DE2626018A1 - Alkinole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Alkinole und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2626018A1
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biphenylyl
alkyl
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pentyn
chloro
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DE19762626018
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Hans-Adolf Dr Kurmeier
Dieter Dr Orth
Erich Dr Schacht
Zdenek Dr Simane
Albrecht Dr Wild
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Description

Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Darmstadt
9. Juni 1976
Alkinole
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue Alkinole der allgemeinen !formel I,
3) (OH) ]m-CsC-R
worin X η τη R
P, Cl oder Br, 0 oder 1, O oder 1 und
(falls m = O) Hydroxyalkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder (falls m - 1) Alkyl, Hydroxyalkyl oder Tetrah,ydropyran-2~yloxy-an<yl mit'jeweils 2-6 C-Atomen im AlkyltoU.
bodeuten.
709851/0228
Der Erfindung lag dio Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet v/erden können. Diese Aufgabe "wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, daß diene Verbindungen bei. guter Verträglichkeit wertvolle phartnakologiache Eigenschaften besitzen. Insbesondere treben antiphlogistisoho, lipidspiegelsenkende und bhrotiibozytennggrogationshemraönde Wirkungen auf. Ferner zeigen sich z.B. analytische und antipyrebische Wirkungen. Die antiphlogistischen Wirkungen lassen sich z.B. im Adjuvants-Arthritis-Test nach der Methode von Hewbould (Brit. J. Pharwacol,, Band 2j_f (1963), Seiten 127 - 136) an Ratten nachweisen. Von den lipidsenkenden Wirkungen ist die cholesterinopiegelsenkende Wirkung nach der Methode von Levine et al. (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 - 28) und die triglyceridspiegelaenkende Wirkung nach der Methode von Hoble und Caaipbell (Olin. Chem., Band ^JL (1970) Seiten 166 - 170) nachweisbar. Die thrombozytenaggregationsheimiienden, analgetischen und antipyretischen Wirkungen lassen sich ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden feststellen.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden, Ferner eignen sie sich als Zwischenprodukte aur Heroteilung weiterer Arzneimittel.
Dor Einfachheit halber wird im folgenden der Rest
}— (O)n ( \— ala "Ar", der Resb
als "A" bezeichnet.
709351/0228
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der S'ormel
In diesen Verbindungen bedeutet der Parameter η vorzugsweise O. Dementsprechend bedeutet die Gruppe Ar vorzugsweise einen substituierten 4-Biphenylylrest. Der Substituent X ist vorzugsweise Fluor oder Chlor und steht vorzugsweise in p-Stellung, kann sich aber auch in o- oder - ferner - in m-Stellung befinden.
Im einzelnen bedeutet der Rest A vorzugsweise o- oder p-Fluorphenyl, ο- oder p-Chlorphenyl, in zweiter Linie m-Eluor™ oder m-Chlorphenyl, ferner p-Broraphenyl und auch o- oder m-Broiaphenyl.
Ist η = 1, dann bedeutet die Gruppe Ar vorzugsweise 4- (4-U1IuOrPhQnOXy )-phenyl oder 4- (4-Chl or phenoxy )-phenyl.
Der Parameter m bedeutet vorzugsweise 0. Die Hydroxyalkylgruppe des Restes R ist dann vorzugsv/eise Hydroxy-Hethyl, I-Eydroxy'dbliyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-propyl, 1-Hydroxybutyl, 2-Hydroxy->2~butyl, 1-Hydroxy-2-iDethylpropyl, 1 -Hydroxypentyl, 2-Hydroxy~3-methyl-2-butyl, 3-Hydroxy-5-nie1;hyl-2-butyl, 4-Hydroxy~3-inethyl-2~butyl, 2-Hydroxy-2-pentyl, 3-Hydroxy-2-pentyl, 4-Hydrox7~2~pontyl, 1 -Hydroxyhexyl, 2-IIydroxy~3-methyl-2-pentyl, 3-Hydroxy-3-tnethyl-2-pentyl, 4~Hydroxy-3-raethyl-2-pentyl oder 5-Hydroxy~3-mothyl-2-pentyl; ferner kann R auch 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl oder 6-Hydroxyhexyl bedeuten.
709851/0228
Bedeutet m = 1, dann, sind die Allcylgruppen im Allcylteil des Restes R vorzugsweise unverzweigt. So "bedeutet R dann vorzugsweise Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hydroxy-äthyl, 3-Hydroxy-propyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-äthy1, 3-(Tetranydropyran-2-y1oxy)-propy1, 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)--butyl, 5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-pentyl oder 6-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-hexyl, ferner Isopropyl, Isotutyl, tert.-Butyl, 1-Hydroxy-2-propyl, 2-Hydroxy-2-propyl, 1-Hydroxy-2-methyl-propyl, 2-Hydroxy-2-iDethyl-propyl, 2-Methyl-3-hydroxy~propyl, 1-Hydroxy-2~metliyl-2-propyl, 2-Hydroxy-2-"butyl, 3-Hydroxy-3-'butyl, 2-Hydroxy-2-pentyl, 3-Hydroxy-2-pentyl, 4-Hydroxy-2~pentyl, 2-Hydroxy-2-hexyl, 3-Hydroxy-2-hexyl, 4-Hydroxy-2-h.exyl, 5-Hydroxy-2-hexyl, 1-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-propyl, 2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-propyl, 1-(Tetrahydropyran-2~yloxy)-2-methyl-propyl, 2-(Tetraliydropyran-2~yloxy)-2-methyl-propyl, 2~Methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl, 1-(3?etrahydropyran-2-yloxy)-2-methyl-2-propyl, 2-{Tetrahydropyran-2-yloxy-2)-TDutyl, 3-^etrahydropyran-2-yloxy)-3~T3utyl, 2-(Tetraliyäropyran-2-yloxy)-2-pentyl, 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-pentyl, 4-(0?etrahydropyran-2-yloxy)~2-pentyl, 2-(l?etrahydropyran-2-yloxy)-2-hexyl, 3-(Tetrahydropyran~2-yloxy)-2-liexyl, 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-]aexyl oder 5-^Eetrahydropyran-2-yloxy)-2-liexyl.
Deraentsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Reste oder Parameter R, X, ta oder η eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Eedeutungen hat.
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262601a
e bevorzugte Gruppe λ von yerb indungen können durch, die folgenden [Ceilformeln Ia "bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste und Parameter die bei dor Porrael I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia der oben definierte Rest A Pluorphenyl oder
Chlorphenyl bedeutet;
in Ib der Rest Λ ο- oder p-Fluorphenyl oder o- oder
p-Ghlorplienyl bedeutet;
in Ic der Rest A p-Pluorphenyl oder p-Chlorphenyl, m 0 und
η 0 bedeuten;
in Id der Rest A p-Fluorphenyl oder p-Chlorphenyl, m O,
η 0 und
R verzweigtes Hydroxyalkyl mit 1-4 C-Atoraen bedeuten;
in Ie der Rest A p-I?luorphenyl oder p-Ohlorphenyl, m 1 und
η 0 bedeuten;
in If der Rest A p-Pluorphenyl oder p-Chlorphenyl, m 1 und
η 0 bedeuten und
der Alkylteil mit 2-6 C-Atoraen im Rest R geradkettig ist und
in Ig der Rest A p-HLuorphenyl oder p-Chlorphenyl, m 1 und
η 1 bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Alkinolen der allgemeinen 3?ormel I, welchen dadurch gelconnzeiohnet ißt, daß man eine Verbindung dor allgemeinen I'oriiiel II,
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(H)
worin
Q eine funktionell abgev/andelte Hydroxygruppe
und
■ Z (falls m = O) eine durch don Rest Q substituier be Alkylgruppe mit 1-6 O-Aboaien im Alkylteil odor (falls ni = 1) Alkyl oder eine durcli den Rest Q substituierte Alkylgruppe mit ,jeweils 2-6 C-Atoraen im Alkylteil bedeuten und
X, η und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls eine in dem erhaltenen Produkt der Formel I vorhandene l'etrahyd:i?opyran-2-yloTcygruppe hydrolytisch spaltet.
Die Herstellung der Yerbindungen der Forael I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, v/io sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houbon-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Viley & Sons, Inc., Hew York) beschrieben sind, und swar unter den für die genannten Unsetzungen bekannten und geeigneten Reaktioiisbsdlngungön. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
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Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind teilweise} bekannt. Sofern sie neu sind, können sie nach an sieh bekannten "Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe können gev/ünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgeraisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I v/erden durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse von Verbindungen der Formel II hergestellt. In diesen bedeutet der Rest Q eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, die z.B. als Metallalkoholate aber auch als Aoyloxygruppe vorliegen kann.
Vorzugsweise steht der Rest Q für eine Me fcallalkoholatgruppe OM, in der der Rest M ein Äquivalent eines Metallatoms bedeutet, so z.B. ein Äquivalent eines Alkalimetalloder Erdalkaliriie ballatoüis, insbesondere von Li, Ha, K, Ga, oder eine der Gruppen MgHaI oder OaHaI (Hai = 01, J3r odor J). Der Rest M kann aber auch ein Äquivalent eines Schv/eriuetallatotas, z.B. eines Metalls der 1. und 2. ITebengruppe des Periodensystems (z.B. Kupfer, Silber, Zink, Gadaiura oder Quecksilber), oder eine der Gruppen ZnIIaI oder GdHaI bedeuten.
Verbindungen der Formel II (Q — OM) werden vorzugsweise in situ hergestellt, a.B. unter don Bedingungen einer Grignardreaktlon, Sie lassen sich insbesondere durch Uüisebaung von Ketonen der Formel ArOOGH, mit Metallacetyliden der Forrael HGsOR odor durch Umsetzung von Carbonylverbindungen der Forael R1COR" (worin R1 H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atoraen und R" Alkyl mit 1 - 5
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- & - λΛ
C-Atomen "bedeuten, "bold·-:· Roßte ssusaintaen jodoch nicht mehr als 5 C-Atome besitzen, worin ferner R' = R" = II sein kann, falls m = 0 ist) mit Metallaeetylidon der Formel Ar[O(CH5)-(OH)]m-G=CM oder von Ketonen der Formel ArCO-CscR rait Organometallverbindungen der Formel OfI-M oder von Ketonen der Formel GH5OO-Ci=OR mit Organometallverbindungen der Formel ArM (v/orin Ar, R, M und ei die angegebene Bedeutung haben) oder von Ketonen der Formeln Ar-OsC-OOR' oder Ar-0-~0-OOR" mit Organometallverbindungen der Formeln IiR" oder M R1 gewinnen. Diese Umsetzungen erfolgen zwecktaäßig in einem .inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°, vorzugsweise bei etwa 15 - 50° und während Reaktionszeiten von 10 Minuten bis 36 Stunden. Als inerte Lösungsmittel kommen dafür z.B. iither wie Diäthyl-, Diisopropyl- oder Diisobutyläther, Tetrahydrofuran (TBF), Dioxan, Diäthylenglykoldiäthyl- oder -dibutyläther, Tetrachlorkohlenstoff, ferner Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol (gegebenenfalls unter Zusatz von Ölsäure), Amide wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid (DMF), Diäthylformaaid oder Diraethylacetamid, Acetale wie Methylal, Dialkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Diäthylsulfoxid, Pyridin, Alkohole wie Methanol oder Äthanol in Frage. Gegebenenfalls wird während der Reaktion ein inertes Gas, wie Bp oder Argon, eingeleitet.
Anstatt der genannten Alkalimetallacetylide lassen sich auch Diaiöinkomplexe derselben, z.B. mit Äthylendiarain, verwenden, bevorzugt der Lithiureacetylid-Äthylendiaminkomplex.
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41- 9- -
Vorteilhaft lassen olch die Hetallacetylide auch, in situ bilden, z.B. mit Hilfe von Alkalimetall- und Erdalkalimetallamiden, -hydriden oder -enolaten, Alkali- oder Erdalkalimetallen selbst oder alkalimetallorganisehen Verbindungen wie Phenyl- oder Naphthyl-Natrium, · Kalium oder Lithium.
Für die Umsetzung der Carboxylverbindungen mit den Metallacetyliden lassen sich auch alkalische Katalysatoren wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -alkoholate .oder -carbonate verwenden, z.B. NaOH, KOH, NaOCH,, KOCH-, Na2CO5 oder K2GO,.
KOH wird vorzugsweise in Äther in Gegenwart von wenig Äthanol benutzt; man arbeitet "bevorzugt mit einem geringen Überschuß der Acetylenverbindung und von KOH unter den angegebenen Reaktionsbedingungen.
Die Umsetzung der Carbony!verbindungen mit den Metallacetyliden läßt sich auch in flüssigem Ammoniak durchführen, gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten inerten Lösungsmittel und vorzugsweise im Molverhältnis von 1:1, gegebenenfalls unter Druck (z.B. 1 bis 50 at) und bei Temperaturen zwischen etwa -77 und 30°.
Die Verbindungen II (Q = OM; M = Äquivalent eines Schwermetallatoras wie Ag oder Cu) sind z.B. auch in situ durch Umsetzung der genannten Carbonylverbindungen mit den entsprechenden Metallacetyliden in Gegenwart eines Katalysators erhältlich. Als Katalysatoren können Kupferodor Silberacetylide dienen, die z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Acetylene (oder deren Grignard-Verbindungen) mit einem Sohwermetallsalz (z.B. Kupfer(l)-chlorid) zugänglich.sind.
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- Vd -
Verbindungen der Formel II sind ferner unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen durch Umsetzung von Metallacetyliden der Formel Ar-[G(GH3)(OH)] -C=OM (worin Ar, M, Hai, m und η die angegebene Bedeutung nahen) mit entsprechenden Alkylenoxiden (z.B. A'thylenoxid, Propylenoxid, 1,2- oder 2,3-Butylenoxid, 2,2-Dimethyl£tthylenoxid oder 1,2,2-T.rimethyläthylenoxid) erhältlich. Man arbeitet vorzugsweise in THF bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 100°, vorzugsweise zwischen -5 und +25°. Das Alkylenoxid wird in gasförmiger oder flüssiger Phase eingesetzt, gegebenenfalls unter Kühlung und/oder erhöhtem Druck (z.B. 1,5 - 10 at).
Die Carbonylverbindungen der Formeln ArGO-C=CR oder CH3GO-C=GR sind beispielsweise herstollbai1 durch Umsetzung von Carbonsäurechloriden der Formeln ArCOX oder CH3COX(X -■ Cl oder Br) mit Acetyliden der Formel Li-CHC-R in z.B. Tetrachlorkohlenstoff. Analog sind die Carbonylverbindungon der Formeln Ar-C=C-CO-R' oder Ar-C=C-CO-R" durch Umsetzung von Garbonsäurehalogeniden der Formeln R1-COX oder R11OOX mit Acetyliden der Formel Ar-C=CLi zugänglich. Die GarbonyLverbinduügen der Formel Ar-COCH3 endlich sind erhältlich durch Friedel-Orafts-Acylierung von Vorbindungen der Formel Ar-H mib z.B. Acetylchlorid. 1
Die Metallacetylide der Formeln HC=R oder Ar-[C(CH3)-
(OH)] -CsC-M lassen sich nach an sich bekannten m
Methoden durch Umsetzung der entsprechenden Acetylene mit einem Alkalimetall wie Li, ITa oder K, mit einem Alkalimetallhydrid wie LiII, NaII oder KH oder einem Alkalimetallen id wie LLlTII0, NaIiH0 oder KNH0 in einem
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wasserfreien Löoiiu^rüifetel wie Dioxan, DMSO, THP und/ odor flüssigem Ammoniak gewinnen. Die Grignardverbindungen dor Eormel ArMgHaI endlich sind aus den entsprechenden Halogeniden und Magnesium zugänglich.
Der Rest Q in Verbindungen der Formel II kann ferner in Form einer Acyloxygruppe vorliegen, z.B. als Alkanoyloxygruppe, wobei der Alkanoylrest vorzugsweise bis zu 7 C-Atome besitzt (z.B. Acetyl oder Oenanthoyl), oder als Benzoyloxygruppe, ferner als Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 6, der Arylrest vorzugsweise 6 bis C-Atome enthält), als Alkoxygruppe (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 6 C-Atome enthält), Aryloxygruppe (worin die Arylgruppe vorzugsweise 6 bis C-Atorae enthält) oder Arallcyloxygruppe (worin die Aralkylgruppo vorzugsweise 7 bis 11 C-Atome hat). Der Rest Q kann ferner Cl, Br oder J (eine Halogenwasserstoff ßäure-Ester-G-ruppe) bedeuten.
Die Verbindungen II (Q = Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy) sind durch Umsetzung von Verbindungen II (Q - Cl oder Br) mit den Alkalisalzen dor entsprechenden Säuren zugänglich. Durch Umsetzung der Halogenverbindungen II (Q = Cl oder Br) mit den Alkalimetallalkoholaten gelangt man zu Verbindüngen II, in denen Q eine Äthergruppe darstellt, durch Umsetzung der Verbindungen II (Q = Cl oder Br) mit Kaliumjodid in Aceton zu Verbindungen II (Q = J).
Die S'olvolyse der Verbindungen II gelingt in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 300°. Als saure Katalysatoren
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verwendet man zweckmäßig HOl, HgSO. oder Essigsäure sowie auch sauer reagierende Salze "wie Aramoniurachlorid, als "basische Katalysatoren Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsraittel wählt man vorzugsweise Wasser, Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie THF oder Dioxan, Amide wie DME, Nitrile wie Acetonitril und/oder Sulfone wie Tetramethylensulfon, ferner Lösungsaittelgemische,besonders Gemische, die Wasser enthalten.
In den Verbindungen der Formel II können, falls m = 1 ist, gleichzeitig zv/ei Gruppen Q vorhanden sein, die entweder gleich oder verschieden sind. Ist die im Rest Z befindliche Gruppe Q eine Tetrahydropyran-2-yl-oxygruppe, dann läßt sich die Solvolyse so lenken, daß nur der eine Rest Q, der sich nicht in der Gruppe Z befindet, abgespalten wird. Andererseits ist es auch möglich, beide Reste Q (z.B. unter etwas schärferen Reaktionsbedingungen wie höherer Temperatur und/oder mit längeren Reaktionszeiten) gleichzeitig solvolytisch und "insbesondere hydrolytisch abauspalten. - Falls der Rest Z in den Verbindungen der Formel II dagegen keine Tetrahydropyranylgruppe enthält, dann muß die Solvolyse so gelenkt werden, daß alle vorhandenen Gruppen Q abgespalten werden.
Die als Ausgangsatoffο bevorzugten Meballalkohclate der Formel II (Q = OM) werden zweckmäßig nicht isoliert, sondern nach ihrer Bildung in situ mit verdünnten Säuren, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure oder mit wässeriger Aamoniurachloridlösung hydrolysiert, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 30°.
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Erhaltene Verbindungen, der Eormel I, in denen B. eine Tetrahydropyran-2-yloxy-alkylgruppe bedeutet, können, falls erwünscht, hydrolytisch gespalten werden, vorzugsweise durch Behandeln mit einer verdünnten Mineralsäure wie Salzsäure in Lösungsmittelgemischen "wie wässerigem Dioxan bei Temperaturen zwischen O und 30°.
Die Verbindungen der Pormel I enthalten ein Asymmetriezentrum und liegen gewöhnlich in racemischer Porrn vor. Die Racemate können mit Hilfe bekannter mechanischer oder chemischer Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.
Die neuen Verbindungen der Pormel I können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indea man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfestoff und gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungeform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersübstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Präge, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiuastearat, TaIIc1 Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbin-
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düngen können auch lyophLlisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoife wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Antiphloglstika verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 5 und 500 mg, insbesondere zwischen 10 und 250 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmton Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von dec Wirksamkeit; der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Ko3t, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkoinbination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutische Zubereitungen besonders geeignet.
Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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- 1# - Afc
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":
Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Beispiel 1
Man bereitet eine Grignardlö3ung aus 5>1 g Magnesiumspänen und 12,5 ml Äthylbromid in 100 ml Äther und tropft unter Rühren 19»6 g 4-(4-I1IuOrphenyl)-phenylacetylen (erhältlich durch Umsetzung von 4-S1IuO^iphenyl mit Acetylchlorid, Chlorierung mit PCI,- bei 70° und anschließende DehydroChlorierung mit Kaliumtert.-butylat in tert.-Butanol) in einem G-emisch von 400 ml Äther und 25 ml THF hinzu. Man rührt eine Stunde bei 20°, versetzt dann tropfemveise mit einer Lösung von 11,6 g Aceton in 36 ml Äther und rührt eine weitere Stunde bei 20°. Anschließend hydrolysiert man das in situ gebildete Magnesiumallcoholat der Formel p-F-CgH,-p-CgH.-CsC-C(CH^)2-O-MgBr durch Zutropfen von 300 ml 2n-Salzsäure unter Rühren (15 Minuten bei 20°). Fach üblicher Aufarbeitung erhält man 4-(4f-Fluor-4-biphenylyl-)-2-methyl-3-butin-2-ol, F. 118°.
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Beispiele 2 Ms 7
Analog Beispiel 1 erhält man mit Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd oder Butanon:
2. 3-(4f-Pluor-4-biphenylyl)-2-propin-1-ol, P. 131°.
3. 4- (41 -Pluor-4-Mphenylyl) -3-tmtin-2-ol.
4. 5-(4f-Pluor-4-biphenylyl)-4-pentin-3-ol.
5. 6-( 4' -Pluor-4-Mphenylyl )-5-hexin-4-ol.
6. 5-(4'-illuor-4-'biphenylyl)-2-methyl-4-pentin-3-ol, P. 92 - 93°.
7. 5-(4f-Pluor~4-Mphenylyl)-3-methyl-4-pentin-3-ol, P. 93°.
Beispiele 8 Ms 94
Analog Beispiel 1 erhält man mit den entsprechenden Arylacetylenen:
8. 3-(2'-Pluor-4-Mphenylyl)-2-propin-1-ol.
9. 4-(2'-Pluor-4-Mphenylyl)-3-t)utin-2-ol.
10. 5-(2t-Pluor-4-Mphenylyl)~4-pentin-3-ol.
11. 6-(2t-Pluor-4-biphenylyl)-5-hexin-4-ol.
12. 5-(2«-Pluor-4-Mphenylyl)-2-iaethyl-4-pentin-3-ol.
13. 4-(2'-Pluor-4-Mphenylyl)-2-methyl-3-butin-2-ol,
14. 5-(2»-Pluor-4-Mphenylyl)-3-methyl-4-pentin-3-ol.
15. 3-(3l-Pluor-4~Mphenylyl)-2-propinol.
16. 4-(3l-Pluor-4-'biphenylyl)-2-metliyl-3-'butin-2-ol. 17. 5-(3'-Pluor"-4-t)iphenylyl)-3-n3ethyl-4-pentin-3-ol.
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18. 3-(2l-Cailor-4-biphenylyl)-2-propiii-1-ol.
19. 4-(2·-Chlor-4-biphenylyl)-3-butin-2-ol.
20. 5-(2!-Ghlor-4-biphenylyl)-4-pentin-3-ol.
21. 6-(2'-C}ilor-4-biphenylyl)-5-hexin-4-ol.
22. 5-(2'-Ghlor-4-biphenylyl)-2-methyl-4~pentin-3-ol.
23. 4-(2'-Ghlor-4-biphenylyl)-2-taei;hyl~3-butin-2-ol.
24. 5-(2t-Chlor-4-biphenylyl)-3-niethyl-4-pentin-3-ol.
25. 3-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-2-propin-1 -ol.
26. 4-(3'-0hlor-4-biphenylyl)-3-butin-2-ol. 27. 5-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-4-pentin-3-ol.
28. 6-(3 f-Ghlor-4-biphenylyl)-5-hexin-4-ol.
29. 5-(3l-Ghlor-4-biplienylyl)-2-rae1;hyl-4-pentin-3-ol.
30. 4-(3'-Ghlor-4-biphenylyl)-2-metliyl-3-butin-2-ol.
31. 5-(3'-Chlor-~4~biphenylyl)-3-iDethyl-4-pen.tin-3-ol. 32. 3-(4!-Chlor-4-biphenylyl)-2-propin-1-ol.
33. 4-(4'-Chlor-4-bip]ienylyl)-3-butin-2-ol.
34. 5- (4' -Chlor-4-biplienylyl) -4-pentin-3-ol.
35. 6-(4'-Ohior-4-biphenyIyI)-5-hexin-4-ol.
36. 5-(4'-Ch.lor-4-biplienyIyI)-2-methyl-4-pen.tin-3-ol. 37. 4-(4'-Gh.lor-4-biphenylyl)-2-metliyl-3-butiii-2-ol,
P. 136 - 137°.
38. " 5-(4I-Chlor-4-bipiienylyl)-3-üiethyl-4-pentin-3-ol.
39. 3-(2!-Broin-4-biplienylyl)-2-propinol.
40. 4-(2f-Brom-4-biphenylyl)-2-methyl-3-butin-2-ol. 41· 5-(2l-Brom-4-biphenylyl)-3-metliyl-4-pentin-3-ol.
42. 3-(3'-Broni-4-biph.enylyl)-2-propinol.
43. 4-(3'-Brom-4-biplienylyl)-2-raethyl-3-butin-2-ol.
44. 5-(3f-Brom-4-biph.enylyl)-3-nieth.yl-4-pentin-3-ol.
45. 3-(4!-Brom-4-biplienylyl)-2-propinol.
46. 4-(4l-Brora-4-bipliGnylyl)-2-n]etliyl~3-butin-2-ol.
47. 5-(4'-Brom-4-biphenylyl)-3-met3iyl-4-pentin-3-ol.
48. 3-(4-0-1*1 uorphenoxy-phenyl)-2-propin-1 -ol.
49. 4-(4-o-I'lluorphenoxy~phGnyl)-3~butin.-2-ol.
50. 5-(4-o-i1luorplienoxy-phonyl)-4-pßntin-3-ol. 51. 6-(4-o-Pluorphenoxy-phonyl)-5-he7:in-4-ol.
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52. 5-(4-"O-Ii1luorphenojt,7-phenyl)-2-iDethyl-4-pentin-3-ol.
53. 4-(4-o-I?luorphenoxy~phenyl)~2-niethyl-3-butin~2-ol.
54. 5-(4-o-]?luorphenoxy-phenyl)~3-metliyl-4-pentin-3"Ol.
55. 3-(4-m-lilluorphenoxy-phenyl)~2-prop5.no 1.
56. 4-(4-ra-]?luorphenoxy-phenyl)-2HBethyl~3~butin-2-ol.
57. 5-(4-m-illuorphenoxy-phenyl)~3~methyl-4-pQntin-"3-ol.
58. 3-(4~p-£tluorphenoxy-phenyl)~2-propin-1'-ol.
59. 4-(4-p--£lluorphenoxy-plienyl)~3~butin-2-ol.
60. 5-(4-p-illuorphenoxy-phenyl)-4-pentin-3-ol. 61. 6-(4-p~Pluorphenoxy-phenyl)-5-hexin-4-ol.
62. 5-(4-p-I'luorphenoxy-phenyl)-2-methyl-4-penfcin-3-ol.
63. 4-(4-p-]?luorphenoxy-phenyl)~2-raethyl~3-'butin-2-ol.
64. 5-(4-p-J0lluorphenoxy-phenyl)-3-raethyl-4-pentin-3-ol.
65. 3-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)-2~propin-1~ol. 66. 4-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)-3"butin-2-ol.
67. 5-(4-o-Ohlorphenoxy-phenyl)-4-pen'tii1-3-ol.
68. 6-(4-o-Gh.lorphenoxy-phenyl)-5~hexin-4-ol.
69. 5-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)-2-ia(51;hyl~4-pQiitin-3-ol.
70. 4-(4-o-Ghlorphenoxy-phenyl)-2-rjel"hyl«3-butin-2-ol. 71. 5-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)~3~raethyl-4~pentin-3-ol.
72. 3-(4-w-Ghlorplieaoxy-phenyl)~2-propin-1 -ol.
73« 4-(4-ra-Ghlorphonoxy-phenyl)-3~"bu0inr:2-ol.
74. 5-(4-m~Chlorpna3noxy-phenyl)~4-pöutin-3-ol.
75. 6-(4-ni-Ghlorph(jnoxy-phenyl)~5-hexin-4-ol.
76. 5-(4-in-Chlorphenoxy-phenyl)-2-methyl~4-pGntin-3-ol.
77. 4-(4-in-Chlorphenoxy-phenyl)-2-thgthyl~3~butln-2-ol.
78. 5-(4~tö-Chlorphenoxy-pheny!)"3~rae chyl-4-pentin-3~ol.
79. 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2~propin-1-ol.
80. 4-(4~p-Chlorphonoxy-phonyl)~3-birtin~2-ol. 81. 5-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-4-pentin-3-ol.
82. 6-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-5-hoxin-4-ol.
83. 5-(4-p-Chlorphonoxy-phenyl)-2~tncthyl-4~pentin-3-ol.
84. 4-(4~p-Ghlorphonoxy~phenyl)-2--iao bhyl-3~bui'in-2-ol.
85. 5-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-3~me thyl-4-·pent i.n-3-ol.
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86. 3- (4-o-Broraph.enoxy-ph.enyl)-2-propinol.
87. 4-(4-o-Bromphenoxy-phenyl)-2-methyl-3-butin-2-ol.
88. 5- (4-o-Broiaph.enoxy-ph.enyl)-3-tnethyl-4-pentin-3-ol.
89. 3-(4-ra-Bromphenoxy-phenyl)-2-propinol.
90. 4~(4-ni-Bromph.enoxy-phenyl)-2-methyl-3-butin-2-ol.
91. 5-(4-ni-Bromphenoxy~phenyl)-3-methyl-4-pentin-3~ol.
92. 3-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-2-propinol.
93. 4- (4-p-Broraphenoxy-ph.enyl)-2-niethyl-3-butin-2-ol.
94. 5- (4-p-Bromphenoxy-phenyl)-^-
Beispiel 95
15,4 g 4-(Tetrah.ydropyran-2-yl-ox$-1-'butin (erhältlich aus 4-Hydroxy-1-butin und Mhydropyran) werden ait einer aus 6,5 ml Äthylbromid und 2,69 g Magnesium in 95 ml absolutein Äther hergestellten Äthylmagnesiumbromidlösung in 4-(lf3trahydropyran-2-yl-oxy)-1-butin.-1-iuagnesiu-abrotaid übergeführt. Dieses Produkt v/ird mit 10 g 4-(4-l?luorphenyl)-acetophenon., gelöst in 95 ml absolutem IDIIS1I bei 20 1 Stunde gerührt. Das Gemisch enthält 2-(4'-51luor-4-biphenylyl)~6-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-hexin~2-oxy-!nagnesiurabroTDid. Man gibt 100 ml 10 $
i.uA-jjuouug su und rührt 5 Minuten bei 20°. Nach üblicher Aufarbeitung erhält tuan 2-(4'-j?luor-4-biphe:aylyl)~6-(tetrahydropyran-2~yl-oxy)-3-hexin-2-ol als Öl j n20 = 1,5578.
Beispiele 96 bis 124
Analog Beispiel 95 erhält man aus den entsprechenden Ke kernen mit don entsprechenden Alkiri-Tiiagnosiumbromiden:
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- 30 -
96. 2-(4f-Fluor~4-Mphenylyl)-3-hexin-2-ol.
97. 2-(4'-Pluor-4-"biplienylyl)-3-lieptin-2-ol, F. 71°.
98. 2-(4'-Fluor-4-Mphenylyl)-3-octin-2-ol, Έ. 62°.
99. 2-(4l-0hlor-4-biphenylyl)-3-hexin-2-ol. 100. 2-(4l-Chlor-4-"l3iphenylyl)-3-lieptin-2-ol.
101. 2-(4'-Clilor-4-biplienylyl)-3-octin-2-ol, i1. 59°.
102. 2-(4-p-i1luorphenoxy-ph.enyl )-3~liexin-2-ol.
103. 2-(4-p-i>luorphenoxy-phenyl)-3-heptin-2-ol.
104. 2-(4-p-I)luorphenoxy~phenyl)-3--octin~2-ol. 105. 2-(4-p-0hlorphenoxy-phenyl)-3-hexin-2-ol.
106. 2-(4-p-Ohlorplienoxy-phenyl)-3~heptin-2-ol.
107. 2-(4-p-0hlorphenoxy-phenyl)-3-octin-2-ol, n^0 1,559.
108. 2-(4'-i1luor-4-'biplienylyl)-7-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-heptin-2-ol.
109. 2-(4'-illuor-4-biphenylyl)-8-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-octin-2-ol.
110. 2-(2l-Chlor-4-Mphenylyl)-6-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-hexin-2-ol.
111. 2-(4!-Chlor-4-Mphenylyl)-6-(tetra]iydropyran-2-yl-oxy)-3-liexin-2-ol, n^0 1,5788.
112. 2-(4f-0hlor-4-l3iplienylyl)-7-(tetrahydropyraii-2-yl-oxy)-3-heptin-2-ol.
113. 2-(4'-Chlor-4-Mphenylyl)-8-(tetrahyäropyran-2-
yl-oxy)-3-octin-2-ol.
114. 2-(4'-Brom-4-'biplienylyl)-6-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-hexin-2-ol.
115. 2-(4-o-Pluorphenoxy-phenyl)~6-(tetrahydropyran-2-y1-oxy)-3~hexin-2~ol.
116. 2-(4-m-3?luorplienoxy-phenyl)-6-(tetrahydropyran--2-y 1-oxy) -3-liexin-2-ol.
117. 2-(4-p-3?luorphenoxy--phe:riyl)-6-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-hexin-2-ol.
118. 2-(4-p-I1luorphenoxy~phe.nyl)-7-(teurahydropyran-2-yl~oxy)-3-heptin-2-ole
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«3t H- & -
119. 2-(4-p-i1luorphenoxy-phenyl)-8~(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-octin-2-ol.
120. 2-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)-6-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-hexin-2-ol.
121. 2-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-6-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-hexin-2-ol, n^° 1,557.
122. 2-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-7-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-heptin-2-ol.
123. 2~(4-p-0hlorphenoxy-phenyl)-8-(tetrahydropyran-2-yl~oxy)-3-octin-2-ol.
124. 2-(4-p-Broraphenoxy-phenyl)-6-(tetrahydropyran-2-y1-oxy)~3-hexin-2-ol.
Beispiel 125
Man löst 38,5 g 2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-6-(tetrahydropyran-2-y1-oxy)-3-hexin-2-ol in 250 ml Dioxan, tropft unter Eislcühlung 100 ml 1n HOl hinzu und rührt bei 0° weitere 12 Stunden. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hexin-2,6-diol, F. 105°.
Beispiele 126 bis 144
Analog Beispiel 125 erhält man durch Hydrolyse der entsprechenden Tetrahydropyranyläther:
126. 2-(2f-Pluor-4-biphenylyl)-3-hexin-2,6-diol.
127. 2-(3'-iauor-4-biphenylyl)-3-hexin-2,6-diol.
128. 2-(4'-ITluor-4-biphenyIyI)-3-hexin-2,6-diol.
129. 2-(4l-i1luor-4-biphenylyl)-3-heptin-2,7»diol.
130. 2-(4I-Fluor-4-biphenylyl)-3-octin~2,8-diol.
131. 2-(2«-Chlor-4-T5iphenylyl)-3-hexin-2,6-diol.
132. 2«(4ι-^1οΐ'-4-)3ΐρ1ιβη3Γΐ7ΐ)-3^βρΐίη-2,7-αίο1.
133. 2-(4'-Chlor-4~biphenyIyI)~3-octin-2,8-diol.
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134. 2-(4!-Brom-4-biphenylyl)-3-hexin-2,6-dlol.
135. 2-(4-o-Fluorphenoxy-phenyl)-3-hexin-2,6-diol.
136. 2. (4-m-i1luorphenoxy-phenyl)~3-hexin-2,6-diol.
137. 2-(4-p-i1luorphenoxy-phenyl)-3-hexin~2,6-diol. 138. 2~(4-p~Fluorphenoxy-phenyl)-3-heptin-2,7-diol.
139. 2-(4-p-iluorphenoxy-plienyl)-3-octin-2,8-diol.
140. 2-(4-o-Chlorphenoxy~phenyl)-3-liexin-2,6»diol.
141. 2-(4-p-Ghlorphenoxy-phenyl)-3-hexin-2,6-diol.
142. 2-(4-p~Chlorphenoxy-phenyl)-3-heptin~2,7-diol. 143. 2-(4-p-Ghlorphenoxy-phenyl)-3-octin-2,8-diol.
144. 2-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-3-hexin-2,6-diol.
Beispiel 145
Man löst 19,6 g 4-Äthinyl-4f-fluorbiphenyl in 200 ml THF, überführt mit einem Überschuß Äthylmagnosiurabromid in die Grignard Verbindung, gibt 100 ml THi1, dann eine Lösung von 5 g Äthylenoxid in 10 ml I1HP hinzu und kocht nach Abklingen der exothermen Reaktion noch 1 Stunde. Dabei wird in situ 4-(4'-J1IuOr-4-biphenylyl)-3-butin-1~oxy-magnesiumbr.omid gebil-
■20 det. Man gibt 150 ml 1n-Salzsäure hinsu, rührt noch 20 Minuten bei 20° und erhält nach üblicher Aufarbeitung 4-(4'-Slluor-4-biphenylyl)-3-butin-1-ol, P. 134°.
Beispiele 146 bis 186
Analog Beispiel 145 erhält man aus den entsprechenden Arylacetylenen und den entsprechenden Alkylenoxiden:
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- 39 -
146. 4-(2'-;Pluor-4-biplienylyl)-3-butin-1 -ol.
147. 4-(3«-.piuor-4-biphenylyl)-3-butin-1 -ol.
148. 4-(2«-Ohlor-4-biphenylyl)-3-butin-1-ol.
149. 4-(3!-Chlor-4-biphenylyl)-3-butiii-1-ol.
150. 4-(4l-Chlor~4-biphenylyl)-3-butin~1~ol, F. 141 - 142°.
151. 4-(4I-Brora-4-biphenylyl)-3-butiri-1-ol.
152. 5-(2l-li1luor-4-biphenylyl)-3~methyl-4-pentin-2-ol.
153. 5-(3'~Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-4-pentin-2--ol.
154. 5-(4l~I'1luor-4-biphenylyl)-3-methyl-4-pentin-2-ol. 155. 5~(2'-Chlor-4-biphenylyl)-3-inethyl-4-pent:Ln-2-ol.
156. 5-(3·-Ohlor-4-bIphenylyl)-3-methyl-4-pentin-2-ol.
157. 5-(4'-0hlor-4-biphenylyl)-3-n]ethyl-4-pentin-2-ol.
158. 5-(4l-Broia-4-biphenylyl)-3-metliyl-4-pentin-2-ol.
159. 5~(2l-i1luor-4"biplienylyl)-2,3-diinet]iyl-4-peiitin-2-ol.
160. 5-(3f-Fluor-4-bipheriylyl)-2,3-diBiethyl-4-pentin-2-ol.
161. 5-(4l-Ivluor-4-biplienylyl)-2,3-diinetliyl-4-pentin-2-ol.
162. 5-(2»-Clilor-4-biphenylyl)-2,3-diniethyl-4-pentIn-2~ol.
163. 5-(3'~0hlor-4-biplienylyl)-2,3-üivae fch.yl-4-pentin-2-ol. 164. 5-(4f-Chlor-4-biphenylyl)-2,3-dimGtb.yl-4-pentin-2-ol.
165. 5-(4'-Broffl-4-biphenylyl)-2,3-diaethyl-4-pentin-2-ol.
166. 4-(4-0-I1IuOrPlIeIiOXy-PlIenyl)-3~butin-1-ol.
167. 4-(4-a-i'luorp3ieri.oxy-phenyl)-3-butin-1-ol.
168. 4-(4-p-I?luorplienoxy-p}ienyl)-3-butin-1 -ol. 169. 4-(4-o-Chlorplienoxy-phenyl)~3~butin-1-ol.
170. 4-(4-iH-Chlorph.enoxy-phenyl)-3-bufcin-1-ol.
171. 4-(4-p-Clilorphenoxy~phenyl)-3-butin-1-ol.
172. 4- (4-p-Bromplienoxy-pheny 1) -3-but in-1 -ol.
173. 5-(4-o-Pluorphenosy-plienyl)-3-aetb.yl-4-pentin-2-ol. 174. 5-(4-ra-i'luorplienoxy-phenyl)-3-Tnetliyl-4-peiitin-2-ol.
175. 5-(4-p-I'1luorphenoxy-plisnyl)-3-raethyl-4-pentin-2-ol.
176. 5-(4-o-0hlorphenoxy-piienyl)-3~methyl-4-pentin-2-ol.
177. 5-(4-ia-01ilorphenoxy-phenyl)~3-methyl-4-pentin-2-ol.
178. 5- (4-p-Gh.lorph.enoxy·"phenyl )-3-me thyl-4-pentin-2-ol. 179. 5~(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-3-raethyl-4-pentin-2-ol.
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262601a
180. S-^-o-Fluorphenoxy-phenyl^^-dimethyl^-pentin-2-ol.
181. 5-(4-TD~Pluorphenoxy-phenyl)-2,3~dimethyl~4-pentin-2-ol.
182. 5-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-2,3-dimethyl-4-pentin-2-ol.
183. 5-(4-o-Chlorphenoxy-plienyl)-2,3-äitneth.yl-4-pentin-2-ol.
184. 5-(4-m-0hlorphenoxy-phenyl)-2,3-dimethyl-4-pentin-2-ol.
185. 5-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2,3-dimethyl-4-pentin-2-ol.
186. 5-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-2,3-dimethyl-4-pentin-2-ol.
Beispiel
Man gibt 2,43 g Ifatriranhydrid portionsweise zu einer lösung von 8,2 g 1-Hexin in 30 ml trockenem 1JlKF und fügt dann unter Durchleiten von Stickstoff eine Lösung von 21,4 g 4'-I<luor-4-acetyl-biphenyl (herstellbar aus 4-Fluorbiphenyl und Acetylchlorid in Gegenwart von AlCl^) in 60 ml THF hinzu. Das Reaktionsgemisch enthält Natrium-2-(4'-fluor-4-"biphenylyl)-3-octin-2-olat. Es wird mit einer wässerigen 15 $igen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2—(4'— Pluor-4-biphenylyl)-3-octin-2-ol; P. 62°.
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- 25 -
Beispiel 188
Man tropft 214 g 4f-Fluor-4-acetylb!phenyl innerhalb von 3 Stunden zu einer aus 25 g Natrium und 104 g 1-n-Hexin hergestellten i-Hexin-natrium-Lösung in 600 ml flüssigem Ammoniak. Das Gemisch wird 150 Minuten bei -35° gerührt. Dann v/erden zu der Lösung, die liatrium-2-(4I-fluor-4-biphenylyl)-3-octin-2-olat enthält, 65 g Ammoniumchlorid zugefügt und der Ammoniak abgedampft. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4l-Fluor-4-biphenylyl)-3-octin-2-ol; F. 62°.
Beispiel 189
Man trägt 8,34 g Lithium bei -70° während drei Stunden in 900 ml flüssigen, 82 g 1-Hexin enthaltenden Ammoniak ein. Wenn die blaue Farbe verschwunden ist, werden 214 g 4'-Fluor-4-acetylbiphenylyl in 200 ml Ä'ther während einer Stunde hinzugegeben. Die Lösung enthält das Lithium-2-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-octin-2-olat. Anschließend läßt man den Ammoniak bei +25° verdampfen und fügt gleichzeitig soviel A'ther zu, daß das Volumen der Mischung etwa konstant bleibt. Nach Entfernung des Amrooniaks läßt man 12 Stunden bei 20° stehen. Danach wird mit 150 ml Wasser hydrolysiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-octin-2-ol; F. 62°.
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- 26 -
Beispiel 190
Man tropft eine Lösung von 28 g 1-(4'-illuor-4-l3iphen.ylyl)-2-heptin-1-on (herstellbar aus 1-(4l-Pluor-4-"biphenylyl)-2-heptin-1-ol durch Oxidation mit Chromtrioxid/Sehwefelsäure in Wasser/Aceton) in 100 ml absolutem Äther zu einer auf 0° gekühlten Grignardlösung, die zuvor aus 5,3 g Magnesium und 31,2 g Methyljodid in 200 ml Diäthyläther bereitet v/urde. Man läßt unter Rühren auf 20° kommen und hydrolysiert die Lösung, die 2-(4l-i'luor-4-blphenylyl)-3-octin-2-yloxymagnesiumjodid enthält, mit 150 ml 12 #iger wässeriger Ammoniumchloridlösung v/ährend 20 Minuten. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-(4l-i1luor-4-biphenylyl)-3-oetin-2-ol; S1. 62°.
Beispiel 191
Man gibt eine Lösung von 12,4 g 3~0ctin-2-on in 100 ml Diäthyläther bei 0° zu einer Lösung von 4'-FlUOrbiphenylyl-4-magnesiumbromid (herstellbar durch ITitrierung von 4-I'luorbiphenyl, Reduktion des entstehenden 4'-Illuor-4-nitro-biphenyls zum Amin, Umwandlung desselben zum 4'-iIluor-4-brom-biphenyl nach Sandmsyer und anschließende Umsetzung von 25,1 g dieser Verbindung mit Magnesium) in 400 ml Diäthyläther. Man läßt die Lösung unter Rühren auf 20° kommen und rührt noch 2 Stunden bei 20° weiter. Dann fügt man zur Hydrolyse des 2-(4'-I1IuOr-4-biphenylyl)-3-octin-2-yloxymagnesiumbromids 10 folge wässerige Ammoniumchloridlösung hinzu und arbeitet v/ie üblich auf. Man erhält 2-(4'-illuor-4-biphenylyl)~-3-octin-2-ol; P. 62°.
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Die nachstehenden Beispiole betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I enthalten:
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg 4-(4I-3?luor-4-biphenylyl)-2-inethyl-• 5 3-butin~2-ol, 4 kg lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
5 kg 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2-methyl-3-butin-2-ol werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthält.
Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I enthalten.
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Claims (1)

  1. Patentsnoorüohe
    M. Alkinole der allgemeinen !Formel I,
    worin
    X P, Gl oder Br,
    η O oder 1,
    tD O oder 1 und
    R. (falls m = O) Hydroxyalkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder (falls ru = 1) Alkyl, Hydroxyalkyl oder Tetrahydropyran--2-ylo:cy-alkyl mit jeweils 2-6 C-Atomon im Alkylteil bedeuten.
    a) 3-(4l-Illuor-4-"bi.phenylyl)-2-propin-1-ol;
    la) 4-(4l~Fluor-4~-'biphenylyl)-3-bubin-1 -öl;
    c) 4-(4 '-Fluor-4-T3lplienylyl)-2-niethyl-3-butin-2-ol;
    d) 5-(4'-"fi1luor-4-biphenylyl)'-2~inothyl-4-pentin"-3-olj
    e) 5-(4l~Pluor~4~biphenylyl)--3~n]Gthyl-4-pentin-3~ol;
    f) 2-(4l~Plaor-4-bip--senylyl)-6-(tetrah.ydi>opyran~2-yloxy )-3~b.exin*-2-ol;
    g) 2-(4l-i1luor-4-biphenylyl)~3~bopbin-2-ol; h) 2-(4f-Pluor-4-bipheiiylyl)-3-octin-2-ol; i) 4-(4«-GhJ.or-4-'biphenylyl)-3-"butin-1-ol;
    j) 4-(4l-0hlor-4-biphonyl7l)-2-n3eth.yl-3-butin-2-olj k) 2-(4'-öhlor-4-biphonyIyI)-6-(i;etrahydropyran-2 -yloxy)-3-hi2l
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    1) 2«(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-hexin-2,6-diol; m) 2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-octin-2-ol; n) 2-(4-p-Ohlorphenoxy-phenyl)-3-octin-2-ol; ο) 2-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-6-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-3-hexin-2-ol.
    3. Verfahren zur Herstellung von Alkinolen der allge meinen !Formel I,
    V-[C(CH3
    v/o r in X η !21
    ϊ1, 01 oder Br,
    0 oder 1,
    0 oder 1 und
    (falls τη = 0) Hydroxyalkyl mit 1-6 C-Atomen oder (falls m - 1) Alkyl, Hydroxyalkyl oder 2etrahydropyran--2-yloxy~alkyl nit jeweils
    2 — 6 C-Atomen im Alkylteil
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß raan eine Terbindung der allgemeinen Formel II,
    II
    v/o r in
    eine funktionell ahgev/andelte Hydroxy gruppe und
    (falls m = 0) eine durch den Eest Q substituierte Alley !gruppe mit 1 - 6 C-Atomen iia-Alkylteil oder (falls ra = 1) Alkyl oder eine durch den Rest Q substituierte Alkylgruppe mit jeweils 2-6 C-Atomen im Alkylteil
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    "bedeuten und
    X, η und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem solvo3.ysieren.den Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls eine in dem erhaltenen Produkt der Formel I vorhandene Tetraliydropyran-2-yloxygruppe hydrolytisch spaltet.
    4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
    5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008333A1 (de) * 1978-06-27 1980-03-05 Ciba-Geigy Ag Alpha-Prop-1-inyl-3-phenoxybenzylalkohole, ihre Herstellung und Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schädlingsbekämpfungsmitteln
US4528114A (en) * 1981-12-18 1985-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Acetylenes

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155196A (en) * 1987-06-01 1992-10-13 The Dow Chemical Company Polymer resulting from the cure of a preformed chromene-containing mixture

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969415A (en) * 1971-12-01 1976-07-13 Sandoz, Inc. 1-(2-Naphthyl)-2,3-butadien-1-ols
US3929902A (en) * 1972-01-19 1975-12-30 Sandoz Ag 1-Phenyl-2, 3-butadien-1-ols
US3888933A (en) * 1973-12-28 1975-06-10 Sandoz Ag 4-hydroxyethyl-biphenylyl-butadienols
US3879449A (en) * 1974-03-04 1975-04-22 Sandoz Ag 1-Phenyl-4-hydroxy-1-buten-3-ones and esters thereof
US3939278A (en) * 1974-07-05 1976-02-17 Eli Lilly And Company Phenoxyphenyl-acetylenes and thio analogues thereof as antithrombotic agents
DE2519719A1 (de) * 1975-05-02 1976-11-18 Merck Patent Gmbh Phenylalkanole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2528958A1 (de) * 1975-06-28 1977-01-13 Merck Patent Gmbh Araliphatische dihalogenverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008333A1 (de) * 1978-06-27 1980-03-05 Ciba-Geigy Ag Alpha-Prop-1-inyl-3-phenoxybenzylalkohole, ihre Herstellung und Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schädlingsbekämpfungsmitteln
US4528114A (en) * 1981-12-18 1985-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Acetylenes

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