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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer Indanessigsäuren und deren Ester der Formel I
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worin R1 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R5 Wasserstoff, Chlor oder C1-C4-AIkyl und R6 und R7 je ein Wasserstoffatom ist oder, falls R5 Wasserstoff bedeutet, R6 und R7 auch für Chlor oder C-C4-Alkyl stehen, sowie der Salze der Säuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
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worin R5 und Rg gemeinsam für Sauerstoff oder R8 für Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rg für Hydroxyl stehen, reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I zur Säure hydrolisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure der Formel I in eines ihrer Salze überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I in der R4 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel IV R41-X IV worin R41 niederes Alkyl bedeutet und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indanessigsäuren und deren Ester der Formel I
EMI1.3
worin R1 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R5 Wasserstoff, Chlor oder C1C4-Alkyl und R6 und R7 je ein Wasserstoffatom ist oder, falls R5 Wasserstoff bedeutet, R6 und R, auch für Chlor oder C1-C4-Alkyl stehen, sowie der Salze der Säuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
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worin R8 und Rg gemeinsam für Sauerstoff oder R8 für Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rg für Hydroxyl stehen, reduziert.
Gewünschtenfalls kann eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Säure der Formel I in eines ihrer Salze überführt, ein erhaltener Ester der Formel I hydrolisiert oder ein Ester der Formel I, in dem R4 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel IV R41-X IV worin R41 Alkyl ist und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umgesetzt werden.
In den Verbindungen der Formel I besitzt die durch R1 symbolisierte niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere Methyl oder Äthyl dar.
Falls R2 niederes Alkyl bedeutet, enthält es vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt steht R2 für Wasserstoff oder Methyl. R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Falls R3 niederes Alkyl bedeutet, enthält es vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder tert.Butyl dar. Falls R4 niederes Alkyl bedeutet, enthält es vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt steht R4 für Methyl oder für Wasserstoff. Vorzugsweise stehen R6 und R7 für Wasserstoff und R5 für Wasserstoff oder Chlor. Falls R5, R6 und R, niederes Alkyl bedeuten, enthalten diese Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl dar.
Besonders bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen, in denen R1 Methyl, Äthyl oder Isopropyl bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 Wasserstoff und R4 Methyl oder Wasserstoff bedeuten und R5, R6 und R7 je für Wasserstoff stehen.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Ein geeignetes Reduktionsverfahren ist beispielsweise die katalytische Hydrierung. Die Hydrierung kann z. B. in Gegenwart eines Katalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 5 Atmosphären und Temperaturen zwischen 10 und 100 C erfolgen. Als Katalysatoren eignen sich Platin- oder Palladiumkatalysatoren oder auch Raney-Nickel. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. niedere Alkohole oder Alkohol/Wasser-Gemische oder, falls Säuren der Formel I hergestellt werden, vorzugsweise Essigsäure. Vorzugsweise wird die Hydrierung unter Zusatz einer starken Mineralsäure wie z. B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure durchgeführt.
Zur Reduktion von Verbindungen der Formel II, worin R8 und Rg gemeinsam für Sauerstoff stehen, eignen sich z. B. auch die Methode nach
Wolff-Kishner und deren Modifikationen, wobei Säuren der Formel I (R3 = Wasserstoff, R4 = Wasserstoff) erhalten werden. So können nach Wolff-Kishner die Verbindungen der Formel II zunächst in ihre Hydrazone überführt und diese anschliessend mit starken Basen wie beispielsweise Alkalimetallhydroxyden oder -alkoholaten behandelt werden. Die Wolff-Kishner-Reduktion wird vorzugsweise nach der Verfahrensvariante von Huang-Minlon ausgeführt, indem man z. B.
Verbindungen der Formel II mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd und eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, hochsiedenden, polaren, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 220 C reagieren lässt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Polyalkohole wie Di- oder Triäthylenglykol oder auch Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionszeit kann zwischen 1/2 und 40 Stunden dauern.
Eine Alkylierung von Estern der Formel I, in denen R4 Wasserstoff ist, kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel IV, vorzugsweise einer solchen, in der X Halogen oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff,wie Toluol oder Benzol oder in einem Äther wie beispielsweise Dioxan oder Diäthyläther, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid oder -hydrid bei Temperaturen zwischen ca. -70 und + 100" C während ca. 30 Minuten bis 24 Stunden umsetzt.
Ester der Formel I können auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Säuren der Formel I hydrolysiert werden, beispielsweise indem man sie mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. in Gegenwart eines sauren Katalysators, oder alkalisch, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, hydrolysiert.
Die saure Hydrolyse kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 1200, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden und ca. 5 Minuten bis ca. 5 Stunden dauern. Die alkalische Hydrolyse kann bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 1500 C erfolgen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Säuren der Formel I können gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können nach üblichen, an sich bekannten Verfahren, wie sie in der Literatur beschrieben sind, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche zeigen lässt. So hemmen sie bei Ratten die Ödembildung im Carrageen-Pfotenödem-Test in Dosen von ca. 20 bis 100 mkg/kg Körpergewicht.
Aufgrund dieser Wirkungen können die Substanzen als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Ödemen Anwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten.
Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Orale Applikationen können Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls eine arthritishemmende Wirkung. So wirken sie z. B. im Freund Adjuvans-Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca. 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht schwellungshemmend.
Aufgrund ihrer arthritishemmenden Wirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten angewandt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel I betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 2-Isopropyl-a -methyl-5 -indanessigsäure
Eine Lösung von 15 g a-Hydroxy-2-isopropyl-a-methyl- 5-indanessigsäure in 300 ml Eisessig und 4 ml 70 %iger Perchlorsäure wird unter Zusatz von 400 mg Platin-IV-oxid-Katalysator bei 80" unter Rühren während 15 Stunden hydriert.
Anschliessend wird die Lösung filtriert, der Lösung 6 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die zurückbleibende 2-Isopropyl-a-methyl-5-indanessigsäure wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und aus Hexan umkristallisiert. Smp.: 83-86 .
Das durch Umsetzen mit 2-Amino-2-hydroxy-methyl1,3-propandiol erhaltene 2-Isopropyl-a -methyl-5-indanessig- säure- (1,3 -dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl)-ammo- niumsalz kristallisiert aus MethanoltÄther und schmilzt bei 140-141".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 36 g Indan-2-carbonsäure (hergestellt aus brom-o-xylol und Malonsäuredimethylester) werden in 500 ml Methanol gelöst und in die Lösung während 5 Stunden Chlorwasserstoffgas unter Rühren bei 20-35 eingeleitet. Die Lösung wird eingeengt und der zurückbleibende rohe Indan2-carbonsäure-methylester durch Destillation in einer Kugelrohr-Destillations-Apparatur gereinigt. Kp11 = 150-170 .
b) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 142 g Methyljodid und 24,0 g Magnesiumspänen) in 1,2 Liter Äther wird eine Lösung von 37,3 g Indan-2-carbonsäure-methylester in 200 ml Äther zugetropft und 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung vorsichtig versetzt und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 2-(2-Indanyl)-2-propanol wird in 1 Liter Toluol aufgenommen und 24 Stunden mit 1 g p-Toluolsulfonsäure am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wird mit Natriumbikarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das zurückbleibende Öl wird in 500 ml Äthanol aufgenommen und unter Zusatz von 1 g 10%iger Palladium-Kohle bei Raumtemperatur unter Druck hydriert. Die Lösung wird filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende 2-Isopropylindan schmilzt bei 4041".
c) In eine Suspension von 55 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird bei 0-5" unter Rühren eine Lösung von 33 g 2-Isopropylindan und 27,8 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid in 400 ml Methylenchlorid während 60 Minuten getropft. Die rote Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und dann auf Eis/Wasser gegossen.
Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt durch Talk filtriert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende 2-Isopropyla-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird durch Destillation im Kugelrohr gereinigt. Kpo,2 = 2000.
d) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 9,6 g Magnesiumspänen und 25 ml Methyljodid) in 500 ml Äther wird eine Lösung von 41 g 2-Isopropyl-u-oxo5-indanessigsäuremethylester in 400 ml Äther zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Reaktions Gemisch wird mit 400 ml 10%iger Ammoniumchlorid-Lösung tropfenweise versetzt und dann mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende rohe a-Hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) Zu einer Lösung von 41,5 g rohem a-Hydroxy-24so- propyl-o-methyl-5-indanessigsäuremethylester in 500 ml Methanol wird eine Lösung von 26,6 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung der neutralen Bestandteile mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende o-Hydroxy-2-isopropyl-a-methyl-5-indan- essigsäure wird aus Äther/Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 126-130".
Beispiel 2
2-Äthyl-2,a -dimethyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-o -hydroxy-2 ,a -dimethyl-5-indanessigsäure wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung: 165-167" (aus Äther).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Suspension von 44 g Natriumhydrid in 1,3 Liter Tetrahydrofuran werden 202,7 g a-Methyl-buttersäuremethylester zugetropft und anschliessend 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 204 ml Benzylchlorid in 500 ml Tetrahydrofuran wird dann zugetropft und das Reaktions-Gemisch weitere 70 Stunden am Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, das Gemisch gekühlt, 600 ml Petrol-Äther und 30 ml Methanol zugegeben, mit 300 ml 5 %iger Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Der nach Einengen des Lösungsmittels zurückbleibende rohe ölige a-Äthyl-a-methyl-dihydrozint- säuremethylester wird bei 15 mm destilliert und die bei 130 bis 140 siedende Fraktion wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet.
b) Zu einer Lösung von 101,5 g a-Äthyl-o-methyldihydro- zimtsäuremethylester in 1,5 Liter Methanol wird eine Lösung von 100 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben und das Reaktions-Gemisch 20 Stunden am Rückfluss gekocht.
Die Lösung wird auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die ölig zurückbleibende rohe a-Äthyl-o-methyldi- hydrozimtsäure kann chromatographisch gereinigt werden.
c) Zu 700 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren bei 1500 69 g a-Äthyl-a-methyldihydrozimtsäure während 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 1600 nachgerührt, bis 100" gekühlt und 100 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen des Lösungsmittels erhaltene 2-Äthyl-2-methyl- 1 -indanon wird durch Destillation gereinigt, Kp20 = 137-140".
d) In einer Rührapparatur werden 335 g Zinkstaub und 33,5 g Quecksilber-(II)-acetat und eine Lösung von 330 ml konz. Salzsäure in 280 ml Wasser rasch zugetropft. Die Mischung wird am Rückfluss gekocht und eine Lösung von 63 g 2-Äthyl-6-methyl-1-indanon in 525 ml Äthanol unter Rühren während 10 Minuten zugetropft. Die Reaktions-Mischung wird anschliessend 28 Stunden unter Rückfluss gerührt, gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Wasser/Petroläther gewaschen. Das Filtrat wird mit Petroläther extrahiert, der Petroläther-Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen des Lösungsmittels als Öl zurückbleibende rohe 2-Äthyl-2-methyl-indan wird durch Chromatographie an Aluminiumoxid/Petroläther gereinigt.
e) 2-Äthyl-o-oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, roh weiterverarbeitet.
f) 2-Äthyl-a-hydroxy-2,a-dimethyl-5-indanessigsäure, hergestellt analog Beispiel 1d und le, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 3
2-Äthyl-2,6-dimethyl-5-indanessigsäure
Zu einer Lösung von 6,2 g 2-Äthyl-2,6-dimethyl-a-oxo
5-indanessigsäuremethylester in 50 ml Diäthylenglykol werden
10 g Kaliumhydroxid zugegeben, das Reaktionsgemisch
1 Stunde bei 100" gerührt und dann 12 Stunden stehengelassen. Anschliessend werden 12 ml Hydrazinhydrat zugegeben, das Gemisch unter Rühren am Rückfluss eine Stunde erhitzt, das überschüssige Hydrazinhydrat und das während der Reaktion gebildete Wasser abdestilliert, bis die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches auf 1800 gestiegen ist, und dann weitere
2 Stunden bei 1800 am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende 2-Äthyl-2,6-dime thyl-5-indanessigsäure wird aus Petroläther bei - 30" umkri stallisiert und schmilzt bei 4042". Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung: 154-156".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Äthyl-o,4-dimethyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 3 a aus a -Methylbuttersäuremethylester und a-Brom-p-xylol, Kp13 = 135-1520.
b) a-Äthyl-cr,4-dimethyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 3b, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
c) 2-Äthyl-2,6-dimethyl-1-indanon, hergestellt analog Bei spiel 3c, Smp. 25,5-27".
d) 2-Äthyl-2,5-dimethylindan, hergestellt analog Beispiel
3d, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
e) 2-Äthyl-a-oxo-2,6-dimethyl-5-indanessigsäuremethyl ester, hergestellt analog Beispiel 1c, Kpo.1 = 1950.
Beispiel 4
2-Isopropyl-5-indanessigsäure 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäure wird analog Beispiel 4 durch Umsetzen mit Kaliumhydroxid und Hydrazinhydrat reduziert. Smp. der Titelverbindung 83-86 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 1c, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
b) Zu einer Lösung von 24,5 g rohem 2-Isopropyl-a-oxo5-indanessigsäureäthylester in 300 ml Äthanol wird eine Lösung von 10 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäure bleibt zurück als Öl und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. Smp. des 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl2-propyl)-ammoniumsalzes der 2-Isopropyl-a-oxo-5-indanessigsäure 145-147 .
Beispiel 5
2-Äthyl-6-chlor-5-indanessigsäure 2-Äthyl-6-chlor-o-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 4 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 145-147".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von Natriumäthylat (aus 27 g Natrium) in 450 ml Äthanol wird eine Lösung von 126 g a-(Di äthylphosphono)-buttersäureäthylester in 130 ml Äthanol bei 0-5" unter Rühren zugetropft. Man rührt bei 0-5" eine Stunde nach, tropft eine Lösung von 70 g 4-Chlorbenzaldehyd in 140 ml Äthanol zu und lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Dann wird eine Lösung von 140 g Kaliumhydroxid in 280 ml Wasser zugetropft und das Reaktionsgemisch
18 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, eingeengt, mit Wasser verdünnt und neutrale Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die alkalische wässrige Phase wird unter Kühlen mit konz. Salzsäure sauer gestellt, der farblose Niederschlag abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen.
Die rohe a -Äthyl-4-chlorzimtsäure wird aus Methanol umkristallisiert.
Smp. 138-140 .
b) Eine Lösung von 44,5 g a-Äthyl-4-chlorzimtsäure in 750 ml Äthanol wird unter Zusatz von 0,4 g Platin-(IV)-oxid Katalysator bei 1 at Wasserstoffdruck und 25" hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und die Lösung eingeengt. Die zurückbleibende a-Äthyl4-chlordihydrozimtsäure wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 59-61".
c) 2-Äthyl-6-chlor-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c, Kpo 1 = 135-145 .
d) 2-Äthyl-5-chlorindan, hergestellt analog Beispiel 3d, Kp14 = 122-127 .
e) 2-Äthyl-6-chlor-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, Kp0,15 = 176-1800.
Beispiel 6
2-Äthyl-6-methyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-o-oxo-6-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 4 reduziert. Smp. der Titelverbindung 103-104".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Äthyl-4-methylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel
6a aus a-(Diäthylphosphono)-buttersäureäthylester und 4-Methylbenzaldehyd, Smp. 156-158 (aus Methanol).
b) Zu 100 g Natrium in 250 ml Toluol wird bei 130 unter gutem Rühren eine Suspension von 91 g a-Äthyl-4-methylzimtsäure in 1,5 Liter Methylisobutylcarbinol während einer Stunde zugetropft. Nach einer weiteren Stunde ist kein Natrium mehr vorhanden und das Gemisch wird dann gekühlt und vorsichtig mit 500 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Methylisobutylcarbinophase noch zweimal mit Wasser extrahiert. Die gesamte wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Die rohe a-Äthyl-4-methyldihydrozimtsäure bleibt als Öl zurück und kann durch Chromatographie gereinigt werden.
c) 2-Äthyl-6-methyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c, Smp. 50-52 (aus Hexan).
d) 2-Äthyl-5-methylindan, hergestellt analog Beispiel 3d, öliges Rohprodukt durch Chromatographie an Aluminiumoxid/Petroläther gereinigt.
e) 2-Äthyl-a-oxo-6-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, Kpo,1 = 185-2900.
Beispiel 7 2-Methyl-5 -indanessigsäure a-Oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 4 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 175-178 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Methylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel 6a aus a-(Diäthylphosphono)-propionsäuremethylester und Benzaldehyd, Smp. 78-80".
b) a-Methyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 7b, öliges Rohprodukt.
c) 2-Methyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c, ölig, Kplj = 170-190 .
d) Eine Lösung von 28,7 g 2-Methyl-1-indanon in 500 ml Äthanol wird unter Zusatz von 2,5 g Palladium-Kohle (10%mg) und 20 ml konz. Salzsäure während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Druck hydriert. Die Lösung wird bis ca. 100 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Petroläther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Methylindan wird durch Chromatographie an 200 g Aluminiumoxid mit Petroläther gereinigt.
e) a-Oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 1c, KpoX1 = 1700.
Beispiel 8
2-Äthyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-a-oxo-5-indanessigsäure wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 48-50 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) a-Äthylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel 6a aus a-(Diäthylphosphono)-buttersäureäthylester und Benzalde hyd, Smp. 105-180 .
b) o-Äthyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 7b, ölig, Kr0,02= 136-1400.
c) 2-Äthyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c, ölig, Kr11 = 127-1290.
d) 2-Äthylindan, hergestellt analog Beispiel 8d, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
e) 2-Äthyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel le, Kposos= 170-1900.
f) 2-Äthyl-a-oxo-5-indanessigsäure, hergestellt analog Beispiel 5b, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 9 2-Äthyl-6,o -dimethyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-a-hydroxy-6,a-dimethyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und lc, ausgehend von 2-Äthyl6-methyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. 106-108 .
Beispiel 10 2-Äthyl-o -methyl-5 -indanessigsäure 2-Äthyl-a-hydroxy-a-methyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le, ausgehend von 2-Äthyl o-oxo-5-indanessigsäuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 182-184".
Beispiel 11 2,o -Dimethyl-5-indanessigsäure α-Hydroxy-2,α-dimethyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le aus o-Oxo-2-methyl-5-indanessig- säuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 1901930.
Beispiel 12 2-Äthyl-6-chlor-o -methyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-6-chlor-a -hydroxy-o-methyl-5-indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le, ausgehend von
2-Äthyl-6-chlor-a-oxo-15-indanessigsäuremethylester) wird analog Beispiel 1 hydriert. Smp. 113-115".
Beispiel 13 2-Äthyl-2-methyl-5 -indanessigsäure
2-Äthyl-a -oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 149-151 . Smp. des Natriumsalzes der Titelverbindung 184-188".
Beispiel 14
2,2-Diäthyl-5 -indanessigsäure 2,2-Diäthyl-o -oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des (1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl)-ammoniumsalzes der Titelverbindung 116 bis 119 .
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) α,α-Diäthyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus 2-Äthylbuttersäure und Benzylchlorid, Kp14 = 140-1540.
b) o ,a-Diäthyldihydrozimtsäure, hergestellt durch Kochen von 85 g des vorstehenden Esters und 85 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Dimethylsulfoxid und 120 ml Wasser während 20 Stunden am Rückfluss, roh weiterverarbeitet.
c) 2,2-Diäthyl-1-indanon, durch Destillation im Kugelrohr (Luftbad 200 /13 mm) gereinigt.
d) 2,2-Diäthylindan, Kp14 = 140-150 (Luftbadtemperatur).
e) 2,2-Diäthyl-o-oxo-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 15
2,2-Dimethyl-5-indanessigsäure 2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung 155-156".
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) α,α-Dimethyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus Benzylchlorid und Isobuttersäuremethylester, Kp14 = 112 bis 126 .
b) o,o-Dimethyldihydrozimtsäure, Smp. 58,5-59,5 .
c) 2,2-Dimethyl-1-indanon, Smp. 4243".
d) 2,2-Dimethylindan, roh weiterverarbeitet.
e) 2,2-Dimethyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 16
6-Chlor-2,2-dimethyl-5-indanessigsäure
6-Chlor-2,2-dimethyl-a-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 143-145".
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 2a bis 2e erhalten werden: a) asa-Dimethyl-4-chlordihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus Isobuttersäuremethylester und 4-Chlorbenzylchlorid, Kp13 = 127-145'.
b) α,α-Dimethyl-4-chlordihydrozimtsäure, Smp. 90-92" (aus Hexan).
c) 6-Chlor-2,2-dimethyl-1-indanon, Smp. 40-42 .
d) 5-Chlor-2,2-dimethylindan, Kp13 = 105-108 .
e) 6-Chlor-2,2-dimethyl-o-oxo-5-indanessigsäuremethyl- ester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 17
2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäure 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-o -oxo-5-indanessigsäuremethyl- ester wird analog Beispiel 3 reduziert. Smp. der Titelverbindung 87-89".
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 3a bis 3e hergestellt werden: a) a-Äthyl-a-methyl-4-chlor-dihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus o-Methylbuttersäuremethylester und 4-Chlor benzylchlorid, Kp15 =148-168'.
b) α-Äthyl-4-chlor-o -methyldihydrozimtsäure, Smp. 35 bis 36,5'.
c) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-1-indanon, ölig, roh weiterverarbeitet.
d) 2-Äthyl-5-chlor-2-methylindan, Öl roh weiterverarbeitet.
e) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-o-oxo-5-indanessigsäureme- thylester, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 18
2,2,6-Trimethyl-5-indanessigsäure 2,2,6-Trimethyl-o-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird analog Beispiel 3 reduziert.
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 3a bis 3e erhalten werden: a) a,a-4-Trimethyldihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus a-Brom-p-xylol und Isobuttersäuremethylester, Kp13 = 120-145'.
b) a,a,4-Trimethyldihydrozimtsäure, Smp. 51-53" (aus Petroläther/Äther).
c) 2,2,6-Trimethylindan- 1 -on, roh weiterverarbeitet.
d) 2,2,5-Trimethylindan, Kp14= 120-130'.
e) 2,2,6-Trimethyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet.
Analog Beispiel 3 können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 2-Äthyl-4,7-dichlor-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-4,7-dichlor-o-oxo-5-indanessigsäure) 2-Äthyl-7 -chlor-4-methyl-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-7-chlor-4-methyl-α-oxo-5-indanessigsäure) 2-Äthyl-4,7-dimethyl-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-4,7-dimethyl-α-oxo-5-indanessigsäure)
Beispiel 19 2,2,o-Trimethyl-5-indanessigsäure 2,2,o -Trimethyl-o -hydroxy-5 -indanessigsäure (hergestellt analog Beispiel 1d und le) wird analog Beispiel 1 hydriert.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes 180-183" (aus Äthanol).
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 2-Äthyl-4,7-dichlor-α-methyl-5-indanessigsäure (ausgehend von 2-Äthyl-4,7-dichlor-o-hydroxy-o-methyl-5-indanessig- säure) 2,2,6,α-Tetramethyl-5-indanessigsäure (ausgehend von a-Hy - droxy-2,2,6,o-Tetramethyl-5-indanessigsäure)
Beispiel 20 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5 -indanessigsäuremethylester
Eine Lösung von 5,2 g 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-o-oxo- 5-indanessigsäure-methylester in 100 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Zusatz von 1,0 g Platin-(IV)-oxid bei 45" und 4 Atü Wasserstoffdruck hydriert.
Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit 5 %iger Natriumbikarbonat-Lösung verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende Titelverbindung wird durch Chromatographie gereinigt.
Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,60 (Adsorbens: Kieselgel, Fliessmittel: Chloroform).
Analog Beispiel 20 können auch die folgenden 5-Indanessigsäurealkylesterderivate durch katalytische Hydrierung der entsprechenden a-Oxo-5-indanessigsäurealkylesterderivate erhalten werden: 2-Äthyl-5-indanessigsäuremethylester, Kr0,01 = 145 2-Äthyl-5-indanessigsäureäthylester, Kr0,01 = 102-1060 2-Äthyl-2,6-dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Isopropyl-5-indanessigsäureäthylester 2-Äthyl-6-chlor-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-6-methyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-Methyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester 2,2-Diäthyl-5-indanessigsäuremethylester <RTI
ID=6.12> 2,2-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 6-Chlor-2,2-dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2,2,6-Trimethyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-4,7-dichlor-5-indanessigsäure-n-butylester 2-Äthyl-7-chlor-4-methyl-5 -indanessigsäure-n-propylester 2-Äthyl-4,7-dimethyl-5-indanessigsäureäthylester
Beispiel 21 2-Äthyl-2,o-dimethyl-5-indanessigsäuremethylester
Eine Lösung von 8 g 2-Äthyl-o-hydroxy-2,o-dimethyl- 5-indanessigsäure-methylester in 100 ml Methanol und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Zusatz von 0,8 g Pla tin-(IV)-oxid bei 40-45 und 3 Atü Wasserstoffdruck hy- driert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert, mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die ölig zurückbleibende Titelverbindung wird durch Destillation gereinigt. Apo,3 = 138-140 .
Analog Beispiel 21 können auch die folgenden o-Alkyl- 5-indanessigsäurealkylesterderivate durch katalytische Hydrierung der entsprechenden a-Alkyl-a-hydroxy-5-indanessig- säurealkylesterderivate erhalten werden: 2-Äthyl-2,a -dimethyl-5 -indanessigsäureäthylester 2,2,6,o-Tetra-5-indanessigsäuremethylester 2-Isopropyl-o -methyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-lsopropyl-o -methyl-5 -indanessigsäureäthylester 2-Äthyl-6,a -dimethyl-5 -indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-a -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2,o -Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-6-chlor-a -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2,2,cd -Trimethyl-5 -indanessigsäuremethylester
2-Äthyl-4,7-dichlor-o -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-2,a -dimethyl-5 -indanessigsäure-n-butylester
Beispiel 22
2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5 -indanessigsäure
Zu einer Lösung von 11,5 g 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl5-indanessigsäuremethylester in 250 ml Methanol wird eine Lösung von 20 g Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser zugegeben und die Lösung eine Stunde am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Bestandteile mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende 2-Äthyl6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäure wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 87-89".
Beispiel 23 2,2,0 -Trimethyl-5 -indanessigsäure
17 g 2,2,a-Trimethyl-5-indanessigsäuremethylester werden mit 8,2 g Kaliumhydroxid in 160 ml Methanol und 16 ml Wasser analog Beispiel 22 verseift. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man die ölige 2,2,a-Trimethyl-5-indan- essigsäure. Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung = 180-183 (aus Methanol).
Der als Ausgangsprodukt verwendete 2,2,o-Trimethyl-
5-indanessigsäure-methylester wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus einer Lösung von 13,1 g Diisopropylamin in 200 ml Tetra hydrofuran und 50 ml einer 2,5m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan) wird bei - 70 unter Rühren eine Lösung von
19,6 g 2,2-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester in 50 ml
Tetrahydrofuran während 30 Minuten zugetropft und dann
30 Minuten bei - 70" nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 71 g Methyljodid in 50 ml Tetrahydrofuran während
30 Minuten zugetropft, die Lösung 3 Stunden bei - 30 bis -40" nachgerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und einge engt. Das Produkt wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherteile werden mit 2 %iger Salzsäure-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das
Rohprodukt wird im Kugelrohr bei 135 /0,03 mm destilliert und der erhaltene 2,2P -Trimethyl-5-indanessigsäure-methyl- ester bei 0,5 mm nochmals destilliert. Kr0,5= 134-138 .
Analog Beispiel 22 oder 23 können auch die in Beispiel 1 bis 18 beschriebenen 5-Indanessigsäurederivate durch Hydro lyse entsprechender 5-Indanessigsäurealkylesterderivate er halten werden.