(54) СПОСОБ АМИНОВ, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИНЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ лерода, 1 метил-3-фенилпоопил или 1-метил-,2--фенилэтил; водород, низший апкил или низ- ший алкоксил каждый с 1-4 атом ми углерода, аллил, аллилоксил, хлор или трифторметил; X - метилен, изопропилиден или карбоНШ1 , обладающие высокой биологической активностью. Согласно изобретению описываетс способ получени аминов общей формулы I или их солей, заключающийс в том, 4Tt соединение общей формулы П fllK -S-eiK -O- -O-CHj -CH -СН в которой AtK,AlK иВ.|имеют вышеуказан ные значени ; Xj - означает гидроксильную группу, а Ъ - реакдионноспособную, этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу , или где Х. вместе с Ъ образуют зпоксигруппу , с амином формулы III , где Ц имеет вышеуказанное значение. Реакционноспособна этерифицированна в сложный эфир гидроксильна группа гфедставл ет собой оксигруппу, этерифицированную сильной органической или не органической кислотой, например галогензамещенной водо родной кислотой, такой как хлористоводород на , бромистоводородна или йодистоводород на кислота, кроме того серной кислотой или сильной органической сульфокислотой, такой, как сильна ароматическа сульфокис лота, например, бензопсульфокислота, 4-бром -бензолсульфокислота или 4-толуолсульфокис- лота. 2, означает предпочтительно хлор, бром или йод. Эту реакцию провод т известными приемами . При применении реакционноспособного сложного эфира в качестве исходного соеди- нени реакцшо осуществл ют предпочтительно в присутствии основного средства конден сации и/или с избытком амина. Преимущественно основными средствами конденсации вл ютс , например, гидроокиси щелочных металлов: гидроокись натри или кали , карбонаты щелочных металлов: карбонат кали , и алкогол ты щелочных металлов: метилат натри , этилат кали и трет-бутипат 1капи . Полученные таким образом целевые продукты формулы I , где А означает группу формулы 1а , превращают в соответствующем случае з такие целевые продукты формулы 1 , где А соответствует группе формулы 1Л Такие целевые продукты можно получить следующим образом. Амин формулы I подвергают взаимодействию с формальдегидом или ацетоном или с его реакционноспособным производным карбонила . Реакционноспособными производными кар бонила вл ютс преимущественно ацетали, кетали, гемитиокетали, тиокетали, предпочтительно диметил- или диэтилацетали, кета-j ли или тиокетали, или ацилали, напримертакие , которые содержат уксусную кислоту или галогенводородную кислоту, например соединени формулы X имеет выщеуказанные значени . Реакцию осуществл ют известными приемами в присутствии или без растворител при комнатной температуре или повыщенной, в случае необходимости со средствами конденсации , предпочтительно кислыми. Целевые продукты с группой формулы 15, где X вл етс карбонильной группой, можно получить следующим образом. Подвергают взаимодействию амин формулы I с двуо кисью углерода или с одним из его реакционноспособных производных. Реакционноспособные производные двуокиси углерода представл ют собой, например, карбонилгалогениды, например фосген или карбонилбромид, также сложный моноэф1ф двуокиси углерода или сложный диэфир двуокиси углерода, например сложный эфир низшего алкила, например сложный диметилоБый эфир двуокиси углерода и сложный метиловый эфир хлормуравьиной кислоты. Реакцию осуществл ют известными приемами , преимущественно в присутствии раство рител и при пониженных температурах, при комнатной температуре или при повыщенной температуре, в случае необходимости в присутствии средства конденсации, например основного средства конденсации. Соответствующим образом можно вышеуказанный продукт конденсации перевести обычным способом путем гидролиза в амин формулы 1,где А - группа формулы 1 а, например в основной или предпочтительно кислой среде . Гидролиз осуществл ют известными приемами Б присутствии гидролизующих средств, таких как водные минеральные илслоты серна или галог«нводородна , или в присутствии основных средств - гидроокисей щелочных металлов, нащжмер гддроокиси натри . В зависимости от примен емых в указанном процессе условий и исходных веществ получают целевые вещества в свободной форме или в форме солей. Так можно получить, например, основные, нейтральные или смешан ные соли, в соответствукщем случае и гемимоно- сескви- или полигидраты. Соли соединений можно перевести известными приемами в свободвв|е соединени с помощью щелочи или ионообменника. С другой стороны, полученные свободные основани могут образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Дл получени солей примен ют такие, как галогенводородные, серные, фос форные кислоты, азотна кислота, алифатически алициклические роматические или гетероциклические карбоаовые кислоты или сульфокислоты, например, муравьина , уксусна , тфопионова П1тарна , гликолева , молочна , блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , оксималеинова или псровиноградна кислоты; бензойна , и -аминобензойна , антранилова , Ti -оксибензойна , салицилова или эмбонова кислоты, метан-, этан-, оксиэтанэтиленсульфокислота; галогенбензолсульфокислота , толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота ЕЛИ сульфанвлова кислота. Эти и другие соли новых соединений, напрюлер пикраты, можно примен ть и дл очистки полученных свободных оснований, гфичем свободные основани перевод т в соли, которые отдел ют и из солей снова освобождают основани . В зависимости от исходных веществ и приемов новые соединени можно получить в качестве оптических антиподов или рацема тов, а также в качестве изомерных смесей (рацемических смесей), если они содержат не меньще чем два асимметричных атома углерода. физико-химических свойств шс составных частей полученные изомерные смеси (рацемические смеси) можво раздел ть иэ вестными приемами на оба стереоизомерных (диастереомерных) чистых рацемата путем хроматографии и/или 4факционной кристаллизацией . Полученные рацематы можно раздел ть известными 1фиемами, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворител , с помощью микрос ганизмов или Тем, что их подвергают взаимодейст ВИЮ с оптически активной кислотой, образующей со и с рацемическим соединением и раздел ют во ученные таким соли, например на основе разных степеней их растворимости , на диастереомеоы, из которых можно освобождать антиподы воздействием одход щих средств. ГШфоко применимыми птически активными кислотами вл ютс О и Ь -формы винной кислоты, ди-о-толу- лвинна , блочна , миндальна , камфаросульо- или хинна кислоты. Преимущественно ыдел ют из двух антиподов более активный. Пример 1. Раствор из 2О г 1- 4-( 2-метилтиоэтокси )-фенокси | -2 окси-3-хлорпропана и 30 г изопропиламина в 50 мл изопропанола нагревают в течение 12 - 14 час с обратным холодильником. После этого летучие компоненты упг ивают при пониженном давлении, остаток, полученный вьшаривакием, раствор ют в ЗОО мл этилацетата и экстрагируют с помощью по 5 О мл 2 н. сол ной кислоты . Водную фазу отдел ют и довод г до сильнощелочного состо ни концентр1фованным раствором едкого натра. Выпавшее маало экстрагируют при применении приблизительно 2ОО мл этилацетата и перегон ют в трубке с шаровым расширением при 15Одо 16О С (0,04 торр). Таким образом, получают (2-метилтиоэтокси)-фенокси -2-окси-3-иаопропиламинопропан5 почти бесцветное масло, застывающее до получени кристаллов. Его гидрохлорид плавитс при 1О2 - ЮЗ С (выкристаллизованный из бутанона ). Пример2. Аналогично примеру 1 получают (2-метил этокси) -фенокси - 2-окси-3-трет-бутиламинопропан , точка плавлени 62-63 С (из эфира петролейного эфира) при применении 35 г трет-бутиламина,. Его гидрохлорид плавитс гфи 131 - 133 С (из ацетона - эфира). Примен емый в качестве исходного продукта 1-Oi-( 2-метилтиоэтокси )-фенокси -2-окси-З-хлорпропан можно получить следующим образом. 2-(П -оксифенокси)-тетрагидропиран подвергают взаимодействию с 2-метилтиоэтил - хлоридом и гидролизуют в течение 2-3 час разбавленной сол ной кислотой. Полученный такю образом (2-метилтиоэтокси)-фенол щ именнют дальше в сыром состо нии. 20 г сырого /т-(2-метил тиоэтокси)-фенола , ЗО мл эпихлор1 идрива и 0,2 мл пиперидина нагревают в течение 1 час с обратным холодильником, После этого отгон ют избыточный эпихлоргидрин при температуре ванны в 1ОО С (Ю торр). Полученный таким образом сырой 1-|(2-метилтиоэтокси)-феноксиЗ-2-окси-3- хлорпропан примен ют дальше . ПрнмерЗ. 21 гсырого 1-(хлор-4- ( 2-метилтиоэтокси ) фенокси 2,3- эпоксипропана , 21 г изопропиламина и 1ОО мл изопропанола нагревают в течение 3 час с о%)атным холодильником. Сырой 1- 3-хлор-4- (2-метиптиоэтокси)-фенокснЗ-2-оксн-3-изопропиламинопропан подвергают взаимодействию с половиной эквивалентного количества фумаровой кислоты, получают кристаллический нейтральный фумарат; т, шт. 149150 С (из простого эфира - изопропанола). Исходный продукт получить можно следующим образом. 43,3 г хлор гидрохинона, 33 г 2-метилтиоэтилхлорида и 42 г поташа нагревают в 400 мл ацетона при перемешиваниа в течени 2О час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. После выпаривани растворител в вакууме, остаток от вьшаривани раствор ют в 50О мл этилацетата и экстрагируют порци ми с использованием 5ОО мл 2 н. раствора едкого натра. Водную фазу при охлаждении льдом подкисл ют 6 н. сол ной кислотой, а выделенное масло экстрагируют этилацетатом. Этиладетат упаривают в вакууме, а остаток перегон ют в трубке с шаровым расширением . Кипшца при температуре бани в 14О С (0,01 торр) фракци содержит З-хлор-4- (2-метш1Тиоэтокси)-фенол. 21,5 г З-хлор-4-(2-метилтиоэтоксн)-фенола , 15 г эпихлоргидрина и 11 г карбо ната кали нагревают в 250 мл ацетона в течение 16 - 2О час с обратным холодильником . После этого отфильтровывают нераст- воренные соли, а фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток от выпаривани раствор ют в ЗОО мл этилацетата и промывают 100 мл холодного 2 н. раствора едкого натра. После сушки и выпаривани получают сьфой I з -хл ор-4- {2-метилтиоэтокси) -фенокси } -2,3-эпоксипропан, который можно примен ть без дальнейшей очистки. Пример4. 18,9г1,2-эпокси-З-f2-ме- т:-ш-4- (2-метилтиоэтокси) -фенокси -пропана, 20 мл изопропиламина и 100 мл изопропанопа нагревают в течение 3 часов с обратным холодильником. Переработкой , аналогичной поимеру 1, получают 1- 2-метил-4-(2-метилтиоэтокси)-фенокси - -2окси-3-изопропиламинопропан в виде масла , образующего вместе с половиной теоретического количества фумаровой кислоты нейтральный фумарат; т. пл. 134-135 С (и простого эфира - метанола). Исходный продукт получают следующим образом. 50 г толугидрохинона, 50 г 2-метш1тиоэтилхлорида и 45 г карбоната кали нагревают в 6ОО мл ацетона с обратным холодильником . По истечении 18, 33 и 55 час прибавл ют еще по 9 г 2-метилтиоэтилхлорида I1г карбоната кали . Продолжают нагреват смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 3 и получают 2-метю1-4-( 2-метилтиоэтокси )-фенол в виде масла, точка кипени 130 С (О,О1 торр). 24 г 2-метил-4-(2-мегилтиоэтокси )-фенола, 25О мл диэтилкетона, 18 г эпихлоргидрина и 18 г карбоната кали подвергают взаимодействию аналогично примеру 3 и перерабатывают до получени масл нистого 1- 2-метш1-4- (2-метилтиоэтокси) -фенокси1-2 ,3-эпоксипропана; его примен ют дальше в сьфом состо нии. Пример5.12г 1-4-(3-мeтилтиoпpoпoкcи )-фeнoкcи}-2,3-эпoкcипpoпaнa , 12О мл изопропанола и 15 мл изопропиламина нагре вают в течение 3-4 час с обратным холодильником . После упаривани летучих компонентов в вакууме получают сырой (3-метил тиопропокси) -фeнoкcиJ-2-окси-3- -изопропиламинопропан, который выдел ют аналогично примеру 1 и потом перевод т в его гидрохлорид. Гидрохлорид расплавл етс после перекристаллизации из простого эфира - ацетона при 1О2-1ОЗ С. Служащий исходным продуктом эпоксипропан можно получить следующим образом. 18 г карбоната кали , 26,2 г 1,3-ди- бромпропана и 25 г 2-(п-оксифенокси)-тетрагидропнрана нагревают в 5ОО мл ацетона в течение 2 О час с обратным холодильником . Полученный таким рбразом (3-бромпропокси )-фенокси -тетрагидропиран оставл ют в 1ОО мл этанола с раствором 42 г метилмеркаптида натри в 40О мл этанола в течение 3 час при . После прибавлени концентрированной сол ной кислоты до рН 1, реакционную смесь оставл ют в течение 2-3 час при комнатной температуре, потом вьшаривают в вакууме, а остаток распредел ют между 1ОО мл воды и ЗОО мл простого эфира. Эфирную фазу экстрагируют при применении 2-н. раствора едкого натра, водную фазу довод т оп ть до кислого состо ни и 4-(3-метилтиопропокси )-фенол экстрагируют простым эфиром. Точка кипени 125-128°С 1(0,О1 торр), 10 г 4-(3-метилтиопропокси)-фенола, 1ОО мл ацетона, 8 г эпихлоргидрина и 8 г карбоната кали нагревают в течение 4 8 час с обратным холодильником. После охлаждени нерастворимые компоненты отфильтровывают , а фильтрат выпаривают. Таким образом , получают сырой (3-метш1тиопропокси )-фенокси}-2,3-эпоксипропан, который примен ют дальше без дополнительной очисти . Пример 6. Раствор 11,(2-метил тиоэтокси) -2-аллш1феноксиЗ-2,3-эпоксипропана и 28 г изопропиламина в 200 мл изопропанола нагревают в течение 14 час с обратным холодильником. После этого вьшаривают летучие компоненты под пониженным давлением, остаток от выпаривани раствор ют в этилацетате и экстрагируют с помощью по 25 мл 2 н. сол ной кислоты Водную фазу выдел ют и довод т до сильнощелочного состо ни ,концентрированным раствором едкого натра. Выпавшее масло экстра гируют этиладетатом, выт жку промывают водой, сушат сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Получают 1-|2-аллил-4 (2-метилтиоэтокси)фенокси -2-окси-3-ивопропиламинопропан в ввде почти бесцвет ного масла. Его гидрооксалат плавитс при 116 - 117 С {выкристаллизованный из ацетона ). npnMGfmei-.ioe в качестве исходного вещес тва производное эпоксипродана можно получить следуюааам образом. 42,0 г (0,276 моль) 2-аллилгидрохинона , растворенного в 300 мл ацетона, 39г карбоната кали и 28 мл 2-метилтноэтнлхлорида нагреваю при перемешивании в течение 20 час обратным холодильником. После фильтровани и выпаривани фильтрата получают 67 г продукта выпаривани в виде масла бурого цвета. Его раствор ют в простом эфире, а раствор экстрагируют четьфе раза, примен всего ЗОО МП 2 н. раствора едкого натра. Щелочные выт жки довод т до рН 9 пропусканием двуокиси углерода и потом экстрагируют три раза простым эфиром. Эфирные выт жки сушат сульфатом натри , фильтруют, выпаривают и продукт выпаривани перегон ют в трубке с шаровым расширением. Фракци с пределами кипени в 110-150 С (О,О5 торр) дает после кристаллизации из тетрахлорметана 4- (2-метилтиоэтокси) -2-аллилфенол; т. пл. 117-119 С. 13,0 г 4-{2-метилтиоэтокси)-2-аллилфе нола, растворенного в 1ОО мл диэтилкетона нагревают с 8,4 г карбоната кали и 6 мл эпихлоргидрина в течение 36 час при перемешивании обратным холодильником. После этого, смесь выпаривают в вакууме досу ха, а остаток распредел ют между водой и уксусным эфиром. Органическую фазу промы вают водой, сушат сульфатом натри , фильтруют и вьшаривают. Получают (2-метилтиоэтокси )-2-аллилфенокси }2,3-эпоксипро пан в виде масла желтоватого цвета. Пример 7.12г (2-метилтиоэтокси )-феноксй 3 эпоксипропана, 7,5 г 1-метил--3-фенилпропиламина и 1ОО мл изопр панола нагревают в течение 4 час с обратным холодильником. После выпаривани лету чих компонентов, в высоком вакууме при 13О С (О,О1 торр), реакционную смесь рас твор ют в смеси, состо щей из 5О мл этил цетата и 50 мл простого эф1фа, фильтрут через Hvf to до прозрачности и раствор збалтывают с 1ОО мл 2 н. сол ной кислоы . При этом (2- метилтиоэтокси) - фенОкси -2-окси-3-( 1-метил-З-фенилпропил)амино -пропан вьшадает в виде кристаллиеского гидрохлорида. После перекристаллиации из воды с прибавкой активированного гл он раствор етс при 154-156 С аетс при 148 С). Примен емый в качестве исходного вещеста эпоксид можно получить следующим обраом . Из монобензилового эфира гидрохинона и 2,3-дигидропирана в бензоле путем катализа гг-толуолсульфокислоты получают 2-{4- -бензил оксифенокси)-тетрагидропирак (т. пл. 67-69 С после кристаллизации кз петролейного эфира). Эту смесь дибензилируют при добавлении катализатора паллади на угле и получают таким образом 2-(4-оксифенокси)-тетрагидропиран; т. пл, 90-93 С, после перекристаллизации из простого эфира - петролейнсго эфира. Если подвергать взаимодействию последний фенол с двойным эквивалентным кол отчеством метилтиоэтилхлорида и поташа в ацетоне в тече ние 3 дней при температуре обратного холодатьника и последующим гадролиаом в кислой среде, то получают 4-(2-мет1-1лтиоэтохси)фенол , представл ющий собой масло с точкой кипени в 12О-13О°С (О,ОЗ торр). Смесь из 142 г 4-{2-метклтиоэтокск) фенола, 171 г карбоната кали . 115 г эпихлоргищжна нагревают при перемешивании з течение 4О час с обратным холодильником, Суспензию темного цвета охлажд,ают, фильтруют , а фильтрат вьшаривают в вакууме. Остающеес масло темнобурого цвета раствор ют в 15ОО МП простого эфира и экстрагируют два раза при применении по 50О мг: 2 н. раствора едкого натра. После этого эфирный раствор промывают трижды водой по 50О мл, сушат сульфатом магни и выпаривают. Получают сырой, масл нистый (2-метилтиоэтокси )-фенокси -2, 3-эпоксипропан, расплавл ющийс при 53 - 58 С после перекристаллизации из простого эф1фа - петролейного эфира. Пример 8. Раствор2О,Ог 1 изопропиламино- (2-метилтиоэтокси) -фенокст |-2-пропанола в НО мл этанола после при бавлени 6,7 г примерно 38%-ного ВОДНОРО раствора формальдегида кип т т в течение 6 час с обратным холодильником. Реакционную смесь вьшаривают в вакууме, раствор ют в 100 МП этил ацетата и проплывают ЗО мл воды. После сушки и выпаивани