DE2400693A1

DE2400693A1 - Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2400693A1
Application number: DE2400693A
Authority: DE
Inventors: Knut Alfred Dr Jaeggi; Franz Dr Ostermayer; Herbert Dr Schroeter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-01-17
Filing date: 1974-01-08
Publication date: 1974-07-18
Also published as: DD110656A5; FR2213771B1; GB1423073A; IE38736B1; AT330750B; AR201518A1; AR205618A1; ATA397675A; JPS49101343A; AR201704A1; AR204726A1; BE809820A; IE38736L; ATA397875A; LU69166A1; SU520037A3; ES422301A1; AT330771B; AR204334A1; AU6452474A

Description

CIBA-GEIGT AG, BASEL (SCHWEIZ) D R. E R LE N D D ι Ν Ν Ε

PATENTANWALT

28 BREMEN

UHLANDSTRASSE

Case 4-8605/1+2

Deutschland

Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Amine der Formel I

OH AIk₁-S-EIk₂-O-Ph-O-CH₂-CH-CH₂-NH-R (I) ,

worin Alk, Niederalkyl ist, alk^ Niederalkylen ist, Ph gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen ist, und R Niederalkyl oder Arylniederalkyl ist, und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

409829/ 1107

Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu h C-Atomen verstanden.

Niederalkyl Alk, hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu h C-Atome, wie iso- oder n-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders Aethyl und vor allem Hetliyl.

Niederalkylen alk^ ist verzweigtes oder vor allem gerädkettiges Niederalkylen mit vorzugsweise mindestens 2 C-Atomen in der Alkylenkette, insbesondere mit 2 oder 3 C-. Atomen in der Alkylenkette", wie Propyleh-1,3 oder vor" allem Aethylen-1,2.

Geeignete Substituenten des para-Phenylenrestes Ph sind z.B. Halogen, Trifluortnethyl, Niederalkyl, liiederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy und Niederalkanoyl. Halogen ist z.B. Fluor, Brom und insbesondere Chlor, Niederalkyl hat insbesondere die für Alk, gegebene Bedeutung. Niederalkenyl hat z.B. bis zu 7 C-Atome, vor allem 2 bis 4 C-Atoine, vor allem 2 bis 4 C-Atome, v?ie Vinyl, Methallyl und besonders Allyl. Niederalkoxy ist insbesondere solches, worin der Niederalkylteil die für Alk-, gegebene Bedeutung hat, wie Aethoxy, iso- oder n-Propoxy und besonders Methoxy. Nie-

409829/1107

2AÜ0693

deralkenyloxy hat z.B. bis zu 7 C-Atome, insbesondere 3 oder 4 C-Atome im Niederalkenylteil, v/ie Methallyloxy oder vor allem Allyloxy. Niederalkanoyl hat z.B. bis zu 7 C-Atome, insbesondere bis zu 4 C-Atome, v/ie Butyryl, Propionyl oder vor allem Acetyl. Vorzugsweise ist der p-Phenylenrest Ph monosubstituiert, wobei ein Substituent vor allem in ortho-Stellung zum 2-Hydroxy-propoxyrest steht. Vor allem ist der p-Phenylenrest Ph aber unsubstituiert.

Niederalkyl R hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu M C-Atome, und ist unverzweigt oder bevorzugt ■· ..verzweigt, insbesondere ani a-C-Atom verzweigt, und ist z.B. ^: sek.-Butyl oder insbesondere tert.-Butyl oder vor allem Isopropyl.

Arylniederalkyl R hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im Niederalkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am a-C-Atom des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrejst dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie das für Alk, angegebene, Niederalkoxy, v/ie das als Substituent von Ph angegebene, Halogen, wie das als Substituent von Ph angegebene, oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist. Beispiele für Arylniederalkyl R sind 1-

409829/ 1 107

Methyl~3-phenyl-propyl ^und insbesondere 1-Methyl-2-phenyläthyl.

Geeignete Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I sind solche mit Ketonen, wie Niederalkanonen z.B. Aceton, und vor allem solche mit Aldehyden. Geeignete Aldehyde sind z.B. Niederalkanale, v/ie solche mit bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu H C-Atomen, wie Acetaldehyd und vor allem Formaldehyd, oder Arylniederalkanale, wie Phenylniederalkanale, die im Phenylteil gegebenenfalls wie für den Arylniederalkylrest R angegeben substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, und worin der Niederalkanalteil insbesondere obige Bedeutung hat, wie z.B. Benzaldehyd.

Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel

I mit einem Aldehyd oder Keton sind solche der Formel II

Alk., -S-alk_o-0-Ph-0-CH_o-CH CIU

1 2 2 ι ι <l

\ A-B

worin Alk.., alk_?, Ph und R obige Bedeutungen haben un.l X für den zweiwertigen Rest eines Aldehyds oder Ketons steht. Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I

409829/1107

24ÜQ693

mit Kohlensäure sind solche der Formel Ha AIk₁-S-BIk₂-O-Ph-O-CH₂-CH CH₂ ^K

worin Alk,, alk₂, Ph und R obige Bedeutungen haben.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale ß-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Taehykardie nach 0,5 Mg/kg i.v. d/f--Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,02 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so blockieren sie vasculäre ß-Reaeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der" Vasodilatation nach 0,5 ^g/kg i.v. d/^f-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 ^unc* mehr mg/kg zeigen lässt, und so blockieren sie cardiale ß-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Taehykardie nach 0,005 /ig/ml d/& -Isoproterenolsulfat am isolierten Meersehweinehenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,02 bis 2 /xg/ml zeigen lässt. .

Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ß-Rezeptoren~stimulantien, z*B. zur Behandlung von Arrhythmien und Angina Pec-

. 409829/1107

24ÜÜ693

toris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch v/irksamer Verbindungen verwendet werden.

- ' Hervorzuheben sind Amine der Formel III

OH Alk,-S-alk_o-(

¹ " -0-CH-CH-CH₀-NH-R (ill) ,

worin Alk,, alkp und R obige Bedeutungen haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, ■ Niederalkoxy, Miederalkenyloxy, Niederalkanoyl, Halogen oder Trifluormethyl ist.

Von den Aminen der Formel III sind insbesondere solche hervorzuheben, worin Alk. obige Bedeutungen hat, ^a^2 ^Aetny^len-lj2 oder Propylen-1,3 ist, R α-verzweigtes Niederalkyl oder Phenylniederalkj^rl mit α verzweigtem Hiederalkylteil ist, und R₁ obige Bedeutungen hat.

Besonders sind'Amine der Formel III hervorzuheben, worin Alk ' Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, ist, alk_? Propylen-1,3 oder insbesondere Aethylen-1,2 ist, R Phenylniederalkyl mit bis zu 10 C-Atomen und

409829/1107

einem α-verzweigten Niederalkylteil, insbesondere 1-Methyl-2-phenyl-äthyl, oder vor allem α-verzweigtes NiedereIky1 mit bis zu 4 C-Atomen, wie tert.-Butyl oder vor allem Isopropyl ist, und R-j Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Niederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere
Methallyl oder vor allem Allyl, Niederalkoxy mit bis zu 4
C-Atomen, insbesondere Methoxy, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methallyloxy oder vor allem AlLyI-oxy, Niederalkanoyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere
Acetyl, Halogen, insbesondere Chlor, oder vor allem Wasserstoff ist.

Geeignete Kondensationsprodukte der bevorzugt genannten Verbindungen sind solche mit Aldehyden, vorzugsweise mit Niederalkanalen mit bis zu 4 C-Atomen, vor allem mit Formaldehyd, oder auch mit Phenylniederalkanalen, vor allem Benzaldehyd, ferner solche mit Kohlensäure, Bevorzugt sind
die genannten Verbindungen jedoch nicht mit Aldehyden,
Ketonen oder Kohlensäure kondensiert.

Besonders zu nennen sind das 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan sowie die in den Beispielen genannten Verbindungen.

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

409829/1107

Man kann z.B. eine Verbindung der Formel IV

X₁

J-LtI₀ -OH-UhI₉-Z. V.-1-V; ,

worin Alk.._falk„ und Ph obige Bedeutungen haben, X, für die Hydroxylgruppe und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht., oder X₁ und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel NHp-R, worin R obige Bedeutung hat, oder einem Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. einer Verbindung der Formel R-N=OC, worin R und X obige Bedeutungen haben oder einem Kondensationsprodukt davon mit Kohlensäure, z.B. einer Verbindung der Formel R-N=C=O, worin R obige Bedeutungen hat, umsetzen.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe -ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäurc, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäuren ^-Brorcbenzolsulfcnsäure oder 4-Toluolsulfonsäure,' veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

409829/1107

- .. .Diese Urnsetzung" wird in der üblichen V/eise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als
Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Arain gearbeitet. Geeignete basische Kondensationstnittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie. Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Katriuramethylatj Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.
Ferner kann man eine Verbindung der Formel V

OH
AIk₁-S-^Ik₂-O-Ph-O-CH-CH-CH₂-IJH₂ (V) ,

worin Alk., , alk~ und Ph obige Bedeutungen haben; oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. eines der Formel VI

Alk_n-S-alk^-C-Ph-O-CH^—CH

Salk^OPh0CH^CHCH„
1 2 2 , , 2

0 NH
\ /

worin Alk,, alle«, Ph und X obige Bedeutungen haben oder
ein Keridensationsprodukt davon mit Kohlensäure, z.B. eines

der Formel VIa

40S829/1107

240(1693

Alk_n-S-alk_o-0-Ph-0-CH_o-CH CiL·

12 ²II²

0 N - II (Via) , Il

o.

worin Alk-, , aIk und Ph obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel Z-R, worin Z und R obige Bedeutungen haben, umset zen.

- ^: - Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondcnsationsmittels und/ öder mit einem Ueberschuss an Amin durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, insbesondere Natrium- oder Kalium-alkoholate, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Ferner kann man eine Verbindung der Formel VII

(VII) ,

worin Alk,jalk„ und Ph obige Bdeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VIII

Z - CH₂ - CH - CH₂ - NH - R (VIII) ,

409829/1107

v.'orin Z, X und R obige Bedeutungen haben, oder mit einem Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel VIII, worin X₁ für Hydroxy und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. einem der Formel IX

Z - CH₀ - CH CK₀

0 N- R ' . .(IX) ,

wor5.n Z, R und X obige Bedeutungen haben oder mit einem Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel VIII, worin X, für Hydroxy und Z für eine reaktionsfähige," veresterte Hydroxylgruppe steht, mit Kohlensäure, z.B. einem der Formel. IXa

Z ~ CH₁^ "- OH" CH,

(IXa) ,

worin Z und R obige Bedeutung haben, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Faüls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial ver wendet werden kann die Verbindung der Formel VII vorzugsweise in Form ihres Mstall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats-, beispielsweise Natriurn-Phenolats, verwendet werden, oder

409829/1107

man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels/ welches mit der Verbindung der Formel VlI ein Salz bilden kann., wie ein Alkalialkoholat, .

Ferner kann man in einer Verbindung der Forrnol I, worin Alk , alkp, Ph und R obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(η) Rest(e) abspalten.

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste.

"Durch Hj^drolyse abspaltbare Reste sind beispiels-"weise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Cxyca'rbonylreste, wie - ..-Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Aethoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, HaIogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, uiid gegebenenfalls halogenierte," wie fluorierte, nie-

409829/1107

dere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoraeetylrest, oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest.

Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten.insbesondere Oxycarbonyl-

reste und niedere Alkanoylreste oder Bcnzoylreste in Betracht. Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Aminogruppe kommen ausser den genannten auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z.B. ein Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phasphorylidengruppe, viie die Triphenylphosphorylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel X

■ AIk_n-S-alk,-0-Ph-Q-GH₀—CH CH₀

-■■'■·-. ·..·■ I ' " 1 ■

;■·: "--. '■■'■■■ ■'.'.'· ο ν " ■·■■■. \ /

worin Alk,, alk„, Ph und R obige Bedeutungen haben und Y für einen Thiocarbonylrest steht.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise

409 829/1107

ORIGINAL INSPECTED

- 14 - 240 ί J 6 93

in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. wässrigen Mineralsauren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsaure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxide!}, wie Natriumhydroxid. Oxyeiirbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäure,- insbesondere Bromwasserstoff säuren, abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel X verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines schwe'felfesten Hydrierungskatalysators. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der

409829/1107

2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Kassierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall,oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, eirhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen, mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halogen-alkoxycarbony!resten kann ferner durch Chrom (H)-

409829/1107

Verbindungen, wie Chrom(II)-chiorid oder Chrora(II)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Töluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, x^ie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten vierden kann. Bei der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen vierden.

Ferner kann man eine Schiff'sehe Base der Formeln XI oder XII

OH

K-R (XI)

OH

-R=R¹ (XII) ,

oder ein Formel XII entsprechendes Ring-Tautomeres der' Formel XIII

AIk_n-S-HIk₀-O-Ph-O-CH₀—CH CH₀

^{12 2}I I ²

0 NH

409829/1107

worin Alk,, alL.Ph und R obige Bedeutungen haben und R¹H gleich R ist> und wobei Verbindungen der Formeln XII " ' und XIII auch nebeneinander vorliegen können, oder ein Immoniumsalz-Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel XII mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. eines der Formel XIV

Alk,-S-alk_o-0-Ph-0-CH_o— CH₀ 1.2 2 ι ι 2

0 H=R* ^(XIV> '

worin Alk,, alk^, Ph, Rf.¹· und X obige Bedeutungen haben, reduzieren.

Diese Reduktion wird in üblicher V/eise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Boran, mit Ameisensäure oder durch katalytische Hydrierung, durchgeführt. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Ferner kann man so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel XV ·

OH
H(HPh-CH₂-CH-CH₂-NIt-R . (XV) ,

worin Ph und R obige Bedeutungen haben, oder ein Kondensations-

409829/1107

produkt davon mit einem Aldehyd, Keton oder Kohlensäure, mit einer Verbindung der Formel XVI

AIk₁ -S- alk₂ - Z (XVI) ,

umsetzt, worin Alk,, alkp und Z obige Bedeutungen haben.

Diese Umsetzung wird in üblicher V/eise durchgeführt, z.B. wie für die Umsetzung von Verbindungen der Formeln VII und VIII angegeben.

' Ferner kann man so vorgehen, dass man eine Verbindung, der Formel XVII

OH

(XVII)

oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd, Keton oder Kohlensäure mit einer Verbindung der Formel XVIII

AIk₁ - Z₂ (XVIII)

umsetzt, worin Alk,, alk^, Ph und R obige Bedeutungen haben und einer der Reste Z, und Z für Mercapto und der andere für Z steht, wobei Z obige Bedeutung hat.

So kann man entweder eine Verbindung der Formel

OH

(XIX)

409829/1107

oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd, Keton oder Kohlensäure mit einer Verbindung der Formel AIk^-Z oder eine Verbindung der Formel XX

OH . ·

Z-alk₂-0-Ph-O-CH₂-CH-CH₂-NH-R (XX)

oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd, Keton oder Kohlensäure mit einer Verbindung der Formel Alk,-SH umsetzen, wobei Alk-,, alk2» Ph, R und Z obige Bedeutungen haben.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, z.B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel.IV mit einem Amin der Formel NIIp-R angegeben. · _

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in

.üblicher Weise in andere Endstoffe überführt v;erden.

So können Kondensationsprodukte der Formel II da- · durch erhalten werden,dass man ein Amin der Formel I mit einem Aldehyd oder Keton der Formel X=O, worin X obige Bedeutung hatj oder mit einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon, umsetzt. : * ' .

Reaktionsfähige Carbonylderivate sind vor allern

409829/1107

Acetale, Ketale, Hemithiolcetale, Thioketale, insbesondere Dimethyl- oder Diäthyl-acetale, -ketale oder -thioketale, oder Acylale, insbesondere solche mit Essigsäure oder mit einer Halogenwasserstoffsaure, beispielsweise Verbindungen der Formeln XCl_p oder XBr_?, worin X obige Bedeutung hat.

Diese Umsetzung wird in üblicher V/eise, in Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn erforderlich in Gegenwart eines Kondensationsrnittels, insbesondere eines sauren Kondensationsmittels, durchgeführt.

Kondensationsprodukte der Formel Ha können dadurch erhalten werden, dass man ein Amin der Formel I mit Kohlensäure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt.

Reaktionsfähige Kohlensäurederivate sind z.B. Carbonylhalogenide, wie insbesondere Phosgen oder Carbonylbromid, ferner auch Kohlensäuremono- oder diester, wie Niederalkylester, z.B. Kohlensäuredimethylester und -ChLo ramei sen säuremethylester.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und bei erniedrigter Temperatur, Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, wenn erforderlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt.

409829/1107

In entsprechender Weise kann ein Kondensationsprodukt der Formel II oder .1Ia in üblicher Weise durch Hydrolyse in ein Amin der Formel I übergeführt werden, beispielsweise in einem basischen oder vorzugsweise einem sauren Medium.

Ferner kann in erhaltenen Verbindungen, welche eine C-C-Doppelbindung enthalten, die C-C-Doppelbindung in üblicher V/eise durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Nickel, wie Raney-Nickel, in eine C-C-Einfachbindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen v/erden.

Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass v/eitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff.darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an'aromatische Ringe gebundene .."...-Halogenatonie nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Zudem ·"-. ' ist bei allen Reduktionen, insbesondere katalytischen Hydrierungen, auf eine Thioathergruppierung Rücksicht zu nehmen. Bevorzugt sind·schwefel feste Katalysatoren zu verwenden und gegebenenfalls ist die Wasserstoffaufnahme volumetrisch zru verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen.

.409829/1107

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher V/eise in An_r oder Abwesenheit von Verdünnur.gs-, Kondensations- und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter , gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur., gegebenenfalls im geschlossenen Gefass durchgeführt» " ·

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen

. erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze,

■ So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder PoIyhydrate davon, erhalten v/erden. Die Säureadditionssalze der •neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die •freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit. basischen Mit-·. teln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die "erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere" solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:

409829/1107

2A00693

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitonen-, Ascörbiri-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-; Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, viie

2.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung -der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze -überführt, diese, abtrennt und aus den Salzen'wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Bezien'ungen zwischen/. '". den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer" Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. .

•»

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgend-

4 09829/1107

ORIGINAL INSPECTED

einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls

in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man einen Aldehyd der Formel XXI

OH

-CH-CHO (XXI) ,

worin Alk,, alk« und Ph obige Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel HgN-R, worin R obige Bedeutung hat, in C-egen» wart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel XI erhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird. . '.' ' . .. ■' ' -- ' ·■ · ·" .". ' ■ "·" ■ ■ Man kann in geeigneter V/eise ferner ein Amin der Formel V mit einem Aldehyd bzw. Keton der Formel O=R _', worin R ' obige Bedeutung hat, in Gegenwart· eines geeigneten Reduktioiismittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel XII bzw. XHIerhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.

409829/1107

ORIGINAL INSPECTED

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.. ·

Erhaltene Isomerengemische (Raceraatgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereorneren) reinen Racemate aufgetrennt werden., beispielsweise durch* Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. ' _-""·.'

Erhaltene Racemate. lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise-durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder •durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf." diese V/eise erhaltenen Salze, z.B. auf. Grund ihrer verschie-. denen Löslichkeiten^in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure

409829/1107

ORIGINAL INSPECTED

oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweekmässig verwendet man für die Durchführung der ßrfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und "besonders zu den speziell beschriebenen oder-hervorgehobenen Endstoffen führen. '. -·

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind,nach an sieh bekannten Methoden erhalten werden. Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, 'welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger-.'material enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche .'Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Y.'asser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, planzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, PoIyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crem oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder

409829/1107

ORfGfNfAL INSPECTED

24Ü0693

Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie. können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedi- " zin Verwendung finden können, werden nach Üblichen Methoden gewonnen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. ·

409829/1107

Beispiel 1

Eine Lösung von 20 g 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-chlor-propan und 30 g Isopropylamin in 50 ml Isopropanol werden" 12 bis 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt.Die flüchtigen Anteile werden hierauf bei reduziertem Druck abgedampft,der Eindampfrückstand in 300 ml Aethylacetat gelöst und mit je 50 ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gestellt. Das ausgefallene OeI wird mit etwa 200 ml Aethylacetat extrahiert und im Kugelrohr bei 150 bis l60°/0,0h Torr destilliert. Man erhält so das l-[h-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan als fast farbloses OeI, das kristallin erstarrt, Sein Hydrochlorid schmilzt bei 102 bis 103° (kristallisiert aus Butanon).

Beispiel 2

Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 35 g t-Butylamin das 1-[4-(2-Methylthio~ äthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-t-butylamino-propan vom F. 62-63°

409829/1107

(aus Aether-Petroläther). Sein Hydrochlorid schmilzt bei 131-133° (aus Aceton-Ather).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-[4-(2-Hethyl~ thioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-chlorpropan kann man auf folgende Weise erhalten:·

2-(p-Hydroxyphenöxy)-tetrahydropyran wird analog Beispiel 4 mit 2-Methylthioäthylchlorid umgesetzt und in Aethanol mit verdünnter Salzsäure 2 bis 3 Stunden hydrolysiert. Das so erhaltene p-(2-Methylthioäthoxy)-phenol wird roh weiter verwendet.

20 g rohes p-(2-Methylthioäthoxy)-phenol, 30 ml Epichlorhydrin und 0,2 ml Piperidin werden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Überschüssige Epichlorhydrin wird hierauf bei 100° Badtemperatur und 10 Torr, abdestilliert. Das so erhaltene rohe 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-chlorpropan wird direkt weiter verwendet.

Beispiel 3

3*0 E 3-Isopropyl-5~[4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy-methyl]-oxazolidin werden in 20 ml 2-n. Salzsäure gelöst und 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt (etwa 80 ). Nach dem

409829/1107

Abkühlen v/ird die Lösung mit 10 ml konzentrierter Katronlauge alkalisch gestellt und mit 100 ml Aether extrahiert. Das erhaltene 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy--3-isopropylamino-propan destilliert bei 150 bis l6o /0,04 Torr im Kugelrohr. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 102 bis 103 (kristallisiert aus Butanon) und ist identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.

Beispiel 4

¹IJ s 3-Isopropyl-5-(ⁱJ-hydroxyphenoxy-methyl)-oxazolidin, gelöst in 70 ml Aceton, 3 ß Kaliumcarbonat und 2,2 g 2-Methylthio-äthylchlorid v/erden 20 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Mach Zusatz von weiteren 1,5 g Kaliumcarbonat und 1,1 g 2-Methylthio-äthylchlorid v/ird das Reaktionsgemisch weitere 20 bis 24 Stunden erhitzt. Hierauf filtriert man und dampft das Piltrat unter reduziertem Druck ein. ■ Das.erhaltene OeI v/ird in 100 ml Aether aufgenommen und dreimal.mit je 10 ml konzentrierter .Natronlauge extrahiert. Die Aetherphase wird getrocknet, filtriert, eingedampft und der Eindampfrückstand im Kugelrohr bei l40 bis 15O°/O,O3 Torr

409829/1107

2A00693

destilliert. Man erhält so das 3-Isopropyl-5-[4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy-rnethyl]-oxazolidin als gelbliches OeI.

Beispiel 5

^»5 E l-(ⁱl-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan v/erden analog Beispiel 4 mit insgesamt 3*3 S 2-Methylthio-äthylchlorid umgesetzt und das Reaktionsgeraisch aufgearbeitet. Man erhält so das l-[¹i-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-^-hydroxj^-isopropylamino-propan, dessen Hydrochlorid bei 102 bis 103 schmilzt (aus Butanon) und mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 6

3*7 g ²I-(2-Methylthioäthoxy)-phenol, 3,5 g 1-Chlor-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan und 5 S Kaliumcarbonat v/erden in 50 ml Aceton-5 bis 7 Stunden'bei 50 gerührt. Das Ungelöste wird abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Eindarnpfrückstand wird in 100 ml

409829/1107

Aether aufgenommen und 3 ^mal mit je 10 rnl konzentrierter Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergibt nach Destillation bei 150 bis 160⁰ZO₉Ok Torr .(Kugelrohr) das.l-[4-(2- .".■'· Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylarnino-propan, F. des Hydrochlorids 102 bis IO3⁰ (aus Butanon). Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.

Beispiel 7

21 g rohes 1-[3-Chlor-4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy] -2,3-epoxy-propan, 21 g Isopropylatnin und 100 tnl Isopropanol werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das durch Aufarbeiten V7ie in Beispiel 1 erhaltene rohe l-[3-Chlor-4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan ergibt durch Umsetzen mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure ein kristallines, neutrales Fumarat vom F. 149-150° (aus Isopropanol-Aether) .

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

409829/1107

43,3 g Chlorhydrochinon, 33 g 2-Methylthioäthylchlorid und 42 g Pottasche werden in 400 ml Aceton 20 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Eindampfrückstand in 500 ml Aethyl· acetat aufgenommen und mit insgesamt 500 ml 2-n. Natronlauge portionenweise extrahiert. Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung mit 6-n. Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene OeI mit Aethylacetat extrahiert. Das Aethylacetat wird im Vakuum abgedampft und derRückstand im Kugelrohr destilliert. Die bei 140° Badtemperatur und 0,01 Torr, siedende Fraktion enthält das 3-Chlor-4-(2-n\ethylthioäthoxy)-phenol.

21,5 g 3-Chlor-4-(2-methylthioäthoxy)-phenol, 15 g Epichlorhydrin und 11 g Kaliumcarbonat v/erden in 250 ml Aceton 16 bis 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die ungelösten Salze werden hierauf abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in.300 ml. Aethylacetat aufgenommen und mit 100 ml kalter 2-n. Natronlauge gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man das rohe 1-[3-Chlor-4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy]-2,3-epoxypropan, welches ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

409829/1107

2A00693

Beispiel 8

18,9 g l,2-Epoxy~3-[2-methyl-4-(2-methylthioäthoxy) phenoxy]-propan, 20 ml Isopropylainin und 100 ml Isopropanol werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine Aufarbeitung analog Beispiel 1 ergibt das 1-[2-Mathyl-4-(2-methylthio~ äthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan als OeI, welches mit der halben theoretischen Menge Fumarsäure das neutrale Fumarat vom F. 134-135° (aus Methanol-Aether) bildet.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

50 g Toluhydrochinon, 50 g 2-Methylthioäthylchlorid und 45 g Kaliumcarbonat v?erden in 600 ml Aceton unter Rückfluss erhitzt. Nach 18 nach 33 und nach 55. Stunden werden- nochmals je 9 g 2-Methylthioäthylchlorid und 11 g Kaliumcarbonat zugegeben. Danach wird noch 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird analog Beispiel 7 aufgearbeitet und ergibt das 2-Methyl-4-(2-methylthioäthoxy)-phenol als OeI vom Sdp. 130°/0,01 Torr. 24 g 2-Methyl-4-(2-methylthioäthoxy)-phenol, 250 ml Diäthylketon, 18 g Epichlorhydrin und 18 g Kaliumcarbonat werden analog Beispiel

409829/1107

7 umgesetzt und zu öligem 1-[2-Methyl~4-(2-methylthioäthoxy) phenoxy]-2,3-epoxy-propan aufgearbeitet. Dieses wird roh weiterverwendet.

Beispiel 9

12 g l-[4-(3-Methylthio-propoxy)-phenoxy]-2,3-epoxy-propan, 120 ml Isopropanol und 15 ml Isopropylamin werden 3 bis 4 Stunden unter RUckfluss erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Anteile im Vakuum erhält man das
rohe 1-(4-(3-Methylthio-propoxy)-phenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan welches analog Beispiel 1 isoliert und hierauf in sein Hydrochlorid übergeführt wird. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus .„eetcn-Aether bei 102-103°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte Epoxypropan kann man wie folgt erhalten:

18 g Kaliumcarbonat, 26,2 g 1,3-Dibrompropan und 25 g 2-(p-Hydroxyphenoxy)-tetrahydropyran werden in 500 ml Aceton 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das so erhaltene 2-[4-(3-Brompropoxy)-phenoxy]-tetrahydropyran wird in

409829/1107

100 ml Aethanol mit einer Lösung von 42 g Natrium-methylmercaptid in 400 ml Aethanol 3 Stunden bei 0-5° stehen gelassen.

Nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis pH 1 wird das Reaktionsgemisch 2 bis 3 Stunden bei Raumteinperatxir stehen gelassen, hierauf im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 300 ml Aether verteilt. Die Aetherphase wird mit 2-n. Natronlauge erschöpfend extrahiert, die wässrige Phase V7ird wiederum sauer gestellt und das 4-(3-Methylthiopropoxy)-phenol mit Aether extrahiert. Es siedet bei 125-128°/0,01 Torr..

. - .. . 10 g 4-(3-Methylthio-propoxy)-phenol, 100 ml Aceton, 8 g Epichlorhydrin und 8 g Kaliumcarbonat v?erden 48 .Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden. die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält so das rohe 1-[4-(3-Methylthiopropoxy)-phenoxy]-2,3-epoxypropan, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

409829/1107

Beispiel 10

22 g l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan, 13 g Kaliumcarbonat und 11 g 2-Methylthio-Mthylchlorid werden in 350 ml Aceton 16 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Nach 24 bzw. 48 Stunden werden nochmals je 13 g Kaliumcarbonat und 11 g Methylthio-äthylchlorid zugegeben und weiter erhitzt. Nach total 60 bis 70 Stunden Reaktionszeit wird die Suspension filtriert, das •Filtrat eingedampft und"der Rückstand in 300 ml Aether gelöst. Die Aetherlb'sung wird zuerst '"3mal mit je 10 ml kon- '.'. zentrierter Natronlauge gewaschen und dann mit je 75 ml 2-n. Salzsäure 2mal extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt (pH etwa 10) und mit je 200 ml Aether 2mal extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Aethers erhält man das rohe 1-[4-(2-Meth3^Tlthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan, welches mit dem Produkt aus Beispiel 2 identisch ist.

409829/1107

OO

Beispiel 11

Eine Lösung von 11,Og l-[4-(2-Methylthioäthoxy)-2-allylphenoxy]-2,3-epoxy-propan und 28 g Isopropylamin in "200 ml Isopropanol wird 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Anteile v/erden hierauf bei reduziertem Druck

abgedampft, der Eindampfrückstand in Aethylacetat gelöst und mit je 25 ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Katronlauge stark alkalisch gestellt. Das ausgefallene OeI v;ird mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt mit· Wasser gev;asehen", . über Natriumsulfat getrocknet, filtriert'und eingedampft. Man erhält das 1-[2-Allyl-4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isppropylamino-propan als fast farbloses OeI. Sein Hydrogenoxalat schmilzt bei 116-117° (kristallisiert aus Aceton).

Das als Ausgangsstoff benötigte Epoxypropanderivat kann auf folgende Weise erhalten werden: 42,0 g (0,276 Mol) 2-Ally!hydrochinon, gelöst in

300 ml Aceton, 39 g Kaliumcarbonat und 28 ml 2-Methylthioäthylchlorid werden 20 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Filtrieren und Eindampfen des Filtrats ergibt 67 g

409829/1107

Eindatnpfgut als braunes OeI, Dieses wird in Aether gelöst und die Lösung viermal mit insgesamt 300 ml 2-n. Natronlauge extrahiert. Die alkalischen Extrakte werden durch Einleiten von Kohlendioxyd auf pH 9 gebracht und hierauf dreimal mit Aether extra.hiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert,eingedampft und das Eindampfgut im Kugelrohr destilliert. Die Fraktion mit dem Siedeintervall 110-150° /0,05 Torr... liefert nach Kristalli-J "sation aus Tetrachlorkohlenstoff das 4-(2-Methylthioäthoxy)· 2-allyl-phenol vom F. 117-119°.

13,0 g 4-(2-Methylthioäthoxy)-2-allyl-phenol, gelöst in 100 ml Diäthy!keton, werden mit 8,4- g Kaliumcarbonat und 6 ml Epichlorhydrin 36 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wird, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-2-allylphenox}]-2,3-epoxy-propan als gelbliches OeI.

409829/1107

Beispiel 12

22,5 g l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, 18,7 g 2-t-Butylthio-äthylchlorid und 17 g Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf werden nochmals die gleichen Mengen an Kaliumcarbonat und 2-t-Butylthio-äthylchlorid zugegeben und weiter 24 Stunden erhitzt. Durch Aufarbeiten wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man das l-[4-(2-t~ Butylthioäthoxy)-phenoxy]-2~hydroxy-3-isopropylanu.no-propan als OeI, welches im Kugelrohr bei 150-160°/0,01 Torr, destilliert und ein neutrales Fumarat vom F. 127-128° (aus Aceton) bildet.

Beispiel 13

Aus 22,5 g l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan und total 40 g Kaliumcarbonat und 37 g 2-Aethylthio-Sthylchlorid erhält man analog Beispiel 12 das 1-[4-(2-Aethylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyl amino-propan als OeI, welches im Kugelrohr bei 150-155°/0,02

409829/1107

Torr destilliert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 86-88° (aus Isopropanol-Aether).

Beispiel 14

Analog Beispiel 12 erhält man aus 22,5 g l-(4~ Hydroxyphenoxy) -^-hydroxy-S-isopropylamino-propan, 25 g (2-Chlorpropyl)-methylsulfid und 28 g Kaliumcarbonat das

1-[4-(l-Methyl-2-methylthio-äthoxy)-phenoxyj-2-hydroxy-3· isopropylamino-propan als OeI welches bei 150-155 /0,02 Torr im Kugelrohr destilliert. Sein neutrales Fumarat schmilzt bei 113° (aus Isopropanol-Ather).

Beispiel 15

Tabletten enthaltend 50 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt: . ■

409829/1107

50	mg
59	mg
.70	mg
*.-." IP**	mg
• 10	mg
1	mg

Zusammensetzung

1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan

Weizenstärke · . .

Milchzucker · ' . ' ' · .- ' . Kolloidale Kieselsäure . - ■ . ''. ■■·'..-·. =■ Talk ' ■·'■■■.
Magnesiumstearat

200 mg Herstellung;

Das 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-^-hydroxy-^-isopropylamino-propan wird mit einem Teil der V/eizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten wird. Ein v/eiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffache/n Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist..

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche V/eizenstärke, Talk und Magnesiumstearat

409829/1-107

ORiGfNAt INSPECTED

zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.

Die tägliche Dosis beträgt etwa ^λ/2 bis 4 Tabletten im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Dosis auch in einer einzigen, entsprechend zusammengesetzten Tablette verabfolgt"werden kann.

Beispiel 16

22 g l-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-[(l-methyl-3-phenyl-propyl)amino!-propan, 8,5 g 2-Chloräthyl-methylsulfid und 11 g Kaliumcarbonat werden 6 Stunden unter Rühren bei Rückflusstemperatür erhitzt. Nach Zusatz der gleichen Mengen 2-Chloräthyl-methylsulfid und Kaliumcarbonat wird das Reaktionsgemisch weitere 18 Stunden erhitzt. Durch Filtration und Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man ein OeI, welches an 600 g Silicagel chromatographiert wird. Nach Elution mit Benzol, das 5% Methanol enthält, und anschliessender Elution mit Benzol, das 20% Methanol enthält, gewinnt man in letzterer Fraktion reines l-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-[(3'-phenyl-1¹-

409829/1107

methylpropyl)-amino]-propan dessen Hydrochlorid bei 154-156° (148° sint.) schmilzt (aus Methanol/Aceton).

Beispiel 17

12 g 1-14-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2,3-epoxypropan, 7,5 g l-Methyl-3-phenyl-propylamin und 100 ml Isopropanol werden 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Anteile, zuletzt im Hochvakuum bei 130°/0,01 Torr, wird das Reaktionsgemisch in einem Gemisch von je 50 ml Aethylacetat und Aether aufgenommen, durch Hyflo klar filtriert und die Lösung mit 100 ml 2-n. Salzsäure geschüttelt. Dabei fällt das l-[4-(2-Methylthioäthoxy) ■ phenoxy]-2-hydroxy-3-[(I¹-methyl-3¹-phenyl-propyl)-amino]-propan als Hydrochlorid kristallin aus. Nach Umkristallisation aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle schmilzt es bei 154-156° (sintert ab 148°).

Das als Ausgangsstoff verwendete Epoxyd kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Aus Hydrochinon-monobenzyläther und 2,3-Dihydropyran in Benzol wird unter Katalyse von p-ToluolsulfonsMure das 2-(4-Benzyloxy-phenoxy)-tetrahydropyran hergestellt

409829/1107

(Schmelzpunkt 67-69° nach Kristallisation aus Petroläther).

Dieses wird unter Zusatz von Palladiumkohle-Katalysator debenzyliert und ergibt so das 2-(4-Hydroxyphenoxy)-tetrahydropyran vom Schmelzpunkt 90-93° nach UmkristalIisation aus Aether/Petroläther.

Umsetzung des letzteren Phenols mit der doppelten äquivalenten Menge an Methylthioäthylchlorid und Pottasche in Aceton während 3 Tagen bei Rückfluss-Temperatur und anschliessender saurer Hydrolyse führt zum 4-(2-Methylthioäthoxy)-phenol, einem OeI, das bei 120-130°/0,03 Torr siedet.

Ein Gemisch von 142 g 4-(2-Methylthio-äthoxy)-phenol 171 g Kaliumcarbonat, 115 g Epichlorhydrin wird während 40 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die dunkle Suspension wird abgekühlt, filtriert und"das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das verbleibende dunkelbraune OeI wird in 1500 ml Aether gelöst und zweimal mit je 500 ml 2-n. Natronlauge extrahiert. Die Aetherlösung wird hierauf mit je 500 ml Wasser dreimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes, öliges l-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2,3-epbxy-propan, welches nach Umkristallisation aus Aether/Petroläther bei 53-58° schmilzt.

409829/1107

Beispiel 18

Eine Lösung von 4,2 g 5-|[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-methylj-S-isopropyl-oxazolidin^-on in 50 ml n-Butanolwird mit 10 ml 2-n. Natronlauge während 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, mit 20 ml 2-n. Salzsäure versetzt, und mit 20 ml Aether durchgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Die ausgefallenenen Kristalle werden aus Butanon umkristallisiert. Man erhält so das l-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]^-hydroxy-S-isopropylaminopropan als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 102-103°.

Beispiel 19

Die aus l-Amino-2-hydroxy-3-[4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy]-propan und Benzylaceton erhaltene Schiffsche Base wird in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 2 g Natriumborhydrid 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, und mit 5o ml Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösung wird mit 20 ml Wasser gewaschen und hierauf mit 2-n. Salzsäure auf pH 2 gebracht.

409829/1107

Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-[(I¹-methyl-3¹-phenyl-propyl)-amino!-propan als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 154-156°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-2-hydroxy-3-[4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy]-propan erhält man durch Umsetzung von l-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2,3-epoxypropan und Ammoniak in Methanol. Es schmilzt bei 74-81° nach Destillation im Hochvakuum bei 180°/0,05 Torr.

Beispiel 20

Analog Beispiel 4 lässt sich aus 5-[4-Hydroxyphenoxy)-methyl]-3-isopropyl-oxazolidinon-(2), welches durch Debenzylierung von 5-[(4-Benzyloxy-phehoxy)-methyl]-3-isopropyl-oxazolidinon-(2) mittels Palladium-Kohle/Wasserstoff erhältlich ist, und 2-Methylthioäthylchlorid das 5--[[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-raethylV-3-isopropy1-oxazolidinon-(2) vom Schmelzpunkt 77-78° (aus Aethylacetat/Petroläther) herstellen.

409829/1107

Claims

PatPnf-ancinriirhe DR" ERLEND DINN ratentansprucne Patentanwalt 28 BREMEN UHLANDSTRASSE

1. Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel I

OH
AIk₁-S^Ik₂-O-Ph-O-CH₂-CH-CH₂-NH-R (I) ,

worin Alk., Niederalkyl ist, alk_? Niederalkylen ist, Ph gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen ist, und R Niederalkyl oder Arylniederalkyl ist, und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel IV

₁₂₂₂ (IV) ,

v.'orin Alk, , alk_? und Ph obige Bedeutungen haben, X₁ für die Hydroxylgruppe und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, oder >L und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel KHp-R, worin R obige Bedeutung hat, oder einem Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd, Keton oder Kohlensäure umsetzt, oder b) eine "Verbindung der Formel V

OH CHC (V) ,

409829/1107

worin Alk,, alk^ und Ph obige Bedeutungen haben, oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd, Keton oder mit Kohlensäure mit einer Verbindung der Formel Z-R, worin Z und R obige Bedeutungen haben, umsetzt, oder

c) eine Verbindung der Formel VII

(VII) ,

worin Alk,, alk„ und Ph obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VIII

■V .

Z-CH₂-CH-CH₂-NH-R (VIII) ,

worin Z, X, und R obige Bedeutungen haben, oder mit einem Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel VIII, worin X, für Hydroxy und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, mit einem Aldehyd, Keton oder Kohlensäure umsetzt, oder

d) in einer Verbindung der Formel I, v/orin AIk^, alkp, Ph und R obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Piest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspaltet, oder

e) eine Schiff¹sehe Base der Formeln XI oder XII

409829/1 107

OH

CH=H-R (XI)

OH

-K=R¹ (XII) ,

oder ein Formel XII entsprechendes Ring-Tautomeres der' Formel XIII " . ■"^: " '.'■■ ■·.-.''■'./.;·' ;· ;" ' "· '■.'' ''''■'

AIk₁-S^aIk₀-O-Ph-O-CH₀-CH CH₀

¹ * ²II²

• 0 NH \ (/

* R

vjorin Alk , alk₉, Ph und R obige Bedeutungen haben und R¹H gleich R ist, und v.'obei Verbindungen der Formeln XII und XIII auch nebeneinander vorliegen können, oder ein Immoniumsalz-Kondensationsprodukt einer Verbindung der Formel XII. mit einem Aldehyd oder Keton reduziert, oder f) eine Verbindung der Formel XV

OH
HO-Ph-CH₂-CH-CH₂-NH-R (XV) ,

worin Ph und R obige Bedeutungen haben, oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd, Keton oder Kohlensäure, mit einer Verbindung der Formel XVI

AIk₁-S-alk₂-Z (XVI) ,

409829/1107 _0RlQJNAL inspected

umsetzt, worin Alk,, alk₂ und Z obige Bedeutungen haben, oder

g) eine Verbindung der Formel XVII

OH
Z -aIk₂-O-Ph-0-CH₂-CH-CH₂-NH-R (XVII)

oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd, Keton oder Kohlensäure, mit einer Verbindung der Formel XVIII

AIk₁-Z₂ · (XVIII)

umsetzt, worin Alk,, alk₂, Ph und R obige Bedeutungen haben und einer der Reste Z, und Z« für Mercapto und der andere für Z steht, wobei Z obige Bedeutung hat

und, wenn ervjünseht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, oder erhaltene Verbindungen· in andere Endstoffe überführt, und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen·Isomeren aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet, und/ öder .erhaltene freie Basen in ihre Salze .oder erhaltene. Salze" in die freien Basen umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe eine mit

409829/1107

einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin arbeitet.

4.. · Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass basische Kondensationsmittel Alkalialkoholate oder Alkalicarbonate sind.

5. Verfahren nach Anspruch Ic, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel VII in Form ihres Metallphenolates verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallphenolat ein Alkaliphenolat verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch Id, dadurch gekennzeichnet, dass abspaltbare Reste durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste sind.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

409829/1107

dass durch Solvolyse abspaltbare Reste durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste sind.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln durchgeführt wird.

10. - Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch katalytisch erregten Wasserstoff oder durch metallische 'Reduktion erfolgt.

11. Verfahren nach Anspruch Ie, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem Dileichtmetallhydrid, mit einem Hydrid, mit Ameisensäure oder mittels katalytischer Hydrierung durchführt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines

409829/1107

ihrer Salze einsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel XXI

OH
AIk₁-S^Ik₂-O-Ph-O-CH₂-CH-CHO (XXI) ,

worin Alk., alk₂ und Ph obige Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel H₂N-R, worin R obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel I reduziert.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel V

OH

worin Alk,, alk₂ und Ph obige Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd bzw. Keton der Formel O=R¹, worin R¹H gleich R ist und R obige Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel I reduziert.

15. Verfahren nach Anspruch 1-14, dadurch gekennzeich net, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit einem Aldehyd oder Keton der Formel X=O, worin X für den zweiwer-

409829/1107

tigen Rest eines Aldehydes oder Ketons steht oder mit einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon zu Verbindungen der Formel II

AIk₁ -S-alko-O-Ph-O-CHo CH CH₀

1 2 2 ι ι 2

A A-R <^IX> ·

worin Alk,, alk_o, Ph, R und X obige Bedeutungen haben, umsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähige Carbonylderiva.te Acetale, Ketale, Hemithioketale oder Thioketale sind.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit Kohlensäure bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten zu Verbindungen der Formel Ha

AIk₁ -S-alk₉-0-Ph-0-CH₀ CH CH₀

^{12 2}I I ² (Ha) ,

V"

worin Alk,, alkj, Ph und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

409829/1107

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähige Derivate von Kohlensäure vor allem Carbonylhalogenide, Kohlensäuremono- oder diester sind.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Carbonylhalogenid insbesondere für Phosgen steht.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel II durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel I überführt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel Ha durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel I überführt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse vorzugsweise in einem sauren Medium durchführt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 20, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III

409829/1107

OH J

0-CII -cit-CH -m~R (in) ,

worin Alk,, alk^ und R obige Bedeutungen haben und R, Y/asserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Kiederalkenyloxy, Niederalkanoyl, Halogen oder Trifluormathyl ist, 'herstellt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 20, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III gemäss Anspruch 23 herstellt, worin Alk, obige Bedeutungen hat, alk₂ Aethylen-1,2 oder Propylen-1,3 ist, R averzweigtes Niederalkyl oder Phenylniederalkyl mit α-verzweigtem Niederalkylteil ist, und R^ obige Bedeutungen hat.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 20, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III gemäss Anspruch 23 herstellt, worin Alk, Methyl ist, alk2 Propylen-1,3 oder Aethylen-1,2 ist, R l-Methyl-2-phenyl· äthyl, tert.-Butyl oder Isopropyl ist, und R, Methyl, Methallyl, Allyl, Methoxy, Methallyloxy, Ally-loxy, Acetyl, Chlor oder Wasserstoff ist.

409829/1107

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man Kondensationsprodukte von den in einem der Ansprüche 23-25 genannten Verbindungen mit Niederalkanalen oder Phenylniederalkanalogen herstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14» 17, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Kondensationsprodukte von den in einem der Ansprüche 23-25 genannten Verbindungen mit Kohlensäure bzw. mit deren Derivaten herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, 16, 20-26, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen 1-14 genannten Verbindungen herstellt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 17-19 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen 16-20 genannten Verbindungen herstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 20, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan herstellt.

409829/1107

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, 16, 20-26, 28 und ,30, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, 16, 20-26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, 16, 20-26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, 16, 20-26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 15, 16, 20-26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 17-19, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Ver-

409829/1107

bindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 17-19, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 17-19, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 17-19, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, 17-19, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

41. Amine der Formel I

OH

• AIk₁-S^Ik₂-O-Ph-O-CH₂-CH-CH₂-NIl-R ' (I) , worin Alk, Niederalkyl ist, alk₂ Niederalkylen ist, Ph ge-

409829/1107

gebenenfalls substituiertes p-Phenylen ist, und R Niederalkyl oder Arylniederalkyl ist, und deren Kondensationspro dukte mit Aldehyden , Ketonen oder Kohlensaure.

42. Amine der Formel III

-Q-CH₂-CH-CH₂-NH-R ... -_r (·.

v;orin Alk,, ^a^o ^unc* ^R obige Bedeutungen haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederaikoxy,.Nie deralkenyloxy, Niederalkanoyl, Halogen oder Trifluormethyl ist. ■ ' '

43. Amine der Formel III gemäss Anspruch 4& worin AIk₁ obige Bedeutungen hat, aiko Aethylen-1,2 oder Propylen 1,3 ist, R α-verzweigtes Niederalkyl oder Phenylniederalkyl mit α-verzweigtem Niederalkylteil ist,-und-R- obige Bedeutungen hat. _m

44. Amine der Formel III gemäss Anspruch 42, worin AIk₁ Methyl ist, alk₂ Propylen-1,3 oder Aethylen-1,2 ist, R l-Methyl-2-phenyl-äthyl, tert.-Butyl oderlsopropyl ist,

409829/1107

und R₁ Methyl, Methallyl, Allyl, Methoxy, Methallyloxy, Allyloxy, Acetyl, Chlor oder Wasserstoff ist.

45. Die in den Beispielen 1-14 genannten Verbindungen.

46. Die in den Beispielen 16-20 genannten Verbindungen.

47. Das 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan. «

48. Die in einem der Ansprüche 42-45 und 47 genannten Verbindungen in Form ihrer rechtsdrehenden optischen Antipoden.

49. Die in einem der Ansprüche. 42-45 und 47 genannten Verbindungen in Form ihrer linksdrehenden optischen Antipoden.

50. Eine der in einem der Ansprüche 42-45 und 47-49 genannten Verbindungen in freier Form.

51. Eine der in einem der Ansprüche 42-45 und 47-49 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

409829/11.0 7

52. Eine der in einem der Ansprüche 42-45 und 47-49 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

53. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 42-45, 47-50 und 52 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

54. Die in einem der Ansprüche 41 und 46 genannten Verbindungen in Form ihrer rechtsdrehenden optischen Antipoden.

55. Die in einem der Ansprüche 41 und 46 genannten Verbindungen in Form ihrer linksdrehenden optischen Antipoden.

56. Eine der in einem der Ansprüche 41, 46, 54 und 55 genannten Verbindungen in freier Form.

57. Eine der in einem der Ansprüche 41, 46, 54 und 55 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

409829/1107

58* Eine der in einem der Ansprüche 41, 46, 54 und 55 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

59. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 41, 46, 54-56 und 58 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

409829/1107