DE1950054B2

DE1950054B2 - Alpha-eckige Klammer auf p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl eckige Klammer zu -propionsäure, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1950054B2
Application number: DE1950054A
Authority: DE
Inventors: A Rossi
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-10-11
Filing date: 1969-10-03
Publication date: 1975-07-10
Also published as: GB1283367A; SE372253B; JPS4935615B1; JPS5033055B1; JPS4935616B1; NL6915401A; JPS5033054B1; AT299923B; IE33337B1; IE33337L; OA03603A; CY794A; FR2020394A1; FR2020394B1; DE1950054A1; DK133239C; MY7500090A; BE740099A; DK133239B

Description

CH-COOH Die Erfindung betrifft die „-[p-(l-Cyclohexenyl)-

phenyl]-propionsäure der Formel I

und ihre Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der Formel

CH,

worin Y einen in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in die Carboxylgruppe überführt, oder in einer Verbindung der Formel

worin Y' eine Carboxylgruppe, einen niederen Alkanoylrest, eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercapto- oder eine disubstituierte Aminogruppe bedeutet, den Rest Y' durch Decarboxylierung, Ketospaltung, Hydrierung oder Reduktion durch H ersetzt, oder in einer Verbindung der Formel

CH,

CH -COOH

40

45

worin R₀ einen Cyclohexylrest bedeutet, der an einem der Kohlensloffatome in 1- oder 2-Stellung eine gegebenenfalls verätherte oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe Y" trägt, HY"abspaltet und eine Inständige Doppelbindung einführt, oder eine Verbindung der Formel

55

C-COOH

Hai

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel CH, — Mg—Hai, in der Hai die obige Bedeutung hat. oder mit CH, — M umsetzt, worin M ein Metall bedeutet, und gevvünschtenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder die erhaltenc freie Säure in üblicher Weise in ein SaI/. oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder ein anderes Salz umwandelt.

CH-COOH

und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate.

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive sowie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigt sie in Form des Natriumsalzes im Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Modell an der Maus bei oraler Verabreichung von 1 bis IO mg kg eine deutliche antinociceptive und im Kaolin-Pfotenoedemsowie im Adjuvaus-Arthritis-Modcll (E. S i e si m u η d . R. C a d m u s und G. L u. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729 [1959]) jeweils an der Ratte bei oraler Verabreichung von 1 bis IO mg kg eine deutliche antiiiiflammatorische Wirkung. Die neue Verbindung ist in dieser Beziehung vorbekannten Verbindungen ähnlicher Struktur und gleichen Wirkungsprofils eindeutig überlegen.

So ergaben Vergleichsversuche mit der bekannten (/-(p-Isobulylphenyl)-propionsäure im Kaolinpfotcnoedem-Modell an der Ratte die folgenden Werte (in mg kg p.o.) für

a) die effektive Dosis ED_{30 40} und

b) die therapeutische Breite ED₃₀_₄₀ LD₅₀:
«-[p-d-CyclohexenyO-phenylJ-propionsäure:
a = I bis 3, b = 70 bis 120,
r/-(p-lsobutylphenyl)-propionsäure:

a = 300, b = 5,4.

Ferner ergaben Vergleichsvcrsuche mit der bekannten f/-(p-lsobutylphenyl)-propionsäure im Adjuvaus-Arthritis-Modeil ebenfalls an der Ratte die folgenden Werte (in mg kg p.o.) für

a) die effektive Dosis ED₅₀ und

b) den therapeutischen Index ED₅₀ LD₃₀:

<t-\ p-( 1 -CyclohexenylJ-phenylj-propionsä ure:
a = 1, b = 220,
(/-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure:
a = 100. b = 16.

Schließlieh ergaben Vergleichsversuche mit der bekannten <i-(p-Cyclohcxylphenyl)-propionsäure im Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Modell an der Maus für

a) die effeklive Dosis ED₅₀ (in mg/kg p.o.) und

b) den therapeutischen Index LD₅₀ZED₅₁, die folgenden Werte:
'(-[p-d-CyclohexenyD-phenylJ-propionsäure:

a = 4,4. b = 180.
«-(p-Cyclohexy !phenyl (-propionsäure
a = 30. b = 2(i.4.

l·

Die neue Verbindung ist deshalb vorzüglich geeignet als antiinflammatorisches und antinociceptives Heilmittel. Sie ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Ver Windungen.

So kann man beispielsweise die neue Verbindune air Herstellung der entsprechenden, vorstehend als bekannt bezeichneten Cyclohexylverbindung verwenden, indem man den 1-Cyclohexenylresl in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, zum Cyclo-Ifxylrest reduziert.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß ^durch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der Formel ,₅

CH₃

CH-Y

^ f

worin Y einen in die Carboxylgruppe überfuhrbaren Rest bedeutet, diesen in die Carboxylgruppe überführt oder in einer Verbindung der Formel

worin Y' eine Carboxylgruppe, einen niederen Alkanoylrcst. eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine verätherte Mercapto- oder eine disubstituierte Aminogruppc bedeutet, den Rest Y' durch Decarboxylierung, Ketospaltung, Hydrierung oder Reduktion durch H ersetzt oder in einer Verbindung der Formel

Ro-\

CH,

CH-COOH

40

45

worin R₀ einen Cyclohcxylrest bedeutet, der an einem der Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Stellung eine gegebenenfalls verätherte oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine quaternisicrte Ammoniumgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe Y" trag!, HY" abspaltet und eine 1,2-Doppelbindung einführt oder eine Verbindung der Formel

C-COOH

Hai

55 Der Rest Y ist beispielsweise ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest, wie eine Trihalogenmethylgruppe, z. B. die Trichlonnethylgruppe, oder vor allem eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie die Cyanogruppe oder eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, z. B. Säurechlorid-, oder Säureanhydrid-, z. B. Ketengruppierung, oder eine Säureazid-, Säurehydrazid-, Hydroxamsäuren Iminoäther-, Iminoester-. Amidin-, Thioester-, Ortho-ester- oder Thioamidgruppierung.

Die funktionell abgewandeile Carboxylgruppe ist bevoizugt die Cyanogruppe oder in zweiter Linie eine Gruppe,die eine Oxo- oder Thioxogruppe enthält.

Die Hydrolyse erfolgt m an sich bekannter Weise, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, oder Schwefelsäure und gegebenenfalls bei der Hydrolyse der Cyano- oder freien Carbamylgruppe, unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.

Y kann aber auch ein geeignetes Metallatom der GruppeIA des Periodensystems. z.B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel — Mg — Hai sein, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Eine solche Gruppe Y kann beispielsweise durch Umsetzen mit Kohlendioxyd in die Carboxylgruppe umgewandelt werden. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyl- oder Dibulyläther oder Tetrahydrofuran.

Y kann ferner einen durch Oxydation in die Carboxylgruppe überführbaren Rest, wie einen Rest der Formel Ro — CO—. worin Ro für eine Carboxylgruppe, eine Methylgruppe oder einen araliphatischen oder insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoffresi steht, der am ersten Kohlenstoffatom eine Sauerstoffunktion trägt, oder insbesondere eine Formylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Formylgruppe, wie ein Hydrat, bedeuten. Eine Sauerstoffunktion ist eine Oxo- oder Hydroxylgruppe. Die genannten Reste können in üblicher Weise durch Oxydation in die Carboxylgruppe übergeführt werden. Zur Oxydation einer Formylgruppe kommen beispielsweise Silberoxyd in Alkali, z. B. in Natronlauge, oder andere gebräuchliche Oxydationsmittel in Betracht.

Steht Y für eine Carboxycaibonylgruppe, so kann die überführung in die Carboxylgruppe auch ohne Oxydationsmittel durch Decarbonylieren durchgeführt werden. Das Decarbonylieren erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Schwefelsäure, oder katalytischen Mitteln, z. B. Glaspulver oder Kupfer. -

Die Decarboxylierung einer freien Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel CH, — MgHaI, in der Hai die obige Bedeutung hat, oder mit CH₁-M umsetzt, worin M ein Metall bedeutet, und gcwünschlcnfalls erhaltene Raeemate in die optischen Antipoden aufspaltet und oder die erhaltene freie Säure in üblicher Weise in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Säure oder ein anderes Salz umwandelt. ·

CH,

C —COOH

Y'

in der Y' die vorstehende Bedeutung besitzt, kann in üblicher Weise vorgenommen werden, z. B. durch gelindes iirwärmen oder F.rhitzen.

Der Ersatz eines niederen Alkanoylrestes, insbesondere eines Acetylrestes, durch Wasserstoff durch Ketospaltung kann insbesondere durch Einwirkung starker Basen, wie Alkalihydroxyd, z. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd, oder eines Alkalialkoholat, z. B. Natriumäthylat, vorzugsweioe bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel erfolgen.

Als reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe kommt insbesondere eine mit einer starken organischen oder anorganischer» Säure veresterte Hydroxyl- ίο gruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-ToIuolsulfonyloxygruppe, oder eine Xanthogenylgruppe, ferner auch eint Acyloxygruppe, insbesondere eine Milieu, beispielsweise in Gegenwart \on anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, ζ Β. Natriumoder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. 1st der Rest Y" eine Xanthogenylgruppe. so kann die Abspaltung vor allem ohne Lösungsmittel oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Dioder Triäthylenglykoldimethyläther, und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter vermindertem Druck, durchgeführt werden.

1st der eine Rest Y" eine quaternisierte Ammoniumgruppe, insbesondere eine Trimethylammoniumgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe, so kann die

Acetoxygruppe, als verätherte Mercaptogruppe z. B. 15 Abspaltung der Reste Y" vorzugsweise thermisch

die Methylmercaptogruppe und als disubstituierte Aminogruppe insbesondere eine Diniederalkylaminogruppe, z. B. Dimethy'amino, in Betracht.

Eine freie Hydroxylgruppe kann direkt unter Ersatz gegen Wasserstoff abgespaltet werden, z. B. durch naszierenden Wasserstoff, beispielsweise durch Zink Chlorwasserstoff, vorzugsweise in Äthanol, oder, wie angegeben, reaktionsfähig verestert und dann reduziert werden.

Als Reduktionsmittel für reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere Halogenide, kommt insbesondere naszierender Wasserstoff in Betracht, z. B. Zink, vorzugsweise Zinkstaub, in OH-gruppenhaltigen Lösungsmitteln, wie Essigsäure. Essigsäure zusammen mit Chlorwasserstoff, Wasser Äthanol, Kalilauge, und ferner z. B. Natriumamalgam, insbesondere in saurer Lösung. Auch Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor, kann als Reduktionsmittel verwendet werden.

Zur Abspaltung einer verätherten Mercaptogruppe reduziert man beispielsweise unter müden Bedingungen, wie mit Hilfe von Raney-Nickel.

Disubstituierte Aminogruppen, z. B. Diniederalkylaminogruppen, können insbesondere durch Reduktion mit einem Alkalimetall wie Natrium in flüssigem Ammoniak abgespaltet werden.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe einer \'erbindung der allgemeinen Formel

CH₁
— CH — COOH

ist z. B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgiuppe, z. B. ein Halogenalom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonylgruppe, oder eine Xanthogenylgruppe, ferner auch eine Acyloxygruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe. Eine verälherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine niedere Alkoxygruppe, z. B. eine Meihoxygruppe. Eine quaternisierte Ammoniumgruppe «st z. B. die Trimethylammoniumgruppe. Eine Alkylsulfonylgruppe ist z. B. die Methylsulfonylgruppe.

Die Abspaltung von HY" kann in üblicher Weise erfolgen. Ist der eine Rest Y" eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe, so führt man diese z. B. in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch. Ist der eine Rest Y" eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in basischem durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen ohne lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, ζ. B. Di- oder TriäthylengJykoIdimethyläihcr. vorzugsweise unter vermindertem Druck.

Als Metallderivat der allgemeinen Formel CH₃ M verwendet man vor allem das eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Lithium. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die erhaltene freie Säure kann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Aikalisalze oder Erdalkalisalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen läßt sich die freie Säure in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freie Verbindung in ein Salz überführt, dieses isoliert und wieder in die freie Verbindung überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter der freien Verbindung gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neue Verbindung kann je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen al.« optischer Antipode oder als Racemat vorliegen.

Das erhaltene Racemat läßt sich nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen der freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung, Salze bildenden, optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischennrndiiki

Mill
si ti

erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschrilte durchführt oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen eine Reaktionskomponentc gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man die neue Verbindung auch erhalten, indem man das 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-prc>panol mit einem geeigneten Oxydationsmittel oxydiert. Dabei wird intermediär der n-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionaldehyd gebildet, der dann wie oben angegeben weiter oxydiert wird, z. B. kann, die Hydroxymethylgruppe zunächst in eine Formylgruppe, z. B. mit feinverleillem Mangandioxyd, vorzugsweise in einem inerten, neutralen, organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, Chloroform, Aceton oder Äther, und dann, z. B. wie oben angegeben, in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Man kann die neue Verbindung auch erhalten, wenn man ein entsprechendes Diazoketon, z. B. nach der Methode von Arndt-Eistert, mit Wasser umlagert. Dabei wird intermediär eine Verbindung der Formel

CH₁

= C=O

gebildet, die dann wie angegeben weiter reagiert. Man setzt hierzu das Diazoketon der Formel

in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Melallkatalysators. insbesondere kolloidalen Silbers, und bei erhöhter Temperatur ein.

Die neue Verbindung kann auch erhalten werden, wenn man einen p-(l-Cyc1ohexenyl)-phenyl-maloncster mit hydrolysierenden Agenzien, wie starken Säuren oder Basen, z. B. den obengenannten, umsetzt. Dabei entsteht intermediär die entsprechende Malonsäure, die dann unter Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd erfindungsgemäß weiter reagiert.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Das als Ausgangsstoff verwendete Nitril der Formel

CH₃

CH-CN

kann z. B. erhalten werden, wenn man ein p-FIal-Acetophenon, worin Hai ein Halogenatom, wie ein • Chlor- oder Bromatom, bedeutet, in ein entsprechendes Ketal, ζ. B. ein Äthylenketal. überfuhrt, die erhaltene Verbindung mit Magnesium in das entsprechende Grignard-Reagcns überführt und dieses mit Cyclohexanon umsetzt. In der so erhaltenen [ I-Hydroxy-cydohexyl]-Verbindung wird die Hydroxylgruppe, vorteilhaft in Gegenwart von Säure, unter Bildung einer !^-Doppelbindung abgespalten und in der so erhaltenen Verbindunti der Formel

CO — CH₃

die Oxogiuppe auf übliche Weise zur Hydroxylgruppe reduziert. Die Hydroxylgruppe wird dann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des

ίο Phosphors oder Schwefels, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid oder ähnliche Bromide, in ein entsprechendes Halogenatom umgewandelt, das dann durch Umsetzen mit einem Salz der Cyanwasserstoffsäure.wie Natriumcyanid. in die Cyanogruppe übergeführt werden kann.

Die neue Verbindung kann /. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parentcralc oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine. Lactose, Stärke. Stearylalkohol. Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche öle. Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole. Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien. Cremes. Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und oder enthalten Hilfsstoffe. wie Konservierungs-, Stabilisierungs-. Netz- oder Emulgiermittel. Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden hergestellt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Fine Lösung von 9.5 g -i-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril in einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Äthanols im Vakuum wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Man entfernt die unlöslichen Bestandteile durch Filtration, versetzt mit Aktivkohle und filtriert ab. Die klare wäßrige Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand der übet Magnesiumsulfat getrockneten und eingedampfter Methylenchloridlösung wird aus Äther-Petroläthei umkristallisiert, wobei man die «-[p-(l-Cyclohcxcnyl)-phenyl]-propionsäure der Formel

ζ >~\/~~^CH ~ COOH

als farblose Krislalle vom F. 106 bis 1OX erhält.

bO9 528/4;

Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhallen.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmatcrial verwendete i(-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril wird folgendermaßen hergestellt:.

Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mil Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung ₎₀ von 96g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-l,3-dioxoIan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zulropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man noch 30 Minuten auf 60'. kühlt dann auf 5 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50 bis 60^c erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(l'-Hydroxy-1 '-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-1.3-dioxolan vom F. 117 bis 118° erhält.

Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80°. Nachdem man mit Wasser versetzt hat, bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenon vom F. 76 bis 77".

Zu einer auf 5 abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 80 ml Wasser gibt man unter Rühren portionenweise 50 g p-O-CyclohexenyO-acetophenon. Man rührt dann noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert das 1-Hydroxy- 45 !-[p-d-cyclohexenyll-phenyll-äthan vom F 60 bis 62\

Eine Lösung von 20g l-Hydroxy-l-[p-(l-cydohexenyl)-phenyl]-äthan in 300 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 10 ml Thionylchlorid bei 50 Zimmertemperatur verrührt. Nachdem man im Vakuum eingedampft hat. wird das rohe ölige 1-Chlorl-[p-(l-cyclohexenyl)-pheny!]-äthan in 50ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 15 g Natriumcyanid in 300 ml 55 Dimethylsulfoxyd gegeben. Nachdem man 15 Stunden bei 70" gerührt hat. kühlt man ab, versetzt mit 400 mi Wasser und extrahiert mit einem Gemisch von Äther ~ Essigester (1:1). Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum einge- 60 dampft. Nach der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das </-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitri! als gelbes öl vom Kp bis 130 (0.1 Torr).

B e 1 s ρ i e 1 2 ^6s

mn' IS" \^ÖSmg ^{VOn 63}'⁹g Cinchonidin i, 850 mi Äthanol versetzt. Man läßt langsam abkühle, und fiunert nach 16 Stunden die ausgefallenen Kri stalle des Cinchonidinsalzcs der angereicherte, rwi,'" · "J Τ ^Cy^cl°^hcxenyl * - Phenyl] - propionsäure dem ühT^ieh^e n^llefr;^lktiOnieilC Kristallisation nach

( nnhn ?^en,^Drf^{leCkSChema erhalt} ™» ^d;>* reim Cinchomrimsalz der rechtsdrehenden Säure Dabe

Kristalle leweils aus 4%iger äthanolische,

während die Mutterlauue, die

- Cinchonidinsalz der linksdrehenden

ehalten, durch Eindampfen auf ^: . ihres wXSx™ ^{KriitaIIisalion} fracht werden.D? lö en nH Γ"'" ^{Werden JeWcils durch} heißes Auflosen und langsames Abkühlen aufgetrennt L>as reine Cmchonidinsalz der rechtsdrehenden in Äther aufgeschlemmt und mit 2 n-SalzmiiPit k.. beide Phasen klar wcrden. Die

In analoger Weise kann die rechtsdrehende Säure ™ Ü'Ä^{lalhVlamin an Stc}»« von Cinchonin

Äther a
£t bis

Snoch

he ßem

^{praklisch reincs} Cmchonidin-

" ^{W cnlhallcn}· ^{wcrden in} ^mit^n-Sal«äurc acschüt-

^werdcn- ^Di^ Athc'rschicht ^^¹¹™- ^übcr Natriumsulfat R " ^"gedampft. Der Rückstand wird in

ol ^m" ^{dcr b}h M

TTT ^0(ligen Lösung eines Ant-100rhilt~m, ■ ^{nlaUgC Währcnd} '6 Stunden auf die onlsd e D T ^Partic"^e »»«misierun.1. So fällt auf-Tab ^{ng CS (}->^An'ipoden ^von -53

^e i s ρ i e 1 3

mit einer
25ml

η ^3Π" ^{Unler Rühren} tropfenweise

V I"⁰" '°^{g Natri}umhydroxyd in vermeid _daß X^bt;' ^{man durth} geeignetes Kühlen Man rühn noci Vcⁿ _t ^ne"^tCmP^{eratUr Übcr 45} filtnen durcE et itl
Kil f

itlZiP ^m^^^_Peratur.

ur snüft J, Tu ^{fsmittcI auf der Basis von} F.ltrat auf 7S1 l^{thano1 nach und} dampft das

mit A?hS Z^ Τ?* ^ ^ÖSU"^g

aneesäuert 1IZ J ^Xtrahlcrt- dann mit 2 n-Salzsäure

chlord alenLt ^aUS?^efallenc Säure m MethylengnesiumS Ti ν °" ^Rücks'a"d der über Ma-Thylenci "rid of! "Τ" ^Und ""gedämpften Mewobei man iT ^gr^{Wrd 3US} *^ther "^kristallisie

Eine heiße Lösung von 50 g «-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure in 185OmI Äthanol wird mit "gedämpften Me

man iT ^gr^{Wrd 3US} *^ther "^kristallisiert, pionsäure als farbüifi'■^r>^c _! ^l _I ^ohexenyl)-pheny!]-proerhält Die Wrhi T ^{KnstaiIc v}"m F. 106 bis 108

erhaltenen Saure STf¹ ^

kann

ver-

Eine Lösung von 38 g Chloressigsäure-iithylester und 19,4 g p-(l-Cyclohexenyl)-acctophcnon in 200 ml absolutem Toluol wird unter Rühren bei 0 bis 5" tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit einer Lösung von Natriumäthanolat in Äthanol (7,2 g Natrium in 200 ml Äthanol gelöst) versetzt. Nachdem man 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt hat. dampft man die Hauptmenge Äthanol am Rotationsverdampfer im Vakuum ab, verdünnt das Reaklionsgemisch mit Toluol und schüttelt mit Eiswasser aus. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Toluolschichl liefert ein braunes öl, welches im Hochvakuum fraktioniert wird. Man erhält so den f>'-Melhyl-/i-[p-U-cyclohexenyl)-phenyl]-glycidsäureäthylester als hellgelbes öl von Kp. 150 bis 155 (0,15 mm Hg).

9,6 g dieses Esters werden in 40 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,78 g Natrium in 60 ml Äthanol versetzt. Man fügt noch 0,72 ml Wasser hinzu und läßt während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das ausgefallene Natriumsalz wird abfiltrierl, in 400 ml Wasser gelöst, mit 2 n-Salzsiiure auf den pH-Wert 3 eingestellt und 6 Stunden am Rückflußkühler unter Stickstoff gekocht. Man kühlt ab, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Na₂SO₄, dampft ein und fraktioniert den öligen Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so den ₍/-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionaldehyd von Kp. 178 bis 190 (0.14 mm Hg).

B e i s ρ i e 1 4

Tabletten, enthaltend 20 mg des Natriumsalzcs der < <-[p-( 1 -CyclohexenylJ-phenylj-propionsäure, können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung	Herstellung	Pro Tablejte
	(mg)
Wirkstoff	20,0
Weizenslärke	45,0
Milchzucker	60,0
Kolloidale Kieselsäure	5,0
Talk	9,0
Magnesiumstearat	1,0
	140,0

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwachplastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat durch ein Sieb getrieben. Daraul werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 140 mg verpreßt.

Claims

Patentansprüche:

1. «-[p-d-Cyclohexei.yll-phenylj-propionsäure der Formel

CH₃

3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ,/-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenylj-propionsäure oder eines ihrer therapeutisch unbedenklichen Salze neben üblichen Trägerstoffen.