen zwischen zirka-20 und +800C, vorzugsweise -10 und +15 C, reagieren lässt.
e) Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R,R,R, R und R7 obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Säurederivate cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1, R2,R5,R6und R7 obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (VII) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. einer starken Mineralsäure wie vorzugsweise Fluorwasserstoff oder Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol oder Tetralin.
An Stelle einer Säure der Formel (VII) können beispielsweise auch reaktionsfähige Derivate dieser Säuren zur Cyclisierung eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich beispielsweise die Säurehalogenide. Nach einer Verfahrensvariante können beispielsweise die Säuren der Formel (VII) zunächst mit einem anorganischen Säurechlorid wie z. B. Thionylohlorid in ihre Säurechloride überführt und diese anschliessend unter den Reaktionsbe- dingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators wie z. B.
Aluminiumchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel cy-
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B.f) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1,R5,R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise auch erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R5,R6und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
R1-MgBr. (X) worin
R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, den erhaltenen Komplex hydrolysiert, anschliessend Wasser abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ri, R, R und IL obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel (XI) erfolgt vorzugsweise durch katalyti- sche Hydrierung. g) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R, R und R obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Aldehyde der allgemeinen Formel
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worin R,R und IL obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
Ri obige Bedeutung besitzt, unter Zusatz von einer starken Base, wie z. B. einem Alkalimetallalkoholat, kondensiert und die da- bei erhaltenen Zimtsäure-Derivate hydriert.
Die Reduktion der Doppelbindung kann entweder durch katalytische Hydrierung oder, falls R, R6 und R nicht für Chlor stehen, auch mit nascierendem
Wasserstoff, indem man die Verbindungen mit Natriummetall in Alkohol behandelt, erfolgen. h) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1,R5,R6 und R7 obige Bedeutung besitzen und
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können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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R1 R9 niederes Alkyl bedeutet, mit Halogen-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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R,Lösungsmittel, z. B. einem Äther wie Tetrahydrofuran kondensiert und die erhaltenen Ester auf an sich bekannte Weise verseift.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch
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Tierversuche zeigen lässt. So hemmen sie bei Ratten die Ödembildung im Carrageen-Pfotenödem-Test in Dosen von zirka 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht.
Auf Grund dieser Wirkungen können die Substanzen als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Ödemen Anwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Für orale Applikationen können Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel (I) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ebenfalls eine Arthritis-hemmende Wirkung. So wirken sie z. B. im Freund-Adjuvans-Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von zirka 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht schwellungshemmend.
Auf Grund ihrer Arthritis-hemmendenWirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten angewendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel (I) betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispie 1 1 : 2-Äthyl-5-indanessigsäure.
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droxyd in 45 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 20 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird bis auf 50 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert und die Ätherphase verworfen. Die wässerige Phase wird dann mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die nach Einengen des Ätherextraktes erhaltene rohe 2-Äthyl-5-indanessigsäure wird durch Chromatographie an der 50fachen Menge Kieselgel unter Verwendung von Chloroform, welches 1, 5% Methanol enthält, als Elutionsmittel gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt die Titelverbindung bei 44 bis 460.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden : a) Ein Gemisch von 10, 0 g 2-Äthylindan, 7,12 ml 40%iger wässeriger Formaldehydlösung und 14,2 ml konz. Salzsäure wird bei 700 gerührt. Innerhalb 6 h werden 9,8 ml konz. Schwefelsäure zugetropft und das Gemisch 2 Tage bei 700 nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das erkaltete Reaktionsge- misch mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird zweimal mit 8%iger Na- triumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abgedampft und das als öliges Rohprodukt erhaltene 2-Äthyl-5-chlormethylindan di- rekt weiterverarbeitet. b) 12, 0 g des vorstehenden öligen Rohproduktes werden in 350 ml Aceton gelöst, unter Rühren gekocht und eine Lösung von 17, 6 g Natriumeyanid in 35 ml Wasser eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird
20 h unter Rückfluss gekocht, bis 250 gekühlt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das rohe 2-Äthyl-S-indanacetonitril als Öl erhalten wird, welches durch Destillation gereinigt wird.
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entsprechenden analog Beispiel la und 1b aus den entsprechenden Indanen hergestellten 5-Indanacetonitrilderivaten hergestellt werden.
Beispiel 2 : 2-Isopropyl-Q !-methyl-5-indanessigsäure.
Die analog Beispiel 1 erhaltene 2-Isopropyl-a-methyl-5-indanessigsäure wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und aus Hexan umkristallisiert.
Smp. : 83 bis 86 .
Das durch Umsetzen mit 2-Amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propandiol erhaltene 2-Isopropyl-a-methyl-5- - indanessigsäure- (1, 3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl)-ammoniumsalz kristallisiert aus. Methanol ! Äther und schmilzt bei 140 bis 1410.
Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden :
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a) 36g Indan-2-carbonsäure (hergestellt aus αα'-Dibrom-o-xylol und Malonsäuredimethylester)wei- den in 500 ml Methanol gelöst und in die Lösung während 5 h Chlorwasserstoffgas unter Rühren bei
20 bis 350 eingeleitet. Die Lösung wird eingeengt und der zurückbleibende rohe Indan-2-carbonsäu-
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siumspänen) in 1, 21 Äther wird eine Lösung von 37, 3 g Indan-2-carbonsäure-methylester in 200 ml Äther zugetropft und 2 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml
10%iger Ammoniumchlordlösung vorsichtig versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene rohe 2- (2-Indanyl)-2-propanol wird in 11 Toluol aufgenommen und 24 h mit 1 gp-Toluosulfonsäure un- ter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wird mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 500 ml Äthanol aufgenom- men und unter Zusatz von 1 g 10%iger Palladium-Kohle bei Raumtemperatur unter Druck hydriert.
Die Lösung wird filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende 2-Isopropylindan schmilzt bei 40 bis
410.
Beispiel 3 : 2-Äthyl-2, a'-dimethyl-5-indanessigsäure.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung : 165 bis 1670 (aus Äther).
Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden : a) Zu einer Suspension von 44 g Natriumhydrid in 1, 3 I Tetrahydrofuran werden 202, 7 g a-Methyl-but- tersäuremethylester zugetropft und anschliessend 16 h unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Eine
Lösung von 204ml Benzylchlorid in 500ml Tetrahydrofuran wird dann zugetropft und das Reaktions- gemisch weitere 70 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Tetrahydrofuran abdestil- liert, das Gemisch gekühlt, 600 ml Petroläther und 30 ml Methanol zugegeben, mit 300 ml 5%iger
Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Der nach Einengen des Lösungsmittels zurückbleiben- de rohe ölige α-Äthyl-αmethyl-dihydrozimtsäuremethylester wird bei 15 mm destilliert und die bei 130 bis 140 siedende Fraktion wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe ver- wendet. b) Zu einer Lösung von 101, 5gα-Äthyl-α-methyl-dihydrozimtsäuremethylester in 1, 5 l Methanol wird eine Lösung von 100 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch 20 h am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf ein Volumen von zirka 300 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Nebenprodukte mit Äther extrahiert.
Die wässerige Phase wird dann mit
Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und eingedampft. Die ölig zurückbleibende rohe α-Äthyl-α-methyldihydro- zimtsäure kann chromatographisch gereinigt werden. c) Zu 700 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren bei 150 69gα-Äthyl-α-methyldihydrozimtsäure während 5 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei 1600 nachgerührt, bis 1000 ge- kühlt und 100 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das nach
Einengen des Lösungsmittels erhaltene 2-Äthyl-2-methyl-1-indanon wird durch Destillation gerei- nigt.
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kocht und eine Lösung von 63 g 2-Äthyl-6-methyl-1-indanon in 525 ml Äthanol unter Rühren während
10 min zugetropft. Die Reaktions-Mischung wird anschliessend 28 h unter Rückfluss gerührt, gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Wasser/Petroläther gewaschen. Das Filtrat wird mit Petroläther extrahiert, der Petroläther-Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen des Lösungsmittels als Öl zurückbleibende rohe 2-Äthyl-2-methylindan wird druch
Chromatographie an Aluminiumoxyd/Petroläther gereinigt.
Beispiel 4 : 2-Äthyl-2, 6-dimethyl-5-indanessigsäure.
Die analog Beispiel 1 erhaltene 2-Äthyl-2, 6-dimethyl-5-indanessigsäure wird aus Petroläther bei -300 umkristallisiert und schmilzt bei 40 bis 420.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung : 154 bis 1560.
Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden :
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b) a-Äthyl-a, 4-dimethyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 3b, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. e) 2-Äthyl-2, 6-dimethyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3e,
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d) 2-Äthyl-2,5-dimethylindan, hergestellt analog Beispiel 3d, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 5: 2-Äthyl-6-chlor-5-indanessigsäure.$α-(Diäthylphosphono)-buttersärueäthylester $α-Äthyl-4-chlorzimtsäure $α-Äthyl-4-chlorzimtsärue
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Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden : a) Zu einer Lösung von Natriumäthylat (aus 27 g Natrium) in 450 ml Äthanol wird eine Lösung von
126 g α-(Diäthylphosphono)-buttersäureäthylester in 130 ml Äthanol bei 0 bis 50 unter Rühren zu- getropft. Man rührt bei 0 bis 50 1 h nach, tropft eine Lösung von 70 g 4-Chlorbenzaldehyd in 140 ml Äthanol zu und lässt 2 h bei Raumtemperatur nachrühren. Dann wird eine Lösung von 140 g Kalium- hydroxyd in 280 ml Wasser zugetropft und das Reaktionsgemisch 18 h unter Rühren unter Rückfluss erhitzt, eingeengt, mit Wasser verdünnt und neutrale Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die al- kalische wässerige Phase wird unter Kühlen mit konz. Salzsäure sauer gestellt, der farblose Nie- derschlag abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen.
Die rohe α-Äthyl-4-chlorzimtsäure wird aus Methanol umkristallisiert.
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b) Eine Lösung von 44,5 g α-Äthyl-4-chlorzimtsäure in 750 ml Äthanol wird unter Zusatz von 0, 4 g
Platin-(IV)-oxyd-datalysator bei 1 at Wasserstoffdruck und 250 hydriert. Nach Aufnahme der be- rechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und die Lösung eingeengt. Die zurückbleibende a'-Äthyl- -4-chlordihydrozimtsäure wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 59 bis 610. c) 2-Äthyl-6-chlor-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c,
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hergestellt analog Beispiel 3d, Kp = 122 bis 1270.
Beispiel6 :2-Äthyl-6-methyl-5-indanessigsäure.
Smp. der Titelverbindung : 103 bis 104 .
Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden :
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äthylester und 4-Methylbenzaldehyd,
Smp. 156 bis 1580 (aus Methanol). b) Zu 100 g Natrium in 250 ml Toluol wird bei 1300 unter gutem Rühren eine Suspension von 91 g α-Äthyl-4-methylzimtsäure in 1, 5 l Methylisobutylearbinol während 1 h zuge tropft. Nach einer weiteren Stunde ist kein Natrium mehr vorhanden und das Gemisch wird dann gekühlt und vorsich- tig mit 500 ml Wasser versetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die Methylisobutylcarbi- nolphase noch zweimal mit Wasser extrahiert. Die gesamte wässerige Phase wird mit konz. Salz- säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und abgedampft.
Die rohe a-Äthyl-4-methyldihydrozimtsäure bleibt als Öl zurück und kann durch Chromatographie gereinigt werden. c) 2-Äthyl-6-methyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c,
Smp. 50 bis 520 (aus Hexan). d) 2-Äthyl-5-methylindan, hergestellt analog Beispiel 3d, öliges Rohprodukt durch Chromatographie an Aluminiumoxyd/Petroläther gereinigt.
Beispiel7 :2-Methyl-5-indanessigsäure.
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Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden : a) a-Methylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel 6a aus a- (Diäthylphosphono)-propionsäuremethylester und Benzaldehyd,
Smp. 78 bis 800. b) a-Methyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 7b, öliges Rohprodukt.
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dium-Kohle (10%ig) und 20 ml konz. Salzsäure während 4 h bei Raumtemperatur unter Druck hy- driert. Die Lösung wird bis zirka 100 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Petroläther ex- trahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende 2-Methylindan wird durch Chromatographie an 200 g Aluminiumoxyd mit Pe- troläther gereinigt.
Beispiel 8 : 2, 2-Diäthyl-5-indanessigsäure.
Smp. des (1, 3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) -ammoniumsalzes der Titelverbindung : 116 bis 1190.
Das Ausgangsindan kann analog Beispiel 3a bis 3d erhalten werden :
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a-Diäthyldihydrozimtsäuremethylester,Kaliumhydroxyd in 300 ml Dimethylsulfoxyd und 120ml Wasser während 20 h am Rückfluss, roh wei- terverarbeitet. c) 2, 2-Diäthyl-l-indanon, durch Destillation im Kugelrohr (Luftbad 2000/13 mm) gereinigt. d) 2, 2-Diäthylindan,
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Smp. 58,5 bis 59, 50. e) 2, 2-Dimethyl-1-indanon,
Smp. 42 bis 430. d) 2, 2-Dimethylindan, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 10 : 6-Chlor-2, 2-dimethyl-5-indanessigsäure.
Smp. der Titelverbindung : 143 bis 1450.
Das Ausgangsindan kann analog Beispiel 3a bis 3d erhalten werden :
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Smp. der Titelverbindung : 87 bis 890.
Das Ausgangsindan kann analog Beispiel 3a bis 3d hergestellt werden : a) α-Äthyl-α-mothyl-4-chlor-dihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus α-Methylbuttersäuremethylester und 4-Chlorbenzylehlorid,
Kp = 148 bis 1680. b) α-Äthyl-4-chlor-α-methyldihydrozimtsäure,
Smp. 35 bis 36, 50. c) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-1-indanon, ölig, roh weiterverarbeitet. d) 2-Äthyl-5-chlor-2-methylindan, Öl roh weiterverarbeitet.
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- 12-Nr. 346836
Beispiel 12 : 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäure.
Zu einer Lösung von 11,5 g 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester in 250 ml Methanol wird eine Lösung von 20 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser zugegeben und die Lösung 1 hunter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Bestandteile mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende 2-Äthyl-6- - chlor-2-methyl-5-indanessigsäure wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 87 bis 890.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : a) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-α-oxo-5-indancssigsäruemethylester, roh weiterverarbeitet, hergestellt analog Beispiel 15a. b) Eine Lösung von 5, 2 g 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethylester in 100 ml
Methanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Zusatz von 1, 0g Platin- (IV)-oxyd bei 450 und 4 atü Wasserstoffdruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit 5%iger Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein- gedampft.
Der zurückbleibende 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird durch
Chromatographie gereinigt.
Dünnschichtchromatogramm : Rf-Wert 0,60 (Adsorbens : Kieselgel, Fliessmittel : Chloroform).
Beispiel13 :2-Äthyl-5-indanessigsäure.
Hergestellt analog Beispiel 21.
Smp. 44 bis 46 .
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden : a) Eine Lösung von 12,0 g gereinigtem 2-Äthyl-5-indanacetonitril in 200 ml Äthanol wird unter Eis- kühlung mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigt. Anschliessend wird 20 h unter Rückfluss gekocht, einge- dampft und erneut in 170 ml Äthanol gelöst. Dann werden 4,7 ml Wasser zugegeben und die Lösung
3 h unter Rückfluss gekocht, eingedampft und der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt.
Die Benzolphase wird mit 5% iger Natnumblearbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Der als öliger Rückstand verbleibende 2-Äthyl-5-indanessig-
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thanol und 16 ml Wasser analog Beispiel 12 verseift. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man die ölige 2, 2, a'-Trimethyl-5-indanessigsäure.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung : 180 bis 1830 (aus Äthanol).
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten : a) 2,2-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet, hergestellt analog Beispiel 12a und b. b) Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus einer Lösung von 13,1 g Diisopro- pylamin in 200 ml Tetrahydrofuran und 50 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan) wird bei-700 unter Rühren eine Lösung von 19, 6 g 2,2-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester in 50 ml
Tetrahydrofuran während 30 min zugetropft und dann 30 min bei -700 nachgerührt. Dann wird eine
Lösung von 71 g Methyljodid in 50 ml Tetrahydrofuran während 30 min zugetropft, die Lösung 3 h bei -30 bis -400 nachgerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eingeengt. Das Produkt wird mit
Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherteile werden mit 2%iger Salzsäure-Lösung ge-
EMI11.2
Smp. 83 bis 86 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : a) In eine Suspension von 55 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird bei 0 bis 5 unter
Rühren eine Lösung von 33 g 2-Isopropylindan und 27, 8 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid in
400 ml Methylenchlorid während 60 min zugetropft. Die rote Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur nachgerührt und dann auf Eis/Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt durch Talk filtriert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge- engt. Der zurückbleibende 2-Isopropyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird durch Destillation im Kugelrohr gereinigt.
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Kip = 2000. b) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 9, 6 g Magnesiumspänen und 25 ml Me- thyljodid) in 500 ml Äther wird eine Lösung von 41 g 2-Isopropyl-o'-oxo-5-indanessigsäuremethyl- ester in 400 ml Äther zugetropft und 2 h unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 400 ml 10%oiger Ammoniumchloridlösung tropfenweise versetzt und dann mit Äther extra- hiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge- dampft.
Der zurückbleibende rohe a-Hydroxy-2-isopropyl-o'-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. c) 2,Isopropyl-α-methyl-5-indanessigsäuremethylester. hergestellt durch Reduktion des vorstehenden Produktes, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 16 : 2-Äthyl-2, α-dimethyl-5-indanessigsäure.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung : 165 bis 1670.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) 2-Äthyl-α-oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 15a, roh weiterverarbeitet.
EMI12.1
bis 45 und 392 KPa Wasserstoffdruck hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert, mit 5% iger Natriumbioarbonatlosung verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölig zurückbleibende 2-Äthyl-2, α-dimethyl-5-indanessigsäure methylester wird durch Destilla- tion gereinigt.
EMI12.2
stellt werden :
2-Isopropyl-5-indanessigsäure,
Fp. 83 bis 860.
2-Äthyl-6, α-dimethyl-5-indanessigsäure,
Fp. 106 bis 1080.
EMI12.3
Fp. 113 bis 115 .
2-Äthyl-2-metbyl-5-indanessigsäure,
Fp. des Cyclohexylammoniumsalzes : 149 bis 151 ,
Fp. des Na-Salzes : 184 bis 1880.
2-Äthyl-4,7-dimethyl-5-indanessigsäure,
Fp. 103 bis 1050.
2,2, α-Trimethyl-5-indanessigsäure,
Fp. des Cyclohexylammoniumsalzes : 180 bis 1830 (aus Äthanol).
2-Ätbyl-4, 7, α-trimethyl-5-indanessigsäure,
Fp. 98 bis 1000.
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<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new substituted 2-alkyl-5-indanacetic acids of the general formula
EMI1.1
where R is lower allyl,
R2 represents hydrogen or lower alkyl, R4 represents hydrogen or lower alkyl,
R5 is hydrogen, chlorine or lower alkyl and
EMI1.2
R6 R5 means hydrogen, too
R6 represents chlorine or lower alkyl and R1 represents chlorine or lower alkyl, and salts thereof.
According to the invention, the new substituted 2-alkyl-5-indane acetic acids of the formula (I) and their salts are obtained by adding compounds of the general formula
EMI1.3
wherein
EMI1.4
RCOOR group, in which R stands for lower alkyl, is hydrolyzed and, if desired, the acids of the formula (I) obtained are converted into their salts.
EMI1.5
Me and represent, in particular, methyl. Compounds in which R is methyl, ethyl or isopropyl and R is hydrogen or methyl and R is methyl or hydrogen and R, R and R7 are each hydrogen are particularly preferred.
The hydrolysis of the compounds of the formula (II) can be carried out in a manner known per se. For example, the compounds of the formula (II) can be allowed to react with water for about 30 minutes to about 24 hours. The reaction can e.g. B. in the presence of strongly acidic catalysts such as strong mineral acids such as conc. Hydrochloric acid, 20 to 75% sulfuric acid or phosphoric acid or strong organic
EMI1.6
The compounds of the formula (II) can be converted into the carboxyl group, for example with water, optionally with the addition of a water-miscible organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
B. an alcohol such as ethanol, amyl alcohol or ethylene glycol, or
<Desc / Clms Page number 2>
an ether such as dioxane or acetic acid in the presence of acidic catalysts to temperatures between 60 and 120 C, preferably to the reflux temperature of the reaction mixture, or the compounds of formula (II) can be heated to temperatures between 20 and 150 C in the presence of strongly basic catalysts .
Esters of the formula (II) can be hydrolyzed to the corresponding acids of the formula (I) in a manner known per se, for example by acidifying them with water, optionally with the addition of a water-miscible organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in the presence of one of the above acidic catalysts, or alkaline, for example in the presence of one of the above basic catalysts, hydrolyzed. The acidic hydrolysis can be carried out, for example, at temperatures between 60 and 130 ° C., preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, and last about 5 minutes to about 5 hours. The alkaline hydrolysis can take place at temperatures between approx. 20 and 1500C.
The compounds of the formula (I) obtained can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. If desired, the acids of the formula (I) can be converted into their salts with inorganic or organic bases and vice versa.
The starting compounds can, for. B. be obtained as follows: a) Compounds of the general formula
EMI2.1
wherein
EMI2.2
EMI2.3
wherein R, R, R, R, R and R have the above meaning, converts the CN group into the COOR group.
To convert the CN group into an ester group, the compounds of the formula (IIb) can be mixed with an alcohol
EMI2.4
which is preferably equivalent to the amount of the compound of the formula (IIb) used
Contains amount of water, optionally with the addition of another of the abovementioned solvents in the presence of acidic or basic catalysts at temperatures between about 50 to 1000C.
If desired, the compounds of the formula (lib) can also first be converted into the corresponding imino ethers with the alcohol and these can then be hydrolyzed to the esters with a preferably equivalent amount of water. b) compounds of the general formula
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
wherein R1, R2, R3, R5, R6 and R7 have the above meaning and
EMI3.2
can e.g. B. be obtained by using compounds of the general formula
EMI3.3
in which R, R, R, R, R and R7 have the above meanings, alkylated.
An alkylation of compounds of the formula (lId) can be carried out, for example, that the compounds of the formula (lId) with compounds of the general formula
EMI3.4
wherein X is halogen or a mesyloxy or tosyloxy group and
EMI3.5
preferably with equivalent amounts of such compounds of the general formula (III) in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
B. an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene or in an ether such as dioxane or diethyl ether, preferably in the presence of a basic condensing agent such as lithium diisopropylamide or sodium amide or hydride at temperatures between about -70 and +100 C during about 30 minutes to 24 hours. c) Compounds of the formula (IIb) can be obtained, for example, by adding compounds of the general formula
EMI3.6
wherein
R, R, R, R, R and R have the above meaning, reacted with a metal cyanide.
Alkali metal cyanides such as sodium or potassium cyanide, or copper-I cyanide are preferably used. The implementation can, for example, in an inert
Solvent such as water, acetone, a lower alcohol or dimethylformamide, or a
Mixture of water and one of the organic solvents mentioned, optionally with the addition of a metal iodide such as sodium or potassium iodide. The reaction temperature can be between 10 and 1500C, preferably between 50 and 120C. d) Compounds of formula (IV) can, for.
B. by chloroalkylation of compounds of the general formula
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EMI4.1
EMI4.2
an aldehyde of the general formula R-CHO, (VI) wherein
R4 has the above meaning, or its polymers in an acidic solution, for example in aqueous hydrochloric acid or in
Acetic acid with the introduction of hydrogen chloride gas, or in concentrated hydrochloric acid solution
Temperatures between about -20 and + 800C, preferably -10 and +15 C, can react.
e) Compounds of the formula (V) can be obtained, for example, by adding compounds of the general formula
EMI4.3
in which R, R, R, R and R7 have the above meaning, or their reactive acid derivatives are cyclized and the compounds of the general formula obtained
EMI4.4
wherein R1, R2, R5, R6 and R7 have the above meaning, reduced. The cyclization of the compounds of formula (VII) is preferably carried out in the presence of a strongly acidic catalyst, e.g. B. a strong mineral acid such as preferably hydrogen fluoride or polyphosphoric acid or sulfuric acid, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a hydrocarbon such as benzene, toluene or tetralin.
Instead of an acid of the formula (VII), it is also possible, for example, to use reactive derivatives of these acids for the cyclization. The acid halides, for example, are suitable as reactive derivatives. According to one process variant, for example, the acids of the formula (VII) can first be mixed with an inorganic acid chloride such as. B. thionyl chloride converted into their acid chlorides and these then under the reaction conditions of a Friedel-Crafts reaction in the presence of a Friedel-Crafts catalyst such. B.
Aluminum chloride in an organic solvent which is inert under the reaction conditions
EMI4.5
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B.f) compounds of the general formula
EMI5.1
in which R1, R5, R6 and R7 have the above meanings can also be obtained, for example, by adding compounds of the general formula
EMI5.2
wherein R5, R6 and R7 have the above meaning, with a Grignard compound of the general formula
R1-MgBr. (X) wherein
R1 has the above meaning, converts, hydrolyzes the complex obtained, then splits off water and the compounds of the general formula thus obtained
EMI5.3
wherein Ri, R, R and IL have the above meaning, reduced.
The compounds of the formula (XI) are preferably reduced by catalytic hydrogenation. g) compounds of the general formula
EMI5.4
in which R, R, R and R have the above meaning can be obtained, for example, by using aldehydes of the general formula
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EMI6.1
wherein R, R and IL have the above meaning, with compounds of the general formula
EMI6.2
wherein
Ri has the above meaning, with the addition of a strong base, such as. B. an alkali metal alcoholate, condensed and the resulting cinnamic acid derivatives hydrogenated.
The double bond can be reduced either by catalytic hydrogenation or, if R, R6 and R are not chlorine, also with nascent
Hydrogen by treating the compounds with sodium metal in alcohol. h) compounds of the general formula
EMI6.3
wherein R1, R5, R6 and R7 have the above meaning and
EMI6.4
can for example be obtained by using compounds of the general formula
EMI6.5
wherein
EMI6.6
R1 R9 denotes lower alkyl with halogen compounds of the general formula
EMI6.7
wherein
EMI6.8
R, solvent e.g. B. condensed an ether such as tetrahydrofuran and saponified the ester obtained in a manner known per se.
The compounds of the formula (I) and their pharmacologically tolerable salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. They have anti-inflammatory properties, as shown by
<Desc / Clms Page number 7>
Shows animal experiments. In rats, for example, they inhibit edema formation in the carrageenan paw edema test in doses of around 20 to 100 mg / kg body weight.
Due to these effects, the substances can be used as anti-inflammatory drugs or to inhibit exudation in inflammation or in edema. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of 20 to 100 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 2000 mg. For oral administration, partial doses can contain, for example, about 50 to 1000 mg of the compounds of the formula (I) in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula (I) also have an arthritis-inhibiting effect. So they work z. B. in the Freund's adjuvant arthritis latency test on rats in doses of about 30 to 100 mg / kg body weight anti-swelling.
Because of their arthritis-inhibiting effect, the compounds can be used for the prophylaxis and treatment of arthritis and rheumatic diseases. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of 30 to 100 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 2000 mg. For oral administration, the partial doses can be, for example, about 50 to 1000 mg of the compounds of the formula (I).
As medicaments, the new compounds or their physiologically tolerable salts can be administered alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 1: 2-ethyl-5-indanoacetic acid.
EMI7.1
droxyd in 45 ml of water was added and the mixture was refluxed for 20 h. The solution is concentrated to 50 ml, diluted with water and extracted with ether and the ether phase is discarded. The aqueous phase is then acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ether. The crude 2-ethyl-5-indanacetic acid obtained after concentrating the ether extract is purified by chromatography on 50 times the amount of silica gel using chloroform, which contains 1.5% methanol, as the eluent. After recrystallization from hexane, the title compound melts at 44-460.
The starting product can be obtained as follows: a) A mixture of 10.0 g of 2-ethylindane, 7.12 ml of 40% aqueous formaldehyde solution and 14.2 ml of conc. Hydrochloric acid is stirred at 700. 9.8 ml of conc. Sulfuric acid was added dropwise and the mixture was stirred at 700 for 2 days. For working up, the cooled reaction mixture is mixed with water and extracted with ether.
The extract is washed twice with 8% sodium bicarbonate solution and once with water, dried over sodium sulfate and the
The solvent is evaporated and the 2-ethyl-5-chloromethylindane obtained as an oily crude product is further processed directly. b) 12.0 g of the above oily crude product are dissolved in 350 ml of acetone, boiled with stirring and a solution of 17.6 g of sodium yanide in 35 ml of water is added dropwise. The reaction mixture will
Boiled under reflux for 20 h, cooled to 250 and evaporated in vacuo. The residue is diluted with water and extracted with ether.
The extract is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated, the crude 2-ethyl-S-indanacetonitrile being obtained as an oil which is purified by distillation.
EMI7.2
corresponding 5-indanacetonitrile derivatives prepared analogously to Example la and 1b from the corresponding indanes.
Example 2: 2-Isopropyl-Q! -Methyl-5-indanoacetic acid.
The 2-isopropyl-a-methyl-5-indanacetic acid obtained analogously to Example 1 is purified by chromatography on silica gel and recrystallized from hexane.
M.p .: 83 to 86.
The 2-isopropyl-a-methyl-5- indanacetic acid- (1,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) ammonium salt obtained by reaction with 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol crystallizes out . Methanol! Ether and melts at 140 to 1410.
The starting indan can be obtained as follows:
<Desc / Clms Page number 8>
a) 36 g of indane-2-carboxylic acid (prepared from αα'-dibromo-o-xylene and dimethyl malonate) are dissolved in 500 ml of methanol and added to the solution for 5 hours with hydrogen chloride gas with stirring
20 to 350 initiated. The solution is concentrated and the remaining crude indane-2-carboxylic acid
EMI8.1
siumspänen) in 1.21 ether, a solution of 37.3 g of indane-2-carboxylic acid methyl ester in 200 ml of ether is added dropwise and the mixture is refluxed for 2 h. Then the reaction mixture with 500 ml
Carefully added 10% ammonium chloride solution and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The crude 2- (2-indanyl) -2-propanol obtained is taken up in 1 liter of toluene and refluxed with 1 g of p-toluenesulfonic acid for 24 hours. The cooled solution is washed over with sodium bicarbonate solution
Dried sodium sulfate and concentrated. The remaining oil is taken up in 500 ml of ethanol and hydrogenated with the addition of 1 g of 10% palladium-carbon at room temperature under pressure.
The solution is filtered and concentrated. The remaining 2-isopropylindane melts at 40 to
410
Example 3: 2-ethyl-2, a'-dimethyl-5-indanoacetic acid.
Mp. Of the cyclohexylammonium salt of the title compound: 165 to 1670 (from ether).
The starting indan can be obtained as follows: a) To a suspension of 44 g of sodium hydride in 1.3 l of tetrahydrofuran, 202.7 g of methyl α-methylbutyrate are added dropwise and then refluxed for 16 h with stirring. A
A solution of 204 ml of benzyl chloride in 500 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise and the reaction mixture is refluxed for a further 70 h. For working up, the tetrahydrofuran is distilled off, the mixture is cooled, 600 ml of petroleum ether and 30 ml of methanol are added, with 300 ml of 5% strength
Acetic acid and then washed with water.
The crude, oily methyl α-ethyl-α-methyl-dihydrocinnamate which remains after the solvent has been concentrated is distilled at 15 mm and the fraction boiling at 130 to 140 is used in the next reaction stage without further purification. b) A solution of 100 g of potassium hydroxide in 200 ml of water is added to a solution of 101.5 g of methyl α-ethyl-α-methyl-dihydrocinnamate in 1.5 l of methanol and the reaction mixture is refluxed for 20 h. The solution is concentrated to a volume of about 300 ml, diluted with water and the neutral by-products extracted with ether.
The aqueous phase is then using
Hydrochloric acid acidified, extracted with ether, the ether extract washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude α-ethyl-α-methyldihydrocinnamic acid which remains oily can be purified by chromatography. c) 69 g of α-ethyl-α-methyldihydrocinnamic acid are added dropwise to 700 g of polyphosphoric acid over 5 minutes while stirring at 150. The reaction mixture is stirred for 10 min at 1600, cooled to 1000 and 100 ml of water are added dropwise. The reaction mixture is then poured onto ice, extracted with ether, the ether extract washed with water and dried over sodium sulfate.
That after
Concentration of the solvent obtained 2-ethyl-2-methyl-1-indanone is purified by distillation.
EMI8.2
boils and a solution of 63 g of 2-ethyl-6-methyl-1-indanone in 525 ml of ethanol while stirring
Added dropwise for 10 min. The reaction mixture is then stirred under reflux for 28 h, cooled and filtered and the residue is washed with water / petroleum ether. The filtrate is extracted with petroleum ether, the petroleum ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The crude 2-ethyl-2-methylindane remaining as an oil after concentration of the solvent is dried
Purified chromatography on aluminum oxide / petroleum ether.
Example 4: 2-Ethyl-2,6-dimethyl-5-indanoacetic acid.
The 2-ethyl-2,6-dimethyl-5-indanacetic acid obtained analogously to Example 1 is recrystallized from petroleum ether at -300 and melts at 40 to 420.
M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound: 154-1560.
The starting indan can be obtained as follows:
EMI8.3
<Desc / Clms Page number 9>
b) a-Ethyl-a, 4-dimethyldihydrocinnamic acid, prepared analogously to Example 3b, oily crude product processed further directly. e) 2-ethyl-2,6-dimethyl-1-indanone, prepared analogously to Example 3e,
EMI9.1
d) 2-ethyl-2,5-dimethylindane, prepared analogously to example 3d, oily crude product directly processed further.
Example 5: 2-Ethyl-6-chloro-5-indanoacetic acid, $ α- (diethylphosphono) -butyric acid ethyl ester, $ α-ethyl-4-chlorocinnamic acid, $ α-ethyl-4-chlorocinnamic acid
EMI9.2
The starting indan can be obtained as follows: a) To a solution of sodium ethylate (from 27 g of sodium) in 450 ml of ethanol is a solution of
126 g of ethyl α- (diethylphosphono) -butyrate in 130 ml of ethanol were added dropwise at 0 to 50 with stirring. The mixture is stirred at 0 to 50 for 1 hour, a solution of 70 g of 4-chlorobenzaldehyde in 140 ml of ethanol is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Then a solution of 140 g of potassium hydroxide in 280 ml of water is added dropwise and the reaction mixture is heated under reflux for 18 h with stirring, concentrated, diluted with water and neutral by-products extracted with ether. The alkaline aqueous phase is cooled with conc. Hydrochloric acid acidified, the colorless precipitate sucked off and washed with water.
The crude α-ethyl-4-chlorocinnamic acid is recrystallized from methanol.
EMI9.3
b) A solution of 44.5 g of α-ethyl-4-chlorocinnamic acid in 750 ml of ethanol, with the addition of 0.4 g
Platinum (IV) oxide catalyst at 1 atm hydrogen pressure and 250 hydrogenated. After the calculated amount of hydrogen has been absorbed, it is filtered and the solution is concentrated. The remaining a'-ethyl- -4-chlorodihydrocinnamic acid is recrystallized from petroleum ether and melts at 59 to 610. c) 2-Ethyl-6-chloro-1-indanone, prepared analogously to Example 3c,
EMI9.4
produced analogously to example 3d, Kp = 122 to 1270.
Example 6: 2-Ethyl-6-methyl-5-indanoacetic acid.
M.p. of the title compound: 103-104.
The starting indan can be obtained as follows:
EMI9.5
ethyl ester and 4-methylbenzaldehyde,
M.p. 156 to 1580 (from methanol). b) To 100 g of sodium in 250 ml of toluene, a suspension of 91 g of α-ethyl-4-methylcinnamic acid in 1.5 l of methyl isobutylearbinol is added dropwise over 1 hour with thorough stirring. After a further hour there is no more sodium and the mixture is then cooled and 500 ml of water are carefully added. The aqueous phase is separated off and the methyl isobutyl carbinol phase is extracted twice more with water. The entire aqueous phase is concentrated with. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The crude α-ethyl-4-methyldihydrocinnamic acid remains as an oil and can be purified by chromatography. c) 2-ethyl-6-methyl-1-indanone, prepared analogously to Example 3c,
M.p. 50 to 520 (from hexane). d) 2-ethyl-5-methylindane, prepared analogously to Example 3d, purified oily crude product by chromatography on aluminum oxide / petroleum ether.
Example 7: 2-methyl-5-indanoacetic acid.
EMI9.6
The starting indan can be obtained as follows: a) a-methylcinnamic acid, prepared analogously to Example 6a from methyl a- (diethylphosphono) propionate and benzaldehyde,
Mp. 78 to 800. b) a-Methyldihydrocinnamic acid, prepared analogously to Example 7b, oily crude product.
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
dium carbon (10%) and 20 ml conc. Hydrochloric acid is hydrogenated under pressure at room temperature for 4 h. The solution is concentrated to about 100 ml, diluted with water and extracted with petroleum ether. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The remaining 2-methylindane is purified by chromatography on 200 g of aluminum oxide with petroleum ether.
Example 8: 2,2-Diethyl-5-indanoacetic acid.
M.p. of the (1,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) ammonium salt of the title compound: 116 to 1190.
The starting indan can be obtained analogously to example 3a to 3d:
EMI10.2
methyl α-diethyldihydrocinnamate, potassium hydroxide in 300 ml of dimethyl sulfoxide and 120 ml of water for 20 hours under reflux, further processed raw. c) 2,2-diethyl-1-indanone, purified by distillation in a bulb tube (air bath 2000/13 mm). d) 2, 2-diet cylinder,
EMI10.3
M.p. 58.5 to 59.50. e) 2,2-dimethyl-1-indanone,
Melting point 42 to 430. d) 2,2-Dimethylindane, further processed raw.
Example 10: 6-chloro-2,2-dimethyl-5-indanoacetic acid.
M.p. of the title compound: 143 to 1450.
The starting indan can be obtained analogously to example 3a to 3d:
EMI10.4
M.p. of the title compound: 87-890.
The starting indan can be prepared analogously to Examples 3a to 3d: a) methyl α-ethyl-α-methyl-4-chloro-dihydrocinnamate, prepared from methyl α-methylbutyrate and 4-chlorobenzyl chloride,
Bp = 148 to 1680. b) α-Ethyl-4-chloro-α-methyldihydrocinnamic acid,
Mp. 35 to 36, 50. c) 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-1-indanone, oily, further processed raw. d) 2-Ethyl-5-chloro-2-methylindane, crude oil processed.
<Desc / Clms Page number 11>
- 12 no. 346836
Example 12: 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-5-indanoacetic acid.
A solution of 20 g of potassium hydroxide in 40 ml of water is added to a solution of 11.5 g of 2-ethyl-6-chloro-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester in 250 ml of methanol and the solution is refluxed for 1 hour. The cooled solution is concentrated, diluted with water and the neutral components extracted with ether. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 2-ethyl-6- - chloro-2-methyl-5-indanacetic acid is recrystallized from hexane and melts at 87 to 890.
The starting material can be obtained as follows: a) 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-α-oxo-5-methyl indanocetate, further processed crude, prepared analogously to Example 15a. b) A solution of 5.2 g of methyl 2-ethyl-6-chloro-2-methyl-α-oxo-5-indanoacetate in 100 ml
Methanol and 10 ml of concentrated sulfuric acid are hydrogenated with the addition of 1.0 g of platinum (IV) oxide at 450 and 4 atmospheres hydrogen pressure. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off, the solution is diluted with 5% sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The remaining 2-ethyl-6-chloro-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester is through
Purified by chromatography.
Thin-layer chromatogram: Rf value 0.60 (adsorbent: silica gel, flow agent: chloroform).
Example 13: 2-ethyl-5-indanoacetic acid.
Manufactured analogously to Example 21.
M.p. 44 to 46.
The starting product can be obtained as follows: a) A solution of 12.0 g of purified 2-ethyl-5-indanacetonitrile in 200 ml of ethanol is saturated with hydrogen chloride gas while cooling with ice. It is then refluxed for 20 hours, evaporated and redissolved in 170 ml of ethanol. Then 4.7 ml of water are added and the solution
Boiled under reflux for 3 h, evaporated and the residue partitioned between benzene and water.
The benzene phase is washed with 5% sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining as an oily residue 2-ethyl-5-indanessig-
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Ethanol and 16 ml of water saponified analogously to Example 12. After working up the reaction mixture, the oily 2, 2, a'-trimethyl-5-indanoacetic acid is obtained.
M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound: 180 to 1830 (from ethanol).
The starting product is obtained as follows: a) 2,2-Dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester, further processed raw, prepared analogously to Example 12a and b. b) To a solution of lithium diisopropylamide (prepared from a solution of 13.1 g of diisopropylamine in 200 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of a 2.5M solution of n-butyllithium in hexane), a solution of 19, 6 g of 2,2-dimethyl-5-indane acetic acid methyl ester in 50 ml
Tetrahydrofuran was added dropwise over 30 min and then stirred at -700 for 30 min. Then one will
Solution of 71 g of methyl iodide in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over the course of 30 min, the solution was stirred for 3 h at -30 to -400, warmed to room temperature and concentrated. The product comes with
Diluted water and extracted with ether.
The ether parts are mixed with 2% hydrochloric acid solution
EMI11.2
M.p. 83 to 86.
The starting material can be obtained as follows: a) In a suspension of 55 g of aluminum chloride in 400 ml of methylene chloride is taken at 0 to 5
Stir a solution of 33 g of 2-isopropylindane and 27.8 g of oxalic acid monomethyl ester chloride in
400 ml of methylene chloride were added dropwise over 60 minutes. The red solution is stirred for 3 hours at room temperature and then poured onto ice / water. The mixture is extracted with methylene chloride, the extract is filtered through talc, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining 2-isopropyl-α-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is purified by distillation in a bulb tube.
<Desc / Clms Page number 12>
Kip = 2000. b) A solution of 41 g of 2-isopropyl-o'-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is added to a solution of methyl magnesium iodide (made from 9.6 g of magnesium shavings and 25 ml of methyl iodide) in 500 ml of ether added dropwise in 400 ml of ether and stirred under reflux for 2 h. 400 ml of 10% ammonium chloride solution are added dropwise to the cooled reaction mixture and then extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The remaining crude methyl a-hydroxy-2-isopropyl-o'-methyl-5-indanacetate is processed further without purification. c) 2, Isopropyl-α-methyl-5-indanoacetic acid methyl ester. produced by reducing the above product, further processed raw.
Example 16: 2-Ethyl-2, α-dimethyl-5-indanoacetic acid.
Mp. Of the cyclohexylammonium salt of the title compound: 165 to 1670.
The starting material can be prepared as follows: a) 2-Ethyl-α-oxo-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester, prepared analogously to Example 15a, further processed raw.
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Hydrogenated to 45 and 392 KPa hydrogen pressure. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the solution is filtered, diluted with 5% sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The methyl 2-ethyl-2, α-dimethyl-5-indanoacetate which remains oily is purified by distillation.
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will be provided:
2-isopropyl-5-indanoacetic acid,
Mp. 83 to 860.
2-ethyl-6, α-dimethyl-5-indanoacetic acid,
Fp. 106 to 1080.
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Mp. 113 to 115.
2-ethyl-2-methyl-5-indanoacetic acid,
Mp. Of the cyclohexylammonium salt: 149 to 151,
Fp. Of the sodium salt: 184 to 1880.
2-ethyl-4,7-dimethyl-5-indanacetic acid,
M.p. 103-1050.
2,2, α-trimethyl-5-indanoacetic acid,
Mp. Of the cyclohexylammonium salt: 180 to 1830 (from ethanol).
2-ethyl-4, 7, α-trimethyl-5-indanoacetic acid,
M.p. 98 to 1000.
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