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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer Indanessigsäuren und deren Ester der Formel I
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worin R1 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R5 Wasserstoff, Chlor oder C1-C4-AIkyl und R6 und R7 je ein Wasserstoffatom ist oder, falls R5 Wasserstoff bedeutet, R6 und R7 auch für Chlor oder C-C4-Alkyl stehen, sowie der Salze der Säuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
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worin R5 und Rg gemeinsam für Sauerstoff oder R8 für Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rg für Hydroxyl stehen, reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I zur Säure hydrolisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure der Formel I in eines ihrer Salze überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I in der R4 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel IV R41-X IV worin R41 niederes Alkyl bedeutet und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indanessigsäuren und deren Ester der Formel I
EMI1.3
worin R1 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R5 Wasserstoff, Chlor oder C1C4-Alkyl und R6 und R7 je ein Wasserstoffatom ist oder, falls R5 Wasserstoff bedeutet, R6 und R, auch für Chlor oder C1-C4-Alkyl stehen, sowie der Salze der Säuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
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worin R8 und Rg gemeinsam für Sauerstoff oder R8 für Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rg für Hydroxyl stehen, reduziert.
Gewünschtenfalls kann eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Säure der Formel I in eines ihrer Salze überführt, ein erhaltener Ester der Formel I hydrolisiert oder ein Ester der Formel I, in dem R4 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel IV R41-X IV worin R41 Alkyl ist und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umgesetzt werden.
In den Verbindungen der Formel I besitzt die durch R1 symbolisierte niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl oder Äthyl dar.
Falls R2 niederes Alkyl bedeutet, enthält es vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt steht R2 für Wasserstoff oder Methyl. R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Falls R3 niederes Alkyl bedeutet, enthält es vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder tert.Butyl dar. Falls R4 niederes Alkyl bedeutet, enthält es vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt steht R4 für Methyl oder für Wasserstoff. Vorzugsweise stehen R6 und R7 für Wasserstoff und R5 für Wasserstoff oder Chlor. Falls R5, R6 und R, niederes Alkyl bedeuten, enthalten diese Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl dar.
Besonders bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen, in denen R1 Methyl, Äthyl oder Isopropyl bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 Wasserstoff und R4 Methyl oder Wasserstoff bedeuten und R5, R6 und R7 je für Wasserstoff stehen.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Ein geeignetes Reduktionsverfahren ist beispielsweise die katalytische Hydrierung. Die Hydrierung kann z. B. in Gegenwart eines Katalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 5 Atmosphären und Temperaturen zwischen 10 und 100 C erfolgen. Als Katalysatoren eignen sich Platin- oder Palladiumkatalysatoren oder auch Raney-Nickel. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. niedere Alkohole oder Alkohol/Wasser-Gemische oder, falls Säuren der Formel I hergestellt werden, vorzugsweise Essigsäure. Vorzugsweise wird die Hydrierung unter Zusatz einer starken Mineralsäure wie z. B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure durchgeführt.
Zur Reduktion von Verbindungen der Formel II, worin R8 und Rg gemeinsam für Sauerstoff stehen, eignen sich z. B. auch die Methode nach
Wolff-Kishner und deren Modifikationen, wobei Säuren der Formel I (R3 = Wasserstoff, R4 = Wasserstoff) erhalten werden. So können nach Wolff-Kishner die Verbindungen der Formel II zunächst in ihre Hydrazone überführt und diese anschliessend mit starken Basen wie beispielsweise Alkalimetallhydroxyden oder -alkoholaten behandelt werden. Die Wolff-Kishner-Reduktion wird vorzugsweise nach der Verfahrensvariante von Huang-Minlon ausgeführt, indem man z. B.
Verbindungen der Formel II mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd und eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, hochsiedenden, polaren, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 220 C reagieren lässt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Polyalkohole wie Di- oder Triäthylenglykol oder auch Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionszeit kann zwischen 1/2 und 40 Stunden dauern.
Eine Alkylierung von Estern der Formel I, in denen R4 Wasserstoff ist, kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel IV, vorzugsweise einer solchen, in der X Halogen oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff,wie Toluol oder Benzol oder in einem Äther wie beispielsweise Dioxan oder Diäthyläther, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid oder -hydrid bei Temperaturen zwischen ca. -70 und + 100" C während ca. 30 Minuten bis 24 Stunden umsetzt.
Ester der Formel I können auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Säuren der Formel I hydrolysiert werden, beispielsweise indem man sie mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. in Gegenwart eines sauren Katalysators, oder alkalisch, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, hydrolysiert.
Die saure Hydrolyse kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 1200, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden und ca. 5 Minuten bis ca. 5 Stunden dauern. Die alkalische Hydrolyse kann bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 1500 C erfolgen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Säuren der Formel I können gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können nach üblichen, an sich bekannten Verfahren, wie sie in der Literatur beschrieben sind, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche zeigen lässt. So hemmen sie bei Ratten die Ödembildung im Carrageen-Pfotenödem-Test in Dosen von ca. 20 bis 100 mkg/kg Körpergewicht.
Aufgrund dieser Wirkungen können die Substanzen als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Ödemen Anwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten.
Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Orale Applikationen können Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls eine arthritishemmende Wirkung. So wirken sie z. B. im Freund Adjuvans-Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca. 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht schwellungshemmend.
Aufgrund ihrer arthritishemmenden Wirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten angewandt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel I betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 2-Isopropyl-a -methyl-5 -indanessigsäure
Eine Lösung von 15 g a-Hydroxy-2-isopropyl-a-methyl- 5-indanessigsäure in 300 ml Eisessig und 4 ml 70 %iger Perchlorsäure wird unter Zusatz von 400 mg Platin-IV-oxid-Katalysator bei 80" unter Rühren während 15 Stunden hydriert.
Anschliessend wird die Lösung filtriert, der Lösung 6 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die zurückbleibende 2-Isopropyl-a-methyl-5-indanessigsäure wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und aus Hexan umkristallisiert. Smp.: 83-86 .
Das durch Umsetzen mit 2-Amino-2-hydroxy-methyl1,3-propandiol erhaltene 2-Isopropyl-a -methyl-5-indanessig- säure- (1,3 -dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl)-ammo- niumsalz kristallisiert aus MethanoltÄther und schmilzt bei 140-141".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 36 g Indan-2-carbonsäure (hergestellt aus brom-o-xylol und Malonsäuredimethylester) werden in 500 ml Methanol gelöst und in die Lösung während 5 Stunden Chlorwasserstoffgas unter Rühren bei 20-35 eingeleitet. Die Lösung wird eingeengt und der zurückbleibende rohe Indan2-carbonsäure-methylester durch Destillation in einer Kugelrohr-Destillations-Apparatur gereinigt. Kp11 = 150-170 .
b) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 142 g Methyljodid und 24,0 g Magnesiumspänen) in 1,2 Liter Äther wird eine Lösung von 37,3 g Indan-2-carbonsäure-methylester in 200 ml Äther zugetropft und 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung vorsichtig versetzt und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 2-(2-Indanyl)-2-propanol wird in 1 Liter Toluol aufgenommen und 24 Stunden mit 1 g p-Toluolsulfonsäure am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wird mit Natriumbikarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das zurückbleibende Öl wird in 500 ml Äthanol aufgenommen und unter Zusatz von 1 g 10%iger Palladium-Kohle bei Raumtemperatur unter Druck hydriert. Die Lösung wird filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende 2-Isopropylindan schmilzt bei 4041".
c) In eine Suspension von 55 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird bei 0-5" unter Rühren eine Lösung von 33 g 2-Isopropylindan und 27,8 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid in 400 ml Methylenchlorid während 60 Minuten getropft. Die rote Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und dann auf Eis/Wasser gegossen.
Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt durch Talk filtriert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende 2-Isopropyla-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird durch Destillation im Kugelrohr gereinigt. Kpo,2 = 2000.
d) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 9,6 g Magnesiumspänen und 25 ml Methyljodid) in 500 ml Äther wird eine Lösung von 41 g 2-Isopropyl-u-oxo5-indanessigsäuremethylester in 400 ml Äther zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Reaktions Gemisch wird mit 400 ml 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung tropfenweise versetzt und dann mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende rohe a-Hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) Zu einer Lösung von 41,5 g rohem a-Hydroxy-24so- propyl-o-methyl-5-indanessigsäuremethylester in 500 ml Methanol wird eine Lösung von 26,6 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung der neutralen Bestandteile mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende o-Hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5-indan- essigsäure wird aus Äther/Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 126-130".
Beispiel 2
2-Äthyl-2,a -dimethyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-o -hydroxy-2 ,a -dimethyl-5-indanessigsäure wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung: 165-167" (aus Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Suspension von 44 g Natriumhydrid in 1,3 Liter Tetrahydrofuran werden 202,7 g a-Methyl-buttersäuremethylester zugetropft und anschliessend 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 204 ml Benzylchlorid in 500 ml Tetrahydrofuran wird dann zugetropft und das Reaktions-Gemisch weitere 70 Stunden am Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, das Gemisch gekühlt, 600 ml Petrol-Äther und 30 ml Methanol zugegeben, mit 300 ml 5 %iger Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Der nach Einengen des Lösungsmittels zurückbleibende rohe ölige a-Äthyl-a-methyl-dihydrozint- säuremethylester wird bei 15 mm destilliert und die bei 130 bis 140 siedende Fraktion wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet.
b) Zu einer Lösung von 101,5 g a-Äthyl-o-methyldihydro- zimtsäuremethylester in 1,5 Liter Methanol wird eine Lösung von 100 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben und das Reaktions-Gemisch 20 Stunden am Rückfluss gekocht.
Die Lösung wird auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die ölig zurückbleibende rohe a-Äthyl-o-methyldi- hydrozimtsäure kann chromatographisch gereinigt werden.
c) Zu 700 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren bei 1500 69 g a-Äthyl-a-methyldihydrozimtsäure während 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 1600 nachgerührt, bis 100" gekühlt und 100 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen des Lösungsmittels erhaltene 2-Äthyl-2-methyl- 1 -indanon wird durch Destillation gereinigt, Kp20 = 137-140".
d) In einer Rührapparatur werden 335 g Zinkstaub und 33,5 g Quecksilber-(II)-acetat und eine Lösung von 330 ml konz. Salzsäure in 280 ml Wasser rasch zugetropft. Die Mischung wird am Rückfluss gekocht und eine Lösung von 63 g 2-Äthyl-6-methyl-1-indanon in 525 ml Äthanol unter Rühren während 10 Minuten zugetropft. Die Reaktions-Mischung wird anschliessend 28 Stunden unter Rückfluss gerührt, gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Wasser/Petroläther gewaschen. Das Filtrat wird mit Petroläther extrahiert, der Petroläther-Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen des Lösungsmittels als Öl zurückbleibende rohe 2-Äthyl-2-methyl-indan wird durch Chromatographie an Aluminiumoxid/Petroläther gereinigt.
e) 2-Äthyl-o-oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, roh weiterverarbeitet.
f) 2-Äthyl-a-hydroxy-2,a-dimethyl-5-indanessigsäure, hergestellt analog Beispiel 1d und le, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 3
2-Äthyl-2,6-dimethyl-5-indanessigsäure
Zu einer Lösung von 6,2 g 2-Äthyl-2,6-dimethyl-a-oxo
5-indanessigsäuremethylester in 50 ml Diäthylenglykol werden
10 g Kaliumhydroxid zugegeben, das Reaktionsgemisch
1 Stunde bei 100" gerührt und dann 12 Stunden stehengelassen. Anschliessend werden 12 ml Hydrazinhydrat zugegeben, das Gemisch unter Rühren am Rückfluss eine Stunde erhitzt, das überschüssige Hydrazinhydrat und das während der Reaktion gebildete Wasser abdestilliert, bis die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches auf 1800 gestiegen ist, und dann weitere
2 Stunden bei 1800 am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende 2-Äthyl-2,6-dime thyl-5-indanessigsäure wird aus Petroläther bei - 30" umkri stallisiert und schmilzt bei 4042". Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung: 154-156".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Äthyl-o,4-dimethyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 3 a aus a -Methylbuttersäuremethylester und a-Brom-p-xylol, Kp13 = 135-1520.
b) a-Äthyl-cr,4-dimethyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 3b, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
c) 2-Äthyl-2,6-dimethyl-1-indanon, hergestellt analog Bei spiel 3c, Smp. 25,5-27".
d) 2-Äthyl-2,5-dimethylindan, hergestellt analog Beispiel
3d, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
e) 2-Äthyl-a-oxo-2,6-dimethyl-5-indanessigsäuremethyl ester, hergestellt analog Beispiel 1c, Kpo.1 = 1950.
Beispiel 4
2-Isopropyl-5-indanessigsäure 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäure wird analog Beispiel 4 durch Umsetzen mit Kaliumhydroxid und Hydrazinhydrat reduziert. Smp. der Titelverbindung 83-86 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 1c, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
b) Zu einer Lösung von 24,5 g rohem 2-Isopropyl-a-oxo5-indanessigsäureäthylester in 300 ml Äthanol wird eine Lösung von 10 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäure bleibt zurück als Öl und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. Smp. des 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl2-propyl)-ammoniumsalzes der 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäure 145-147 .
Beispiel 5
2-Äthyl-6-chlor-5-indanessigsäure 2-Äthyl-6-chlor-o-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 4 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 145-147".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von Natriumäthylat (aus 27 g Natrium) in 450 ml Äthanol wird eine Lösung von 126 g a-(Di äthylphosphono)-buttersäureäthylester in 130 ml Äthanol bei 0-5" unter Rühren zugetropft. Man rührt bei 0-5" eine Stunde nach, tropft eine Lösung von 70 g 4-Chlorbenzaldehyd in 140 ml Äthanol zu und lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Dann wird eine Lösung von 140 g Kaliumhydroxid in 280 ml Wasser zugetropft und das Reaktionsgemisch
18 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, eingeengt, mit Wasser verdünnt und neutrale Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die alkalische wässrige Phase wird unter Kühlen mit konz. Salzsäure sauer gestellt, der farblose Niederschlag abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen.
Die rohe a -Äthyl-4-chlorzimtsäure wird aus Methanol umkristallisiert.
Smp. 138-140 .
b) Eine Lösung von 44,5 g a-Äthyl-4-chlorzimtsäure in 750 ml Äthanol wird unter Zusatz von 0,4 g Platin-(IV)-oxid Katalysator bei 1 at Wasserstoffdruck und 25" hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und die Lösung eingeengt. Die zurückbleibende a-Äthyl4-chlordihydrozimtsäure wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 59-61".
c) 2-Äthyl-6-chlor-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c, Kpo 1 = 135-145 .
d) 2-Äthyl-5-chlorindan, hergestellt analog Beispiel 3d, Kp14 = 122-127 .
e) 2-Äthyl-6-chlor-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, Kp0,15 = 176-1800.
Beispiel 6
2-Äthyl-6-methyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-o-oxo-6-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 4 reduziert. Smp. der Titelverbindung 103-104".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Äthyl-4-methylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel
6a aus a-(Diäthylphosphono)-buttersäureäthylester und 4-Methylbenzaldehyd, Smp. 156-158 (aus Methanol).
b) Zu 100 g Natrium in 250 ml Toluol wird bei 130 unter gutem Rühren eine Suspension von 91 g a-Äthyl-4-methylzimtsäure in 1,5 Liter Methylisobutylcarbinol während einer Stunde zugetropft. Nach einer weiteren Stunde ist kein Natrium mehr vorhanden und das Gemisch wird dann gekühlt und vorsichtig mit 500 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Methylisobutylcarbinophase noch zweimal mit Wasser extrahiert. Die gesamte wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Die rohe a-Äthyl-4-methyldihydrozimtsäure bleibt als Öl zurück und kann durch Chromatographie gereinigt werden.
c) 2-Äthyl-6-methyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c, Smp. 50-52 (aus Hexan).
d) 2-Äthyl-5-methylindan, hergestellt analog Beispiel 3d, öliges Rohprodukt durch Chromatographie an Aluminiumoxid/Petroläther gereinigt.
e) 2-Äthyl-a-oxo-6-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, Kpo,1 = 185-2900.
Beispiel 7 2-Methyl-5 -indanessigsäure a-Oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 4 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 175-178 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Methylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel 6a aus a-(Diäthylphosphono)-propionsäuremethylester und Benzaldehyd, Smp. 78-80".
b) a-Methyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 7b, öliges Rohprodukt.
c) 2-Methyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c, ölig, Kplj = 170-190 .
d) Eine Lösung von 28,7 g 2-Methyl-1-indanon in 500 ml Äthanol wird unter Zusatz von 2,5 g Palladium-Kohle (10%mg) und 20 ml konz. Salzsäure während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Druck hydriert. Die Lösung wird bis ca. 100 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Petroläther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Methylindan wird durch Chromatographie an 200 g Aluminiumoxid mit Petroläther gereinigt.
e) a-Oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, KpoX1 = 1700.
Beispiel 8
2-Äthyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-a-oxo-5-indanessigsäure wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 48-50 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Äthylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel 6a aus a-(Diäthylphosphono)-buttersäureäthylester und Benzalde hyd, Smp. 105-180 .
b) o-Äthyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 7b, ölig, Kr0,02= 136-1400.
c) 2-Äthyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c, ölig, Kr11 = 127-1290.
d) 2-Äthylindan, hergestellt analog Beispiel 8d, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
e) 2-Äthyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel le, Kposos= 170-1900.
f) 2-Äthyl-a-oxo-5-indanessigsäure, hergestellt analog Beispiel 5b, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 9 2-Äthyl-6,o -dimethyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-a-hydroxy-6,a-dimethyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und lc, ausgehend von 2-Äthyl6-methyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. 106-108 .
Beispiel 10 2-Äthyl-o -methyl-5 -indanessigsäure 2-Äthyl-a-hydroxy-a-methyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le, ausgehend von 2-Äthyl o-oxo-5-indanessigsäuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 182-184".
Beispiel 11 2,o -Dimethyl-5-indanessigsäure α-Hydroxy-2,α-dimethyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le aus o-Oxo-2-methyl-5-indanessig- säuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 1901930.
Beispiel 12 2-Äthyl-6-chlor-o -methyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-6-chlor-a -hydroxy-o-methyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le, ausgehend von
2-Äthyl-6-chlor-a-oxo-15-indanessigsäuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. 113-115".
Beispiel 13 2-Äthyl-2-methyl-5 -indanessigsäure
2-Äthyl-a -oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 149-151 . Smp. des Natriumsalzes der Titelverbindung 184-188".
Beispiel 14
2,2-Diäthyl-5 -indanessigsäure 2,2-Diäthyl-o -oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des (1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl)-ammoniumsalzes der Titelverbindung 116 bis 119 .
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) α,α-Diäthyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus 2-Äthylbuttersäure und Benzylchlorid, Kp14 = 140-1540.
b) o ,a-Diäthyldihydrozimtsäure, hergestellt durch Kochen von 85 g des vorstehenden Esters und 85 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Dimethylsulfoxid und 120 ml Wasser während 20 Stunden am Rückfluss, roh weiterverarbeitet.
c) 2,2-Diäthyl-1-indanon, durch Destillation im Kugelrohr (Luftbad 200 /13 mm) gereinigt.
d) 2,2-Diäthylindan, Kp14 = 140-150 (Luftbadtemperatur).
e) 2,2-Diäthyl-o-oxo-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 15
2,2-Dimethyl-5-indanessigsäure 2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 155-156".
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) α,α-Dimethyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus Benzylchlorid und Isobuttersäuremethylester, Kp14 = 112 bis 126 .
b) o,o-Dimethyldihydrozimtsäure, Smp. 58,5-59,5 .
c) 2,2-Dimethyl-1-indanon, Smp. 4243".
d) 2,2-Dimethylindan, roh weiterverarbeitet.
e) 2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 16
6-Chlor-2,2-dimethyl-5-indanessigsäure
6-Chlor-2,2-dimethyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 143-145".
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) asa-Dimethyl-4-chlordihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus Isobuttersäuremethylester und 4-Chlorbenzylchlorid, Kp13 = 127-145'.
b) α,α-Dimethyl-4-chlordihydrozimtsäure, Smp. 90-92" (aus Hexan).
c) 6-Chlor-2,2-dimethyl-1-indanon, Smp. 40-42 .
d) 5-Chlor-2,2-dimethylindan, Kp13 = 105-108 .
e) 6-Chlor-2,2-dimethyl-o-oxo-5-indanessigsäuremethyl- ester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 17
2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-o -oxo-5-indanessigsäuremethyl- ester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 87-89".
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 3a bis 3e hergestellt werden: a) a-Äthyl-a-methyl-4-chlor-dihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus o-Methylbuttersäuremethylester und 4-Chlor benzylchlorid, Kp15 =148-168'.
b) α-Äthyl-4-chlor-o -methyldihydrozimtsäure, Smp. 35 bis 36,5'.
c) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-1-indanon, ölig, roh weiterverarbeitet.
d) 2-Äthyl-5-chlor-2-methylindan, Öl roh weiterverarbeitet.
e) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-o-oxo-5-indanessigsäureme- thylester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 18
2,2,6-Trimethyl-5-indanessigsäure 2,2,6-Trimethyl-o-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert.
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 3a bis 3e erhalten werden: a) a,a-4-Trimethyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus a-Brom-p-xylol und Isobuttersäuremethylester, Kp13 = 120-145'.
b) a,a,4-Trimethyldihydrozimtsäure, Smp. 51-53" (aus Petroläther/Äther).
c) 2,2,6-Trimethylindan- 1 -on, roh weiterverarbeitet.
d) 2,2,5-Trimethylindan, Kp14= 120-130'.
e) 2,2,6-Trimethyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet.
Analog Beispiel 3 können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 2-Äthyl-4,7-dichlor-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-4,7-dichlor-o-oxo-5-indanessigsäure) 2-Äthyl-7 -chlor-4-methyl-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-7-chlor-4-methyl-α-oxo-5-indanessigsäure) 2-Äthyl-4,7-dimethyl-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-4,7-dimethyl-α-oxo-5-indanessigsäure)
Beispiel 19 2,2,o-Trimethyl-5-indanessigsäure 2,2,o -Trimethyl-o -hydroxy-5 -indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le) wird analog Beispiel 1 hydriert.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes 180-183" (aus Äthanol).
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 2-Äthyl-4,7-dichlor-α-methyl-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-4,7-dichlor-o-hydroxy-o-methyl-5-indanessig- säure) 2,2,6,α-Tetramethyl-5-indanessigsäure (ausgehend von a-Hy - droxy-2,2,6,o-Tetramethyl-5-indanessigsäure)
Beispiel 20 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5 -indanessigsäuremethylester
Eine Lösung von 5,2 g 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-o-oxo- 5-indanessigsäure-methylester in 100 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Zusatz von 1,0 g Platin-(IV)-oxid bei 45" und 4 Atü Wasserstoffdruck hydriert.
Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit 5 %iger Natriumbikarbonat-Lösung verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende Titelverbindung wird durch Chromatographie gereinigt.
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,60 (Adsorbens: Kieselgel, Fliessmittel: Chloroform).
Analog Beispiel 20 können auch die folgenden 5-Indanessigsäurealkylesterderivate durch katalytische Hydrierung der entsprechenden a-Oxo-5-indanessigsäurealkylesterderivate erhalten werden: 2-Äthyl-5-indanessigsäuremethylester, Kr0,01 = 145 2-Äthyl-5-indanessigsäureäthylester, Kr0,01 = 102-1060 2-Äthyl-2,6-dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Isopropyl-5-indanessigsäureäthylester 2-Äthyl-6-chlor-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-6-methyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-Methyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester 2,2-Diäthyl-5-indanessigsäuremethylester <RTI
ID=6.12> 2,2-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 6-Chlor-2,2-dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2,2,6-Trimethyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-4,7-dichlor-5-indanessigsäure-n-butylester 2-Äthyl-7-chlor-4-methyl-5 -indanessigsäure-n-propylester 2-Äthyl-4,7-dimethyl-5-indanessigsäureäthylester
Beispiel 21 2-Äthyl-2,o-dimethyl-5-indanessigsäuremethylester
Eine Lösung von 8 g 2-Äthyl-o-hydroxy-2,o-dimethyl- 5-indanessigsäure-methylester in 100 ml Methanol und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Zusatz von 0,8 g Pla tin-(IV)-oxid bei 40-45 und 3 Atü Wasserstoffdruck hy- driert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert, mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die ölig zurückbleibende Titelverbindung wird durch Destillation gereinigt. Apo,3 = 138-140 .
Analog Beispiel 21 können auch die folgenden o-Alkyl- 5-indanessigsäurealkylesterderivate durch katalytische Hydrierung der entsprechenden a-Alkyl-a-hydroxy-5-indanessig- säurealkylesterderivate erhalten werden: 2-Äthyl-2,a -dimethyl-5 -indanessigsäureäthylester 2,2,6,o-Tetra-5-indanessigsäuremethylester 2-Isopropyl-o -methyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-lsopropyl-o -methyl-5 -indanessigsäureäthylester 2-Äthyl-6,a -dimethyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-a -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2,o -Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-6-chlor-a -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2,2,cd -Trimethyl-5 -indanessigsäuremethylester
2-Äthyl-4,7-dichlor-o -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-2,a -dimethyl-5 -indanessigsäure-n-butylester
Beispiel 22
2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5 -indanessigsäure
Zu einer Lösung von 11,5 g 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl5-indanessigsäuremethylester in 250 ml Methanol wird eine Lösung von 20 g Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser zugegeben und die Lösung eine Stunde am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Bestandteile mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende 2-Äthyl6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäure wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 87-89".
Beispiel 23 2,2,0 -Trimethyl-5 -indanessigsäure
17 g 2,2,a-Trimethyl-5-indanessigsäuremethylester werden mit 8,2 g Kaliumhydroxid in 160 ml Methanol und 16 ml Wasser analog Beispiel 22 verseift. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man die ölige 2,2,a-Trimethyl-5-indan- essigsäure. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung = 180-183 (aus Methanol).
Der als Ausgangsprodukt verwendete 2,2,o-Trimethyl-
5-indanessigsäure-methylester wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus einer Lösung von 13,1 g Diisopropylamin in 200 ml Tetra hydrofuran und 50 ml einer 2,5m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan) wird bei - 70 unter Rühren eine Lösung von
19,6 g 2,2-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester in 50 ml
Tetrahydrofuran während 30 Minuten zugetropft und dann
30 Minuten bei - 70" nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 71 g Methyljodid in 50 ml Tetrahydrofuran während
30 Minuten zugetropft, die Lösung 3 Stunden bei - 30 bis -40" nachgerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und einge engt. Das Produkt wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherteile werden mit 2 %iger Salzsäure-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das
Rohprodukt wird im Kugelrohr bei 135 /0,03 mm destilliert und der erhaltene 2,2P -Trimethyl-5-indanessigsäure-methyl- ester bei 0,5 mm nochmals destilliert. Kr0,5= 134-138 .
Analog Beispiel 22 oder 23 können auch die in Beispiel 1 bis 18 beschriebenen 5-Indanessigsäurederivate durch Hydro lyse entsprechender 5-Indanessigsäurealkylesterderivate er halten werden.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new indane acetic acids and their esters of the formula I.
EMI1.1
wherein R1 is lower alkyl, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen or lower alkyl, R4 is hydrogen or lower alkyl, R5 is hydrogen, chlorine or C1-C4-alkyl and R6 and R7 are each a hydrogen atom or, if R5 is hydrogen, R6 and R7 also stand for chlorine or C-C4-alkyl, as well as the salts of the acids of the formula I, characterized in that compounds of the formula II
EMI1.2
where R5 and Rg together represent oxygen or R8 represent hydrogen or lower alkyl and Rg represent hydroxyl, reduced.
2. The method according to claim 1, characterized in that an ester of the formula I obtained is hydrolyzed to the acid.
3. The method according to claim 1, characterized in that an acid of the formula I obtained is converted into one of its salts.
4. The method according to claim 1, characterized in that an ester of the formula I in which R4 is hydrogen is reacted with a compound of the formula IV R41-X IV in which R41 is lower alkyl and X is the acid radical of a reactive ester .
The invention relates to a process for the preparation of new indane acetic acids and their esters of the formula I
EMI1.3
where R1 is lower alkyl, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen or lower alkyl, R4 is hydrogen or lower alkyl, R5 is hydrogen, chlorine or C1C4-alkyl and R6 and R7 are each a hydrogen atom or, if R5 is hydrogen, R6 and R, also represent chlorine or C1-C4-alkyl, as well as the salts of the acids of the formula I, characterized in that compounds of the formula II
EMI1.4
where R8 and Rg together represent oxygen or R8 represents hydrogen or lower alkyl and Rg represents hydroxyl, reduced.
If desired, an acid of the formula I obtained by the process according to the invention can be converted into one of its salts, an ester of the formula I obtained hydrolyzed or an ester of the formula I in which R4 is hydrogen with a compound of the formula IV R41-X IV in which R41 Is alkyl and X is the acid residue of a reactive ester.
In the compounds of the formula I, the lower alkyl group symbolized by R1 preferably has 1 to 4 carbon atoms and in particular represents methyl or ethyl.
If R2 is lower alkyl, it preferably contains 1 to 4 carbon atoms. R2 is preferably hydrogen or methyl. R3 preferably denotes hydrogen. If R3 is lower alkyl, it preferably contains 1 to 4 carbon atoms and is, for example, methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl. If R4 is lower alkyl, it preferably contains 1 to 4 carbon atoms. R4 is preferably methyl or hydrogen. Preferably R6 and R7 are hydrogen and R5 are hydrogen or chlorine. If R5, R6 and R6 are lower alkyl, these alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms and are in particular methyl.
For example, particularly preferred compounds are those in which R1 is methyl, ethyl or isopropyl and R2 is hydrogen or methyl, R3 is hydrogen and R4 is methyl or hydrogen and R5, R6 and R7 are each hydrogen.
The reduction of compounds of the formula II can be carried out according to methods known per se. A suitable reduction process is, for example, catalytic hydrogenation. The hydrogenation can e.g. B. in the presence of a catalyst in a solvent which is inert under the reaction conditions at a hydrogen pressure between 1 and 5 atmospheres and temperatures between 10 and 100.degree. Platinum or palladium catalysts or Raney nickel are suitable as catalysts. Suitable solvents are, for. B. lower alcohols or alcohol / water mixtures or, if acids of the formula I are prepared, preferably acetic acid. The hydrogenation is preferably carried out with the addition of a strong mineral acid such as. B. sulfuric acid or perchloric acid carried out.
For the reduction of compounds of the formula II in which R8 and Rg together represent oxygen, z. B. also the method after
Wolff-Kishner and their modifications, acids of the formula I (R3 = hydrogen, R4 = hydrogen) being obtained. According to Wolff-Kishner, the compounds of the formula II can first be converted into their hydrazones and these can then be treated with strong bases such as, for example, alkali metal hydroxides or alcoholates. The Wolff-Kishner reduction is preferably carried out according to the process variant of Huang-Minlon by z. B.
Compounds of formula II with hydrazine hydrate in the presence of an alkali metal hydroxide such. B. sodium or potassium hydroxide and an inert, high-boiling, polar, water-miscible organic solvent under the reaction conditions at temperatures between about 20 and 220 C. Suitable solvents are, for example, polyalcohols such as di- or triethylene glycol or dimethyl sulfoxide. The reaction time can take between 1/2 and 40 hours.
An alkylation of esters of the formula I in which R4 is hydrogen can be carried out, for example, in such a way that the compound of the formula I is mixed with a compound of the formula IV, preferably one in which X is halogen or a mesyloxy or tosyloxy group is, in a solvent inert under the reaction conditions, e.g. B. an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene or in an ether such as dioxane or diethyl ether, preferably in the presence of a basic condensing agent such as lithium diisopropylamide or sodium amide or hydride at temperatures between about -70 and + 100 "C for about 30 Minutes to 24 hours.
Esters of the formula I can be hydrolyzed to the corresponding acids of the formula I in a manner known per se, for example by treating them with water, optionally with the addition of a water-miscible organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in the presence of an acidic catalyst, or alkaline, for example in the presence of a basic catalyst, hydrolyzed.
The acid hydrolysis can be carried out, for example, at temperatures between 60 and 1200, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, and last from about 5 minutes to about 5 hours. The alkaline hydrolysis can take place at temperatures between approx. 20 and 1500 C.
The compounds of the formula I obtained can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. If desired, the acids of the formula I can be converted into their salts with inorganic or organic bases and vice versa.
The starting compounds can be obtained by customary processes known per se, as described in the literature.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. They have anti-inflammatory properties, as can be shown by animal experiments. They inhibit the formation of edema in rats in the carrageenan paw edema test in doses of approx. 20 to 100 mkg / kg body weight.
Because of these effects, the substances can be used as anti-inflammatory agents or to inhibit exudation in inflammation or in edema. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of 20 to 100 mg / kg body weight.
If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 2000 mg. Oral applications can contain partial doses, for example about 50 to 1000 mg of the compounds of the formula I, in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I also have an arthritis-inhibiting effect. So they work z. B. in the Freund adjuvant arthritis latency test on rats in doses of about 30 to 100 mg / kg body weight anti-swelling.
Because of their arthritis-inhibiting effect, the compounds can be used for the prophylaxis and treatment of arthritis and rheumatic diseases. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of 30 to 100 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 2000 mg. For oral administration, the partial doses can be, for example, about 50 to 1000 mg of the compounds of the formula I.
As medicaments, the new compounds or their physiologically tolerable salts can be administered alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
In the following examples, which explain the invention in more detail, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 2-Isopropyl-α-methyl-5-indanacetic acid
A solution of 15 g of a-hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5-indane acetic acid in 300 ml of glacial acetic acid and 4 ml of 70% perchloric acid is added 400 mg of platinum IV oxide catalyst at 80 "with stirring Hydrogenated for 15 hours.
The solution is then filtered, 6 g of anhydrous sodium acetate is added to the solution and the solvent is evaporated. The residue is partitioned between ether and water, the ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The remaining 2-isopropyl-a-methyl-5-indanacetic acid is purified by chromatography on silica gel and recrystallized from hexane. M.p .: 83-86.
The 2-isopropyl-α-methyl-5-indanacetic acid (1,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) ammonium obtained by reacting with 2-amino-2-hydroxy-methyl1,3-propanediol The sodium salt crystallizes from methanol-ether and melts at 140-141 ".
The starting material can be obtained as follows: a) 36 g of indane-2-carboxylic acid (prepared from bromo-o-xylene and dimethyl malonate) are dissolved in 500 ml of methanol and hydrogen chloride gas is passed into the solution for 5 hours while stirring at 20-35. The solution is concentrated and the remaining crude indane-2-carboxylic acid methyl ester is purified by distillation in a Kugelrohr distillation apparatus. Kp11 = 150-170.
b) To a solution of methyl magnesium iodide (made from 142 g of methyl iodide and 24.0 g of magnesium turnings) in 1.2 liters of ether, a solution of 37.3 g of indane-2-carboxylic acid methyl ester in 200 ml of ether is added dropwise and for 2 hours on Boiled under reflux. 500 ml of 10% ammonium chloride solution are then carefully added to the reaction mixture and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude 2- (2-indanyl) -2-propanol obtained is taken up in 1 liter of toluene and refluxed with 1 g of p-toluenesulfonic acid for 24 hours. The cooled solution is washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated.
The remaining oil is taken up in 500 ml of ethanol and hydrogenated with the addition of 1 g of 10% palladium-carbon at room temperature under pressure. The solution is filtered and concentrated. The remaining 2-isopropylindane melts at 4041 ".
c) A solution of 33 g of 2-isopropylindane and 27.8 g of oxalic acid monomethyl ester chloride in 400 ml of methylene chloride is added dropwise to a suspension of 55 g of aluminum chloride in 400 ml of methylene chloride at 0-5 "with stirring. The red solution is 3 hours stirred at room temperature and then poured onto ice / water.
The mixture is extracted with methylene chloride, the extract is filtered through talc, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining 2-isopropyla-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is purified by distillation in a bulb tube. Kpo, 2 = 2000.
d) A solution of 41 g of 2-isopropyl-u-oxo5-indanacetic acid methyl ester in 400 ml of ether is added dropwise to a solution of methyl magnesium iodide (made from 9.6 g of magnesium turnings and 25 ml of methyl iodide) in 500 ml of ether and the mixture is stirred under reflux for 2 hours . 400 ml of 10% ammonium chloride solution are added dropwise to the cooled reaction mixture and the mixture is then extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining crude α-hydroxy-2-isopropyl-α-methyl-5-indanacetic acid methyl ester is processed further without purification.
e) A solution of 26.6 g of potassium hydroxide in 50 ml of water is added to a solution of 41.5 g of crude a-hydroxy-24-isopropyl-o-methyl-5-indanacetic acid methyl ester in 500 ml of methanol, and the mixture is 1.5 Boiled under reflux for hours. The solution is concentrated, diluted with water and extracted with ether to remove the neutral components. The aqueous phase is then acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining o-hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5-indane-acetic acid is recrystallized from ether / hexane and melts at 126-130 ".
Example 2
2-Ethyl-2, a -dimethyl-5-indanacetic acid 2-Ethyl-o -hydroxy-2, a -dimethyl-5-indanacetic acid is hydrogenated analogously to Example 1. Mp. Of the cyclohexylammonium salt of the title compound: 165-167 "(from ether).
The starting material can be obtained as follows: a) 202.7 g of methyl a-methyl-butyrate are added dropwise to a suspension of 44 g of sodium hydride in 1.3 liters of tetrahydrofuran, and the mixture is then refluxed for 16 hours with stirring. A solution of 204 ml of benzyl chloride in 500 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise and the reaction mixture is refluxed for a further 70 hours. For workup, the tetrahydrofuran is distilled off, the mixture is cooled, 600 ml of petroleum ether and 30 ml of methanol are added, and the mixture is washed with 300 ml of 5% acetic acid and then with water. The crude oily methyl α-ethyl-α-methyl-dihydrozintic acid remaining after concentrating the solvent is distilled at 15 mm and the fraction boiling at 130 to 140 is used in the next reaction stage without further purification.
b) A solution of 100 g of potassium hydroxide in 200 ml of water is added to a solution of 101.5 g of a-ethyl-o-methyldihydrocinnamic acid methyl ester in 1.5 liters of methanol and the reaction mixture is refluxed for 20 hours.
The solution is concentrated to a volume of approx. 300 ml, diluted with water and the neutral by-products extracted with ether. The aqueous phase is then acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude α-ethyl-o-methyldihydrocinnamic acid that remains oily can be purified by chromatography.
c) To 700 g of polyphosphoric acid, 69 g of α-ethyl-α-methyldihydrocinnamic acid are added dropwise over 5 minutes with stirring at 1500. The reaction mixture is stirred for 10 minutes at 1600, cooled to 100 "and 100 ml of water are added dropwise. The reaction mixture is then poured onto ice, extracted with ether, the ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The 2nd obtained after concentrating the solvent Ethyl-2-methyl-1-indanone is purified by distillation, bp20 = 137-140 ".
d) In a stirring apparatus 335 g of zinc dust and 33.5 g of mercury (II) acetate and a solution of 330 ml of conc. Hydrochloric acid in 280 ml of water was quickly added dropwise. The mixture is refluxed and a solution of 63 g of 2-ethyl-6-methyl-1-indanone in 525 ml of ethanol is added dropwise with stirring over a period of 10 minutes. The reaction mixture is then stirred under reflux for 28 hours, cooled and filtered and the residue is washed with water / petroleum ether. The filtrate is extracted with petroleum ether, the petroleum ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. The crude 2-ethyl-2-methyl-indane, which remains as an oil after the solvent has been concentrated, is purified by chromatography on aluminum oxide / petroleum ether.
e) 2-Ethyl-o-oxo-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester, prepared analogously to Example 1c, further processed raw.
f) 2-Ethyl-a-hydroxy-2, a-dimethyl-5-indanacetic acid, prepared analogously to Example 1d and 1e, further processed raw.
Example 3
2-ethyl-2,6-dimethyl-5-indanoacetic acid
To a solution of 6.2 g of 2-ethyl-2,6-dimethyl-a-oxo
5-indanacetic acid methyl ester in 50 ml of diethylene glycol
10 g of potassium hydroxide are added to the reaction mixture
Stirred at 100 "for 1 hour and then left to stand for 12 hours. Then 12 ml of hydrazine hydrate are added, the mixture is heated under reflux for one hour while stirring, and the excess hydrazine hydrate and the water formed during the reaction are distilled off until the boiling temperature of the reaction mixture has risen to 1800 , and then others
Boiled at reflux for 2 hours at 1800. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ether.
The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 2-ethyl-2,6-dimethyl-5-indanacetic acid is recrystallized from petroleum ether at - 30 "and melts at 4042". M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound: 154-156 ".
The starting material can be obtained as follows: a) methyl α-ethyl-o, 4-dimethyldihydrocinnamate, prepared analogously to Example 3a from methyl α-methylbutyrate and a-bromo-p-xylene, bp13 = 135-1520.
b) a-ethyl-cr, 4-dimethyldihydrocinnamic acid, prepared analogously to Example 3b, oily crude product processed further directly.
c) 2-ethyl-2,6-dimethyl-1-indanone, prepared analogously to Example 3c, mp 25.5-27 ".
d) 2-ethyl-2,5-dimethylindane, prepared analogously to the example
3d, oily crude product directly processed.
e) 2-Ethyl-a-oxo-2,6-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester, prepared analogously to Example 1c, Kpo.1 = 1950.
Example 4
2-isopropyl-5-indanacetic acid 2-isopropyl-a-oxo-5-indanacetic acid is reduced analogously to Example 4 by reacting with potassium hydroxide and hydrazine hydrate. Title compound 83-86.
The starting material can be obtained as follows: a) 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 1c, oily crude product directly processed further.
b) A solution of 10 g of sodium hydroxide in 20 ml of water is added to a solution of 24.5 g of crude 2-isopropyl-a-oxo5-indanacetic acid ethyl ester in 300 ml of ethanol and the mixture is refluxed for 1.5 hours. The solution is concentrated, diluted with water and the neutral by-products extracted with ether. The aqueous phase is then acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 2-isopropyl-a-oxo-5-indanacetic acid remains as an oil and is processed further without purification. M.p. of the 1,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl2-propyl) ammonium salt of 2-isopropyl-a-oxo-5-indanoacetic acid 145-147.
Example 5
2-Ethyl-6-chloro-5-indanacetic acid 2-Ethyl-6-chloro-o-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 4. M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound 145-147 ".
The starting material can be obtained as follows: a) To a solution of sodium ethylate (from 27 g of sodium) in 450 ml of ethanol, a solution of 126 g of a- (diethylphosphono) butyric acid ethyl ester in 130 ml of ethanol is added at 0-5 "with stirring The mixture is stirred at 0-5 "for one hour, a solution of 70 g of 4-chlorobenzaldehyde in 140 ml of ethanol is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Then a solution of 140 g of potassium hydroxide in 280 ml of water is added dropwise and the reaction mixture
Heated under reflux for 18 hours with stirring, concentrated, diluted with water and extracted neutral by-products with ether. The alkaline aqueous phase is cooled with conc. Hydrochloric acid acidified, the colorless precipitate sucked off and washed with water.
The crude α-ethyl-4-chlorocinnamic acid is recrystallized from methanol.
M.p. 138-140.
b) A solution of 44.5 g of α-ethyl-4-chlorocinnamic acid in 750 ml of ethanol is hydrogenated with the addition of 0.4 g of platinum (IV) oxide catalyst at 1 atm hydrogen pressure and 25 ". After the calculated amount has been recorded Hydrogen is filtered and the solution is concentrated. The remaining α-ethyl-4-chlorodihydrocinnamic acid is recrystallized from petroleum ether and melts at 59-61 ".
c) 2-Ethyl-6-chloro-1-indanone, prepared analogously to Example 3c, Kpo 1 = 135-145.
d) 2-ethyl-5-chloroindane, prepared analogously to Example 3d, boiling point 14 = 122-127.
e) 2-Ethyl-6-chloro-a-oxo-5-indane acetic acid methyl ester, prepared analogously to Example 1c, bp 0.15 = 176-1800.
Example 6
2-Ethyl-6-methyl-5-indanacetic acid 2-Ethyl-o-oxo-6-methyl-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 4. M.p. of title compound 103-104 ".
The starting material can be obtained as follows: a) α-Ethyl-4-methylcinnamic acid, prepared analogously to the example
6a from a- (diethylphosphono) butyric acid ethyl ester and 4-methylbenzaldehyde, melting point 156-158 (from methanol).
b) To 100 g of sodium in 250 ml of toluene, a suspension of 91 g of α-ethyl-4-methylcinnamic acid in 1.5 liters of methyl isobutylcarbinol is added dropwise over the course of one hour at 130 ° with thorough stirring. After a further hour there is no more sodium and the mixture is then cooled and 500 ml of water are carefully added. The aqueous phase is separated off and the methyl isobutyl carbinophase is extracted twice with water. The entire aqueous phase is diluted with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether.
The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude α-ethyl-4-methyldihydrocinnamic acid remains as an oil and can be purified by chromatography.
c) 2-ethyl-6-methyl-1-indanone, prepared analogously to Example 3c, melting point 50-52 (from hexane).
d) 2-ethyl-5-methylindane, prepared analogously to Example 3d, purified oily crude product by chromatography on aluminum oxide / petroleum ether.
e) 2-Ethyl-a-oxo-6-methyl-5-indanacetic acid methyl ester, prepared analogously to Example 1c, Kpo, 1 = 185-2900.
Example 7 2-Methyl-5-indanacetic acid a-Oxo-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 4. Mp of the cyclohexylammonium salt of the title compound 175-178.
The starting material can be obtained as follows: a) α-methylcinnamic acid, prepared analogously to Example 6a from methyl α- (diethylphosphono) propionate and benzaldehyde, melting point 78-80 ".
b) a-methyldihydrocinnamic acid, prepared analogously to Example 7b, oily crude product.
c) 2-methyl-1-indanone, prepared analogously to Example 3c, oily, Kplj = 170-190.
d) A solution of 28.7 g of 2-methyl-1-indanone in 500 ml of ethanol is concentrated with the addition of 2.5 g of palladium-carbon (10% mg) and 20 ml. Hydrochloric acid hydrogenated under pressure for 4 hours at room temperature. The solution is concentrated to about 100 ml, diluted with water and extracted with petroleum ether.
The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 2-methylindane is purified by chromatography on 200 g of aluminum oxide with petroleum ether.
e) methyl a-oxo-2-methyl-5-indanacetate, prepared analogously to Example 1c, KpoX1 = 1700.
Example 8
2-Ethyl-5-indanacetic acid 2-Ethyl-a-oxo-5-indanacetic acid is reduced analogously to Example 3. M.p. of title compound 48-50.
The starting material can be obtained as follows: a) a-Ethylcinnamic acid, prepared analogously to Example 6a from a- (diethylphosphono) butyric acid ethyl ester and benzaldehyde, melting point 105-180.
b) o-ethyldihydrocinnamic acid, prepared analogously to Example 7b, oily, Kr0.02 = 136-1400.
c) 2-ethyl-1-indanone, prepared analogously to Example 3c, oily, Kr11 = 127-1290.
d) 2-Ethylindane, prepared analogously to Example 8d, oily crude product directly processed further.
e) 2-Ethyl-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester, prepared analogously to Example le, Kposos = 170-1900.
f) 2-Ethyl-a-oxo-5-indanacetic acid, prepared analogously to Example 5b, further processed raw.
Example 9 2-Ethyl-6, o -dimethyl-5-indanacetic acid 2-ethyl-a-hydroxy-6, a-dimethyl-5-indanacetic acid (prepared analogously to example 1d and 1c, starting from 2-ethyl6-methyl-a- methyl oxo-5-indanacetate) is hydrogenated analogously to Example 1. M.p. 106-108.
Example 10 2-Ethyl-o -methyl-5-indanacetic acid, 2-ethyl-a-hydroxy-a-methyl-5-indanacetic acid (prepared analogously to Example 1d and 1e, starting from 2-ethyl-o-oxo-5-indanacetic acid methyl ester) hydrogenated analogously to Example 1. M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound 182-184 ".
Example 11 2, o -Dimethyl-5-indanoacetic acid α-hydroxy-2, α-dimethyl-5-indanoacetic acid (prepared analogously to Example 1d and 1 from o-oxo-2-methyl-5-indanoacetic acid methyl ester) is analogous Example 1 hydrogenated. Mp. Of the cyclohexylammonium salt of the title compound 1901930.
Example 12 2-Ethyl-6-chloro-o -methyl-5-indanacetic acid 2-Ethyl-6-chloro-a -hydroxy-o-methyl-5-indanacetic acid (prepared analogously to Example 1d and 1e, starting from
2-Ethyl-6-chloro-a-oxo-15-indanacetic acid methyl ester) is hydrogenated analogously to Example 1. 113-115 ".
Example 13 2-Ethyl-2-methyl-5-indanacetic acid
2-Ethyl-α-oxo-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. Mp of the cyclohexylammonium salt of the title compound 149-151. M.p. of the sodium salt of the title compound 184-188 ".
Example 14
2,2-Diethyl-5-indanacetic acid, 2,2-Diethyl-o-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. M.p. of the (1,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) ammonium salt of the title compound 116 to 119.
The starting material can be obtained analogously to Examples 2a to 2e: a) methyl α, α-diethyldihydrocinnamate, prepared from 2-ethylbutyric acid and benzyl chloride, bp14 = 140-1540.
b) o, a-diethyldihydrocinnamic acid, prepared by boiling 85 g of the above ester and 85 g of potassium hydroxide in 300 ml of dimethyl sulfoxide and 120 ml of water for 20 hours under reflux, further processed raw.
c) 2,2-diethyl-1-indanone, purified by distillation in a bulb tube (air bath 200/13 mm).
d) 2,2-diet cylinder, bp14 = 140-150 (air bath temperature).
e) 2,2-Diethyl-o-oxo-5-indanacetic acid methyl ester, further processed crude.
Example 15
2,2-Dimethyl-5-indanacetic acid, 2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound 155-156 ".
The starting material can be obtained analogously to Examples 2a to 2e: a) Methyl α, α-dimethyldihydrocinnamate, prepared from benzyl chloride and methyl isobutyrate, bp14 = 112 to 126.
b) o, o-dimethyldihydrocinnamic acid, m.p. 58.5-59.5.
c) 2,2-dimethyl-1-indanone, m.p. 4243 ".
d) 2,2-dimethylindane, further processed raw.
e) 2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester, further processed crude.
Example 16
6-chloro-2,2-dimethyl-5-indanoacetic acid
6-Chloro-2,2-dimethyl-a-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. Of title compound 143-145 ".
The starting material can be obtained analogously to Examples 2a to 2e: a) methyl asa-dimethyl-4-chlorodihydrocinnamate, prepared from methyl isobutyrate and 4-chlorobenzyl chloride, bp13 = 127-145 '.
b) α, α-Dimethyl-4-chlorodihydrocinnamic acid, m.p. 90-92 "(from hexane).
c) 6-chloro-2,2-dimethyl-1-indanone, m.p. 40-42.
d) 5-chloro-2,2-dimethylindane, bp13 = 105-108.
e) 6-chloro-2,2-dimethyl-o-oxo-5-indanessigsäuremethyl- ester, further processed raw.
Example 17
2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-5-indanacetic acid 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-o-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3. Of title compound 87-89 ".
The starting material can be prepared analogously to Examples 3a to 3e: a) methyl α-ethyl-α-methyl-4-chloro-dihydrocinnamate, prepared from methyl o-methylbutyrate and 4-chlorobenzyl chloride, bp15 = 148-168 '.
b) α-Ethyl-4-chloro-o -methyldihydrocinnamic acid, m.p. 35 to 36.5 '.
c) 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-1-indanone, oily, further processed raw.
d) 2-Ethyl-5-chloro-2-methylindane, crude oil processed.
e) 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-o-oxo-5-indanessigsäurem- methyl ester, further processed raw.
Example 18
2,2,6-Trimethyl-5-indanacetic acid, 2,2,6-trimethyl-o-oxo-5-indanacetic acid methyl ester is reduced analogously to Example 3.
The starting material can be obtained analogously to Examples 3a to 3e: a) a, a-4-Trimethyldihydrocinnamic acid methyl ester, prepared from a-bromo-p-xylene and isobutyric acid methyl ester, bp13 = 120-145 '.
b) a, a, 4-trimethyldihydrocinnamic acid, m.p. 51-53 "(from petroleum ether / ether).
c) 2,2,6-Trimethylindan- 1 -one, processed further crude.
d) 2,2,5-trimethylindane, bp14 = 120-130 '.
e) 2,2,6-Trimethyl-α-oxo-5-indanacetic acid methyl ester, further processed crude.
The following compounds can also be prepared analogously to Example 3: 2-Ethyl-4,7-dichloro-5-indanacetic acid (starting from 2-ethyl-4,7-dichloro-o-oxo-5-indanacetic acid) 2-Ethyl-7 - chloro-4-methyl-5-indane acetic acid (based on 2-ethyl-7-chloro-4-methyl-α-oxo-5-indane acetic acid) 2-ethyl-4,7-dimethyl-5-indane acetic acid (based on 2 -Ethyl-4,7-dimethyl-α-oxo-5-indanoacetic acid)
Example 19 2,2, o-Trimethyl-5-indanacetic acid 2,2, o -trimethyl-o -hydroxy-5 -indanacetic acid (prepared analogously to Example 1d and 1e) is hydrogenated analogously to Example 1.
Mp. Of the cyclohexylammonium salt 180-183 "(from ethanol).
The following compounds can also be prepared analogously to Example 1: 2-Ethyl-4,7-dichloro-α-methyl-5-indanoacetic acid (starting from 2-ethyl-4,7-dichloro-o-hydroxy-o-methyl- 5-indanacetic acid) 2,2,6, α-tetramethyl-5-indanacetic acid (starting from a-hydroxy-2,2,6, o-tetramethyl-5-indanacetic acid)
Example 20 2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester
A solution of 5.2 g of 2-ethyl-6-chloro-2-methyl-o-oxo-5-indanacetic acid methyl ester in 100 ml of methanol and 10 ml of concentrated sulfuric acid is added with 1.0 g of platinum (IV) -oxid hydrogenated at 45 "and 4 Atü hydrogen pressure.
After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off, the solution is diluted with 5% sodium bicarbonate solution and extracted with ether.
The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining title compound is purified by chromatography.
Thin-layer chromatogram: Rf value 0.60 (adsorbent: silica gel, flow agent: chloroform).
Analogously to Example 20, the following 5-indanacetic acid alkyl ester derivatives can also be obtained by catalytic hydrogenation of the corresponding α-oxo-5-indanacetic acid alkyl ester derivatives: 2-ethyl-5-indanacetic acid methyl ester, Kr0.01 = 145 2-ethyl-5-indanacetic acid ethyl ester, Kr0.01 = 102-1060 2-Ethyl-2,6-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-isopropyl-5-indanacetic acid ethyl ester 2-ethyl-6-chloro-5-indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-6-methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-methyl-5 -indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-2-methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2,2-diethyl-5-indanacetic acid methyl ester <RTI
ID = 6.12> 2,2-Dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester 6-chloro-2,2-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2,2,6-trimethyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-4,7-dichloro-5-indanacetic acid -n-butyl ester 2-ethyl-7-chloro-4-methyl-5-indanacetic acid n-propyl ester 2-ethyl-4,7-dimethyl-5-indanacetic acid ethyl ester
Example 21 2-Ethyl-2, o-dimethyl-5-indane acetic acid methyl ester
A solution of 8 g of 2-ethyl-o-hydroxy-2, o-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester in 100 ml of methanol and 8 ml of concentrated sulfuric acid is added with 0.8 g of platinum (IV) oxide 40-45 and 3 atmospheres hydrogen pressure hydrogenated. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, the solution is filtered, diluted with 5% sodium bicarbonate solution and extracted with ether.
The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily title compound which remains is purified by distillation. Apo, 3 = 138-140.
Analogously to Example 21, the following o-alkyl-5-indanacetic acid alkyl ester derivatives can also be obtained by catalytic hydrogenation of the corresponding α-alkyl-α-hydroxy-5-indanacetic acid alkyl ester derivatives: 2-ethyl-2, α-dimethyl-5 -indanacetic acid ethyl ester 2, 2,6, o-Tetra-5-indanacetic acid methyl ester 2-isopropyl-o -methyl-5 -indanacetic acid methyl ester 2-isopropyl-o -methyl-5 -indanacetic acid ethyl ester 2-ethyl-6, a -dimethyl-5 -indanacetic acid methyl ester 2-ethyl- methyl a -methyl-5-indanacetate 2, o-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester, 2-ethyl-6-chloro-a -methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2,2, cd-trimethyl-5-indanacetic acid methyl ester
2-Ethyl-4,7-dichloro-o -methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-Ethyl-2, a -dimethyl-5-indanacetic acid n-butyl ester
Example 22
2-Ethyl-6-chloro-2-methyl-5-indanacetic acid
A solution of 20 g of potassium hydroxide in 40 ml of water is added to a solution of 11.5 g of 2-ethyl-6-chloro-2-methyl5-indanessigsäuremethylester in 250 ml of methanol and the solution is refluxed for one hour. The cooled solution is concentrated, diluted with water and the neutral components extracted with ether. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 2-ethyl6-chloro-2-methyl-5-indanacetic acid is recrystallized from hexane and melts at 87-89 ".
Example 23 2,2,0 -Trimethyl-5-indanacetic acid
17 g of 2,2, a-trimethyl-5-indane acetic acid methyl ester are saponified with 8.2 g of potassium hydroxide in 160 ml of methanol and 16 ml of water as in Example 22. After working up the reaction mixture, the oily 2,2, a-trimethyl-5-indaneacetic acid is obtained. M.p. of the cyclohexylammonium salt of the title compound = 180-183 (from methanol).
The 2,2, o-trimethyl-
5-indane acetic acid methyl ester is obtained as follows:
To a solution of lithium diisopropylamide (prepared from a solution of 13.1 g of diisopropylamine in 200 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of a 2.5M solution of n-butyllithium in hexane) a solution of - 70 with stirring
19.6 g of 2,2-dimethyl-5-indane acetic acid methyl ester in 50 ml
Tetrahydrofuran was added dropwise over 30 minutes and then
Stirred for 30 minutes at -70 ". Then a solution of 71 g of methyl iodide in 50 ml of tetrahydrofuran is added during
Added dropwise for 30 minutes, the solution stirred for 3 hours at -30 to -40 ", warmed to room temperature and concentrated. The product is diluted with water and extracted with ether.
The ether parts are washed with 2% hydrochloric acid solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The
The crude product is distilled in a bulb tube at 135 / 0.03 mm and the resulting 2,2P-trimethyl-5-indanacetic acid methyl ester is distilled again at 0.5 mm. Kr0.5 = 134-138.
Analogously to Example 22 or 23, the 5-indanacetic acid derivatives described in Examples 1 to 18 can also be obtained by hydrolysis of the corresponding 5-indanacetic acid alkyl ester derivatives.