DE2502786A1

DE2502786A1 - Diphenylaether-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2502786A1
Application number: DE19752502786
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Gante; Hans-Adolf Dr Kurmeier; Werner Dr Mehrhof; Erich Dr Schacht; Albrecht Dr Wild
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1975-01-24
Filing date: 1975-01-24
Publication date: 1976-07-29
Also published as: NL7600709A; AU1040176A; ZA76388B; IE42406L; DK27976A; DD122961A5; FR2298319A1; LU74238A1; JPS51125338A; SE7600704L; ATA46476A; ES444570A1; IL48873A0; IL48873A; AT347921B; FR2298319B1; GB1484447A; CS189751B2; BE837881A; IE42406B1

Description

Merck Patent Gesellschaft 16. Januar 1975 mit beschränkter Haftung Darm stadt

Diphenylather-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Diphenyläther-Derivate der allgemeinen Formel 1

R¹

ν/πγ\ / —\ ο

A-CH₂-OR

v/orin

R¹ F, Cl oder Br, ο

R H oder Alkanoyl mit 1.-6 C-Atomen und

A -CII(CiI₃)-CII₂- oder -C(CHg)=CH-bedeuten.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.

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Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z.B. im Adjuvans-Arthritistest nach der Methode von Newbould (Brit. J. Pharmacol., Band 21 (1963), Seiten 127 - 136) an Ratten nachweisen lassen. Ferner zeigen sich beispielsweise cholesterinspiegelsenkende und triglyceridspiegelsenkende Wirkungen, nachweisbar im Serum von Ratten nach der Methode von Levine et al. (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 - 28) bzw. nach der Methode von Noble und Campbell (Clin, Chem., Band 16 (1970), Seiten 166 - 170), Weiterhin können analgetische, antipyretische, fibrinolytische, thrombozyten-aggregationshemmende und enzyminduzierende Wirkungen nach hierfür geläufigen Methoden beobachtet werden.

Die Verbindungen können daher als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin und auch als Zwischenprodukte ssur Herstellung anderer Verbindungen verwendet werden, Beispielsweise können sie durch Oxydation in die entsprechenden 3-(p-Phenoxyphenyl)-buttersäurederivate oder -2-butensäurederivate übergeführt werden, die ihrerseits wertvolle Pflanzenschutzmittel sind.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel

In der Formel I bedeutet der Rest R vorzugsweise F oder Cl,

ο
insbesondere Cl. Der Rest R ist vorzugsweise H oder Acetyl. Die Alkanoylgruppe steht für den Rest einer Fettsäure mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere für Acetyl, ferner z.B. für Formyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Methyläthylacetyl, Trimethylacetyl, Capronyl, Isocapronyl oder tert.-Butylacetyl. Der Rest A bedeutet insbesondere -C(CHg)=CH-,

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Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige der bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in	Ia	•	Ig'.	R¹	F	oder	Cl bedeutet;	bedeutet;	Acetyl bedeutet;	ei,
in	Ib		R¹	Cl bedeutet;	oder	>=*CH- bedeutet;
in	Ic	Ih	R²	H		Cl und	-C(CHo)=CH- bedeuten.
in	Id		R²	H	oder	Acetyl bedeuten;
in	Ie		A		oder	Cl und
in	If	R¹	F	oder	bedeuten;
	R²	H	oder
in	R¹	F	und
	R²	H
in	R¹	F
	R².	H
	A

In allen Fällen sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen der Rest R in p-Stellung steht.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die aber zusätzlich oder an Stelle von H-Atomen mindestens eine reduzierbare oder durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

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II

worin

ο X Cl, Br, J, NH₂ oder eine von OR verschiedene

funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R und A die oben angegebene Bedeutungen haben_r

mit einem solvolysierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

A-CH₂-OR"

III

oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

χ /)—*

IV

Oder einem Salz einer solchen Verbindung

worin

1 2

die eine der Gruppen Q bzw. Q die andere dieser Gruppen Y

R¹, R² und A

OH,

Y,

Cl, Br, J, NH₂, OH oder eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und die oben angegebene Bedeutungen haben,

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umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

-CY (CH₃)-CH₂ CH₂OR² V

12 '

R , R und Y die oben angegebene Bedeutungen haben mit einem IIY-abspaltenden Mittel behandelt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle des Restes R ein H-Atora enthält, mit einem Halogenierungsmittel behandelt oder daß man in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die jedoch an Stelle des Restes R ' eine Aminogruppe enthält, diese Aminogruppe diazotiert und anschließend in den Rest R umwandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit solvolysierenden oder acylierenden Mitteln

ο
in einen anderen Rest R" umwandelt und/oder eine- im Rest Λ befindliche Doppelbindung durch Behandeln mit reduzierenden Mitteln entfernt.

Die angegebene Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen,

Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindung I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu "den Verbindungen der Formel I umsetzt. Im übrigen sind die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbin-

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düngen der Formel I in der Regel ebenfalls neu; sie können jedoch nach an sich bekannten Methoden leicht erhalten werden.

Vorzugsweise erhält man die Verbindungen I₁ indem man entsprechende Verbindungen, die aber zusätzlich oder an Stelle von Η-Atomen mindestens eine reduzierbare oder durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe enthalten, reduziert. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Reduktion sind Verbindungen der allgemeinen Formel VI

A-E

E eine freie oder eine funktionell abgewandelte COOH-

oder CHO-Gruppe oder Benzyloxy bedeutet und

R und A die oben angegebene Bedeutungen haben.

Im einzelnen sind bevorzugte Ausgangsstoffe für die Reduktion: 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-buttersäure und 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-2-butensäure sowie die entsprechenden o- und m-Chlor-, o-, m- und p-Fluor-, o-, m- und p-Brom derivate und die niederen Alky!ester, insbesondere die-Methyl- und Aethy!ester dieser Verbindungen; 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)^butanal und 3-(4-p-Chl6rpfienoxyphenyi)^2-butenal sowie die entsprechenden o- und m-Chlor^y o», m- ühcl· p-Fluor-, o-, m- und p-Bromderivate und die ^;Ehölaöyiate; insbesondere die Enoiacetate dieser Verbindungen; l-Benzylöxy-3-(4-p-chlörphenoxy-phenyl)-butan und 1-Benzyloxy-3-(4-pchlorphenoxy-phenyl)-2-buten sowie die entsprechenden o- und m-Chlor-, o-, m- und p-Fluor-, o-, m- und p-Bromderivate. In zweiter Linie kommen für eine Reduktion in Betracht andere funktionelle Derivate der genannten Säuren, z.B. die Säurehalogenide, die Nitrile, die Amide, die Azide oder die Anhydride, andere hydrogenolytisch spaltbare Aether der Ver-

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bindungen der Formel I, z.B. die Dipheny!methyl- oder Triphenylmethyläther, ferner Verbindungen, die an den Benzolringen mindestens einen reduktiv entfernbaren Substituenten (z.B. NH„) aufweisen. Die genannten Alkylester sind z.B. durch Reaktion entsprechender Aeetophenonderivate der Formel P-(R-C₆H₄O)-C₆H₄COCH- mit Zink und Bromessigsäurealky!estern zu Hydroxyestern der Formel P-(R^C₆H₄O)-C₆H₄-C(CH₃) (OH)-CH₂COOAlkyl und anschließende Dehydratisierung und/oder Reduktion erhältlich; sie können leicht (z.B. durch Verseifung, Amidierung, Reduktion) in die anderen genannten funktioneilen Derivate umgewandelt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Reduktion bedient man sich vorzugsweise des katalytisch erregten Wasserstoffs oder komplexer Metallhydride. Es ist aber auch möglich, andere übliche Reduktionsmittel, z.B. Metalle zusammen mit Säuren oder Basen, zu verwenden, -

Für katalytische Hydrierungen eignen sich als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, ferner auch Mischkatalysatoren wie Kupferchromoxid. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in Betracht, die auf Trägern (z.B. Kohle, Caleiumearfeonat oder Strontiumcarbonate als Oxide oder in feinteiliger Form vorliegen können. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle eingesetzt. Man kann bei Drucken zwischen etwa 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°, hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, einer Carbonsäure wie Essigsäure, eines Esters wie Aethylacetat, eines Aethers wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan. Man kann auch Lösungsmittelgemische verwenden, z.B.-»auch Wasser enthaltende Gemische.

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Ferner können als Reduktionsmittel komplexe Metallhydride wie LiAlH₄, NaBH oder Natrium-aluminium-bis-(2-alkoxyäthoxy)-dihydride sowie Diboran angewendet werden, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie BFo> AlCl oder LiBr. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere Aether wie Diäthyläther, THF, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme, ferner Kohlenwasserstoffe wie Benzol. Für eine Reduktion mit NaBH₄ sind in erster Linie Alkohole wie Methanol oder Aethanol als Lösungsmittel geeignet. Man reduziert vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +150°, insbesondere zwischen etwa 20 und 120°. Ungesättigte Ester der Formel p-^-Cg^-Oj-CgH^CCCHg^CH-COOAlkyl lassen sich mit LiAlH₄Cz.B. in THI) bei etwa 0 - 10° und/oder kurzen Reaktionszeiten (bis etwa 30 Minuten)zu den entsprechenden ungesättigten Alkoholen der Formel I (A = -C(CHg)=CH-) reduzieren; in dsr Wärme (z.B. in der Siedehitze) und/oder bei längeren Reaktionszeiten können dagegen vorwiegend gesättigte Alkohole der Formel I (A = -CH(CH_O)-CH_O-) erhalten werden.

Weiterhin ist als Reduktionsmcthode, z.B. für die genannten Aldehyde oder Ester, die Umsetzung mit nascierendew Wasserstoff geeignet. Diesen kann man beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B. die Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/ Säure, Zinn/Säure verwenden. Als Säuren eignen sich z.B. Salzsäure oder Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall in einem Alkohol wie Aethanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol oder auch Phenol, ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol, sowie Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Bei dieser Methode liegen die Reaktionstemperaturen zwischen etwa 0 und etwa 150, vorzugsweise zwischen etwa 2b und 120°.

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An den aromatischen Ringen befindliche Aminogruppen können reduktiv entfernt werden, indem man sie zunächst diazötiert und die erhaltenen Diazoniumsalze anschließend in situ reduziert, z.B. durch Kochen mit Aethanol, Ameisensäure, H„PO₂ oder Stannit-Lösungen.

Die Substanzen der Formel I sind ferner herstellbar durch Solvolyse der Verbindungen der Formel II, In diesen kann X Cl, Br, J, NII₀ oder eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten. Die OH-Gruppe kann z.B. funktionell abgewandelt sein in Form ihrer Alkoholate, z.B. in Form ihrer -Magnesium-. alkoholate, wie sie als Reaktionsprodukte bei Grignard-Reaktionen entstehen, als Ester, z.B. als Carbonsäureester, wobei der Carbonsäurerest vorzugsweise bis zu 7 C-Atome besitzt (z.B. Benzoyl), als Alkyl- oder Ärylsulfonsäureester (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 6, der Arylrest vorzugsweise 6 bis 10 C-Atome enthält), öder als Aether, z.B. als Alkylätner (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 6 C-Atome enthält), Aryläther (worin die Ärylgruppe vorzugsweise 6 bis 10 C-Atome enthält) oder Aralkyläther (worin die Aralkylgruppe vorzugswoice 7 bis 11 C-Atome hat). Ferner kommen die Borsäureester in Betracht, die intermediär bei der oxidativen Hydroborierung entstehen. Im einzelnen bedeutet X vorzugsweise Cl, Br, NH„, eine Acyloxygruppe wie Benzoyloxy, eine Borsäureestergruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methoxy.

Verbindungen der Formel II, worin X eine Magnesium-alkoholatgruppe bedeutet, sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung von Grignardverbindungen der Formel p-(R¹-C_ßH.0)-C_cH.-CH(CH_o)-CH_MgHal (Hai = Cl, Br oder J)

O 4 b 4 ο Δ

mit Formaldehyd oder Grignardverbindungen der Formel

p-(R¹-C_cH_y)0)-C_cH_yl-CH(CH_o)-MgHal mit Aethyienoxid. b 4 b 4 ο -".'-■=":.

Sie werden zweckmäßigerweise nicht isoliert, sondern nach ihrer Bildung in situ mit verdünnten Säuren, iz.B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder mit wässei-igör AmmoniumchlOrid- -_? lösung hydrolysiert, wobei die Verbindungen der Formel I entstehen,

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Verbindungen der Formel II, worin X, Cl, Br, J oder eine acylierte OH-Gruppe bedeutet, werden zv/eckmäßig in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung oder Suspension verseift, falls erwünscht, unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, 3.B« eines Alkohols, Glykols oder Glykoläthers. Als Verseifungsmittel verwendet man vorzugsweise Alkalien wie NaOH oder KOH, Erdalkalien wie Ca (OH) _? oder Ba(OIiL, aber auch Auf schlämmungen von Pb(OH)₂ oder AgOH. Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Aethanol, Isopropanol und deren Gemische mit Wasser. Die Verseifung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 100, vorzugsweise zwischen 60 und 100 vorgenommen.

Halogenatome in Verbindungen der Formel II (X ~ Cl, Br oder J) können ferner durch Behandeln mit fettsauren Salzen, z.B. Kaliumacetat oder Schwermetallacetaten, in inerten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF) bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 100° in die entsprechenden Acyloxygruppen umgewandelt werden,

Verätherte OH-Gruppen werden zweckmäßig durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäuren wie HBr oder HJ gespalten, wobei man vorteilhaft in Essigsäure oder wässeriger Essigsäure bei Temperaturen zwischen 60° und Siedetemperatur, insbesondere bei Siedetemperatur arbeitet. Die entstehenden Halogenverbindungen werden in der Regel anschließend mit alkoholischem Alkali wie vorstehend angegeben hydrolysiert.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV oder einem Salz einer solchen verbindung umsetzt. Die Ausgangsstoffe der Formel III sind z.B. durch Umsetzung von p-Q -acetophenonen mit Bromessigsäureäthylester und Zink und anschließende Dehydratisierung und/oder Reduktion erhältlich. Die Ausgangsstoffe der Formel IV sind in der Regel bekannt.

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- Il -

Man kann entweder ein Phenol der Formel III (Q = OH)

2 mit einer Verbindung der Formel IV (Q = Y) oder eine Verbindung der Formel III (Q =-Y) mit einem Phenol der

ο
Formel IV (Q = OH) umsetzen. Die Phenole liegen bei dieser Umsetzung vorzugsweise in Form der entsprechenden "Phenolate, insbesondere der entsprechenden Natrium- oder Kaliumphenolate vor. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie DMF oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) in Gegenwart von Katalysatoren wie Kupferpulver bei Temperaturen zwischen etwa 50 und etwa 200, vorzugsweise zwischen 80 und 130 .

Die Verbindungen der Formel I [A = -C(CH„)=CH-] sind ferner durch HY-Abspaltung (z.B. Dehydratisierung, Dehydrohalogenierung) aus Verbindungen der Formel V erhältlich. Eine Dehydratisierung von Verbindungen der Formel V (Y = OH) gelingt zweckmäßig durch Einwirkung eines sauren Katalysators wie Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen, etwa 0 und 200°, vorzugsweise zwischen 80 und 110°, ferner auch durch mehrstündiges Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie HMPT, vorzugsweise auf Temperaturen zwische 150 und 200°.

Eine Dehydrohalogenierung von Verbindungen der Formel V (Y = Cl, Br oder J) gelingt z.B. durch Einwirkung von anorganischen oder organischen Basen, insbesondere tertiären Aminen wie Triethylamin, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°.

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Weiterhin sind die Diphenyläther-Derivate der Formel I durch Halogenierung entsprechender Verbindungen erhältlich, die an Stelle des Restes R ein Η-Atom enthalten, z.B. durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel wie Aether, Tetrachlormethan oder Essigsäure, wobei Katalysatoren, z.B. Eisenspäne, Jod oder AlCl,, zugegen sein können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -30° und 100 ,

Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle des Restes R eine Aminogruppe enthält, diazotiert und die erhaltene Diazoniumverbindung anschließend in die gewünschte Verbindung der Formel I umwandelt.

Die Ausgangsstoffe für diese Herstellungsmethode sind z.B. durch Reduktion entsprechender Buttersäureester, die jedoch an Stelle des Restes R eine Nitrogruppe enthalten, erhältlich; es gelingt, falls erwünscht, sowohl die Nitrogruppe zur Aminogruppe als auch die Estergruppe zur Hydroxymethylgruppe in einer Stufe zu reduzieren,

Man diazotiert z.B. in salzsaurer oder bromwasserstoffsaurer wässeriger Lösung durch Zugabe eines anorganischen Nitrits, vorzugsweise NaNOg, bei Temperaturen zwischen etwa -20° und +10°. Die Diazoniumgruppe wird gegen Chlor oder Brom bevorzugt in heißer wässeriger Lösung in Gegenwart von Cu₀Cl_n bzw. Cu₀Br₀ ausgetauscht. Zur Einführung eines Fluoratoms diazotiert man beispielsweise in wasserfreier Flußsäure und erwärmt anschließend, oder man setzt das Diazoniumsalz mit HBF₄ zum schwerlöslichen Diazoniumtetrafluorborat um, das isoliert und thermisch, z.B. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, in die gewünschte Fluorverbindung umgewandelt werden kann.

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Falls erwünscht, kann man in einer erhaltenen Verbindung

der Formel I den Rest R durch Behandeln mit solvolysiereiiden

2 oder acylierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandeln.

Ein erhaltener Ester der Formel I (R = Alkanoyl mit 1 bis "6 C-Atomen) kann, falls erwünscht, durch Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, in den entsprechenden Alkohol der Formel I

ο
(R = H) übergeführt werden. Die Solvolyse gelingt nach den oben beschriebenen Methoden;* vorzugsweise verseift man den Ester mit einer Base wie NaOH oder KOH.

Umgekehrt ist es möglich, einen erhaltenen Alkohol der

2
Formel I (R = H) nach in der Literatur beschriebenen Methoden zum entsprechenden Alkansäureester der Formel I

2
(R= Alkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen) zu acylieren. Als Acylierungsmittel kommen insbesondere Fettsäuren mit 1 bis C-Atomen sowie vorzugsweise ihre reaktionsfähigen Derivate in Betracht, vor allen? ihre Halogenide (z.B. Acetylchlorid oder Acetylbromid) und ihre Anhydride (z.B. Acetanhydrid). Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators vorgenommen. Als saure Katalysatoren eignen sich z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, ferner organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure. Als basische Katalysatoren kommen z,B, Alkalien wie NaOH oder KOH, Alkalimetallcarbonate wie Na₂CO₀ oder K„CO„ oder organische Basen wie Pyridin in Betracht. Falls erwünscht, kann ein zusätzliches inertes Lösungsmittel, z.B. Benzol, verwendet werden. Es ist jedoch auch möglich, einen Ueberschuß der Base, z.B. Pyridin, als Lösungsmittel zu verwenden. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise setzt man Alkohole der Formel I (R = H) mit dem betreffenden Säurechlorid oder Säureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur um.

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Es ist auch möglich, mit Ketenen zu verestern, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Aether, Benzol oder Toluol und unter Zusatz eines der genannten sauren Katalysatoren, Ganz allgemein wird die Acylierung voi'zugsweise bei Temperaturen zwischen O und 140, insbesondere zwischen . 20 und 100° vorgenommen.

Schließlich kann man, falls erwünscht, erhaltene ungesättigte Diphenyläther der Formel I (A = -C(CH^)=CH-) zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen der Formel I (A = -CH(CH^)-CH₂-) reduzieren, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter den oben angegebenen Bedingungen, z.B. an einem Pd-Katalysator.

Die Verbindungen der Formel I [A = -CH(CH₃)-CH₃-] besitzen ein Asymmetriezentrum. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden* Ein erhaltenes Racemat kann, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, mit denen diastereomere Ester gebildet werden. Man kann aber auch saure Ester.des Racemats I bilden, z.B. die sauren Phthalsäureester, die anschließend mit optisch aktiven Basen in diastereomere Salze umgewandelt werden, aus welchen man die optisch aktiven sauren Ester und durch deren Verseifung die optischen Antipoden der Verbindungen der Formel I gewinnen kann.

Die neuen Verbindungen der Formel I können in Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische

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oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale, parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen der Formel I nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthyienglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Gleit- und/oder Netzmittel, Salze zur Beeinflussung des osmotxschen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.

Die Substanzen der Formel I werden in der Regel in Analogie zu bekannten Antiphlogistica wie Indomethacin,vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,2 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben, "Uebliche Aufarbeitung" bedeutet: man gibt Wasser zu, extrahiert mit Chloroform, Methylenchlorid oder Aether, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 31,7 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl*!~2~butensäureäthylester [erhältlich durch Reaktion von p-(p-Chlorphenoxy)-acetophenon mit Rromessigsaureathylester und Zn und anschließende Dehydratisierung des erhaltenen 3-Hydroxy-3-(4-p-chlor-phenoxy-phenyl)-buttersäureäthylesters] in 300 ml THF wird unter Rühren zu einer Lösung von 6,8 g LiAlII₄ in 400 ml THF getropft. Man kocht 90 Minuten,-kühlt ab, tropft zunächst ein Gemisch aus 20 ml THF und 5 ml Wasser und dann 5 ml 32 %ige Natronlauge hinzu, arbeitet mit Chloroform und Wasser auf und erhält 3-(4~p-Chlorphenoxy-phenyl)-butan~l-ol, Öl.

Beispiel 2 bis 9

Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden 3-Phenoxyphenyl-2-butensäureestern durch Reduktion mit LiAlH₄ in der Siedehitze:

2. 3-(4-o-Fluorphenoxy-phenyl)~butan-l-ol.

20

3. 3-(4-m-Fluorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol, T^ 1,5485.

4. 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol.

5. 3-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol.

6. 3-(4-m--Chlorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol.

7. 3-(4-o-Bromphenoxy-phenyl)-butan-l-ol.

8. 3-(4~m-Bromphenoxy-phenyl)-butan-l-ol.

9. 3-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-butan-l-ol.

Beispiel 10

Man tropft bei 5 - 10° unter Rühren eine Lösung von 3 g 3_(4_p_Fluorphenoxy-phenyl)-2-butensäureäthy!ester in 30 ml THF zu einer Lösung von 0,38 g LiAlH₄ in 30 ml THF.

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Nach 10-minütigem Rühren bei 5° arbeitet man mit wässerigem THF und konzentrierter Natronlauge auf und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol, F. 52 - 54°.

Beispiel 11 - 18

Analog Beispiel 10 erhält man aus den entsprechenden 3-Phenoxyphenyl-2-butensäureestern durch Reduktion mit LiAlH. bei 5 - 10°:

11, 3-(4-o-Fluorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol.

12, 3-(4-m--Fluorphenoxy-phenyl)~2~buten-l-ol.

13, 3-(4~o-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol.

14, 3-(4-m-Chlorphenoxy~phenyl)-2-buten-l-ol.

15, 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)~2-buten-l-ol, F, 77 »78°.

16, 3-(4-o-Bromphenoxy~phenyl)-2-buten-l~ol,

17, 3-(4-m-Bromphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol.

18, 3-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol.

Beispiel 19

Analog Beispiel 1 reduziert man 3-(4-p-Chlor~phenoxyphenyl)-buttersäure (erhältlich durch Verseifung des entsprechenden Aethy!esters) mit LiAlH₄, wobei man jedoch 8 Stunden kocht. Man erhält 3-(4~p~Chlorphenoxy-phenyl)~ butan-l-ol.

Beispiel 20

Zu einem Gemisch aus 30,3 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-säuremethylester und 90 ml Benzol tropft man unter Rühren 33,4 ml einer 70%igen Lösung von NaAl(OC₀H₁OCH-)H₀ in Benzol und rührt anschließend bei 80 über Nacht. Das Gemisch wird auf 130 ml 20%ige H₀SO₄ gegossen und eine Stunde gerührt. Man trennt ab, wäscht die Benzdfc>hase mit Wasser,

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trennt ab, dampft ein und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol, F. 77 - 78° (aus Cyclohexan).

Beispiel 21

Man löst 2,76 g 3-(4-p~Fluorphenoxy-phenyl)-l,3-butandiol in 30 ml Essigsäure und hydriert bei 20° und 1 at an 0,5 g 10%igem Pd-C bis zum Stillstand. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 3-(4-p-Fluorphenoxy~phenyl)-butan-l-ol, 1,5485.

Beispiel 22

Eine Lösung von 2,75 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-butanal (erhältlich durch Hydrierung des entsprechenden Säurechlorids) in 12 ml Aethanol wird zu einer Lösung von 0,6 g NaBH₄ in

^Vn

15 ml Aethanol getropft. Man i*ührt zwei Stunden bei 20 , arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphonoxyphenyl)-butan-l-ol.

Beispiel 23

Man löst 2 g l-Benzyloxy-3-(4-p-fluorphenoxy-phenyl)-butan [ei'hältlich aus l-Brom-3-(4-p~fluorphenoxy-phenyl)-butan und Na-Benzylat] in 50 ml Methanol, hydriert an 0,5 g 5%igem Pd-C-Katalysator bei 20 und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnähme und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxyphenyl)-butan-1-ol, η£^υ 1,5485. ......

Beispiel 24

Man bereitet aus 31,2 g ä-(l-Bromäthyl)-4^l-chlor-diphenyläther (erhältlich durch Bromierung von 4-Aethyl-4'-chlordiphenyläther mit N-rBromsuccinimid) und 2,43 g Magnesium in 350 ml Aethe.r eine Grignard-Lösung, versetzt mit einer Lösung von 4,4 g Aethylenoxid in 20 ml Aether und erhitzt

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im Autoklaven 3 Stunden auf 100°. Nach dem Abkühlen zersetzt man das gebildete Produkt der Formel p-Cl-C^H.-0-(p-C_cH,)-CII(CHo)-CH„CH₀OMgBr mit Wasser,

^r O 4 t> 4 ^a Δ Δ

arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl) -butan- l-ol.

Beispiel 25

Man löst 2,42 g 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-l~buten [erhältlich aus 2-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-propanal und Triphenylphosphinniethylen] in 5 ml Diglyme, versetzt mit 3 ml einer 1-molaren Lösung von NaBH. in Diglyme und tropft unter N„ eine Lösung von 0,56 g BF^-Aetherat in 1,2 ml Diglyme hinzu. Anschließend werden 0,7 ml Wasser zugegeben, danach werden 1,4 ml 3n NaOH sowie 1,4 ml 30%iges H₂Op bei 80 - 100° zugetropft. Man kühlt ab, versetzt mit Eiswasser, arbeitet wie üblich auf (wobei der intermediär entstandene Borsäureester hj'drolysiprt wirrt) und erhält

20 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol, ti~ 1,5485.

Beispiel 26

Man löst 3,38 g l~Brom-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)~2-buten [erhältlich durch Bromierung von 2-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten] in einem Gemisch von 15 ml Aceton und 15 ml Wasser, gibt 1 Tropfen Schwefelsäure hinzu, erwärmt 4 Stunden auf 45°, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-2-buten-l~ol, F. 77 - 78°.

Beispiel 27

Man kocht 2,78 g l-Chlor-3-(4-p-fluorphenoxy-phenyl)-butan [erhältlich durch Reaktion von 4-(3~Chlorpropionyl)-4^tfluor-diphenyläther mit CH₃MgJ sowie anschließende Hydrolyse und Reduktion] mit einer Lösung von 2 g Ba(OH)₀ in 40 ml

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2502736

Methanol 3 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält

3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol; n„ 1,5485.

Beispiel 28

Man löst 2,78 g l-Chlor-3--(4-p-fluorphenoxy-phenyI)-butan in 20 ml DMF, versetzt mit 3 g wasserfreiem Kaliumacetat und rührt 3 Stunden bei 60°. Nach üblicher Aufarbeitung ei hält man l-Acetoxy-3-(4-p-fluorphenoxy-phenyl)-butan.

Beispiel 29

Analog Beispiel 28 setzt man l-Brom-3-(4-p-chlorphenoxy~ phenyl)-2-buten mit Kaliumacetat zu l-Acetoxy-3~(4-pchlorphenoxy-phenyl)-2-buten um.

Beispiel 30

Eine Lösung von 2,74 g l-Amino-3-(4-p-chlorphenoxy~ phenyl)-2-buten [erhältlich aus 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-2-buten-säureamid mit LiAlH₄] in 50 ml 15%iger wässeriger Essigsäure wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1 g NaNO₀ in 5 ml Wasser versetzt. Man erwärmt eine Stunde auf 80 , arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol, F, 77 - 78°.

Beispiel 31

Man kocht 2,90 g l-Methoxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-butan [erhältlich durch Reaktion von l-Methoxy-3-(4-p-chlorphenoxyphenyl)-3-propanon mit CH MgJ sowie anschließende Hydrolyse

und Reduktion] mit einem Gemisch aus 5 ml 48%iger wässeriger HBr und 5 ml Essigsäure 2 Stunden, gibt 10 ml 10%ige methanolische KOH hinzu, kocht erneut 2 Stunden, arbeitet mit Wasser und Chloroform auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxyphenyl)-butan-l-ol.

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- 21 - 2502736

Beispiel 32

Ein Geraisch aus 2,22 g p-Jodfluorbenzol und 1,88 g Natriumsalz des 3-p-IIydroxypheny 1-butan- 1-ols (erhältlich durch Reduktion von 3-p-Hydroxyphenylbuttersäureäthylester) wird in Gegenwart von 1 g Cu-Pulver in 10 ml HMPT 8 Stunden auf erwärmt und dann wie üblich aufgearbeitet. Man erhält

20

3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol, n„ 1,5485.

Beispiel 33

Eine Lösung von 2,74 g 3-p~Jodphenyl~2-buten«l-ol (erhältlich durch Reduktion von 3-p-Jodphenyl-2-butensäureäthy!ester) und 1,5 g Natrium-p-chlorphenolat in 20 al DMF wird 8 Stunden auf 130° erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)~2-buten-ol, F. 77-78°.

Beispiel 34

Man erhitzt 2,93 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-l,3-butandiol [erhältlich durch Reduktion von 3-(4-p~Chlorphenoxyphenyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester mit LiAlH₄] in 30 ml HMPT 8 Stunden auf 180°, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol, F. 77-78°,

Beispiel 35

Man löst 3,56 g 3~Brom-3~(4-p-chlorphenoxy~phenyl)-butanl-ol [erhältlich durch Bromierung von 3-(4~p-Chlorphenoxyphenyl)-butan-l-ol] und 1,02 g Triäthylamin in 60 ml Toluol, rührt 10 Stunden bei 60°, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p~Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol, F. 77 - 78°.

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Beispiel 36

Man löst 2,4 g 3-p-Phenoxypheny1-butan-l-ol in 20 ml Essigsäure, versetzt tropfenweise unter Rühren bei 20° mit einer Lösung von 0,8 g Chlor in 20 ml Essigsäure, rührt noch eine Stunde und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung mit Wasser und Chloroform erhält man 3~(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol.

Beispiel 37

tropft eine Lösung von 0,7 g NaNO₀ in 2 ml Wasser bei 0 zu einer Lösung von 2,57 g 3-(4-p-Aminophenoxy-phenyl)-butan-1-ol [erhältlich durch Hydrierung von 3-(4-p-Nitropbeno*y-phenyl)-buttersäureäthylester an CuCr₂O₄] in 25 ml 15%iger Salzsäure, Anschließend werden 1,2 ml einer 40 %igen HBF₄-Lösung zugetropft. Man saugt das Diazoniumtetrafluorborat ab, wäscht es mit Wasser, trocknet es und trägt es portionsweise in 20 ml siedendes Xylol ein. Nach Beendigung der Zersetzung dampft man ein, arbeitet wie üblich auf und

20 erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)~butan-l-ol, nZ 1,5485.

Beispiel 38

Man löst 2,55 g 3-(4-p-Aminophenoxy-phenyl)-2-but:en-l-ol [erhältlich aus 3-(4~p-Nitrophenoxy-phenyl)-2-butensäureäthylester und LiAlH₄] in 30 ml 10%iger Salzsäure, versetzt bei 0-5° mit 0,7 g NaN0„ in 2 ml Wasser, tropft die erhalten Lösung langsam zu einer heißen Cu₂Cl -Lösung (erhalten durch Reduktion von 2,1 g Kupfersulfat mit SO« in 13 ml Wasser in Gegenwart von 2,6 g NaCl) hinzu, erhitzt weitere 30 Minuten auf 90 - 95°, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-butenl-ol, F. 77 - 78°.

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Beispiel 39

Eine Lösung von 3,02 g l-Acetoxy-3-r4-p-fluorphenoxy-phenyl)-butan und 2 g NaOH in 30 ml 80%igem Aethanol wird 3 Stunden gekocht. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, dampft den Extrakt ein und erhält 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butan-1-ol, ηΓ^υ 1,5485.

Beispiel 40

Man kocht 3,17 g l-Acetoxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten mit 2 g KOH in 50 ml Methanol 2 Stunden, gibt Wasser und Chloroform hinzu, arbeitet auf und erhält 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol, F. 77 - 78°.

Beispiel 41

Man läßt ein Gemisch aus 2,77 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl")-2-buten-l-oi, 5 ml Acetanhydrid und 8 ml Pyridin 15 Stunden bei 20° stehen, gießt in Eiswasser, arbeitet mit Chloroform und Wasser auf und erhält l-Acetoxy-3-(4-p-chlorphenoxyphenyl)-2-buten.

Beispiele 42-58

Analog Beispiel 41 erhält man durch Acetylierung der entsprechenden Alkohole:

42. l-Acetoxy-3-(4-o-fluorphenoxy-phenyl)-butan.

43. l-Acetoxy-3-(4-m-fluorphenoxy-phenyl)-butan,

44. l-Acetoxy-3-(4-p-fluorphenoxy-phenyl)-butan.

45. l-Acetoxy-3-(4-o-chlorphenoxy-phenyl)-butan, -....-■

46. l-Acetoxy-3-(4-m-chlorphenoxy-phenyl)-butan.

47. l-Acetoxy-r3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-butan.

48. l-Acetoxy-3-(4-o-bromphenoxy-phenyl)-butan.

49. l-Acetoxy-3-(4-m-bromphenoxy-phenyl)-butan.

50. l-Acetoxy-3-(4-p-bromphenoxy-phenyl)-butan,

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51. l-Acetoxy-3-(4-o-fluorphenoxy-phenyl)-2-buten,

52. l-Acetoxy-3-(4-m-fluorphenoxy-phenyl)-2-buten,

53. l-Acetoxy-3-(4-p-fluorphenoxy-phenyl)-2-buten.

54. l-Acetoxy-3-(4-o-chlorphenoxy-phenyl)~2-buten,

55. l-Acetoxy-3-(4-m-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten.

56. l-Acetoxy-3-(4-o-bromphenoxy-phenyl)-2-buten;i.

57. l-Acetoxy-3-(4-m-bromphenoxy-phenyl)-2-buten.

58. l-Acetoxy-3-(4-p-bromphenoxy-phenyl)-2-buten.

Beispiele 59 bis 67

Analog Beispiel 41 erhält man mit den entsprechenden Anhydriden die entsprechenden Propionate, Butyrate, Isobutyrate, Valerate, Isovalerate, Trimethylacetate, Capronate, Isocapronate und tert.-Butylacetate, z.B.

59. l-Propionyloxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten. GO. l-Butyryloxy-3-(4-p~chlorphenoxy<-phenyl)~2-fouten.

61. l-Isobutyryloxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten.

62. l-Valeryloxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten.

63. l-Isovaleryloxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten.

64. l-Triraethylacetoxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)~2-buten.

65. l-Capronyloxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten.

66. l-Isocapronyloxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten.

67. l-tert.~Butylacetoxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl^%.-2-buten,

Beispiel 68

Man erwärmt 2,77 g 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol mit 15 ml Ameisensäure 2 Stunden auf 80°, kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält l-Formyloxy-3-(4-p-chlorphenoxyphenyl)-2-buten.

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Beispiele 69 bis 85

Analog Beispiel 68 erhält man aus den entsprechenden Alkoholen:

69. l-Formyloxy-3-(4-o-fluorphenoxy-phenyl)-butan.

70. l-Formyloxy-3-(4-m-fluorphenoxy-phenyl)-butan. - . ._

71. l-Formyloxy~3-(4-p-fluorphenoxy-phenyl)-butan,

72. l-Formyloxy-3-(4-o-chlorphenoxy-phenyl)-butan.

73. l-Formyloxy-3-(4-m-chlorphenoxy-phenyl)-butan.

74. l-Formyloxy-3-(4-p-chlorphenoxy-phenyl)-butan.

75. l-Formyloxy-3-(4-o-bromphenoxy-phenyl)-butan. ^:

76. l-Formyloxy-3-(4-m-bromphenoxy-phenyl)-butan,

77. l-Formyloxy-3-(4-p-bromphenoxy-phenyl)-butan,

78. I-Formyloxy-3-(4-o-fluorphenoxy-phenyl)-2-buten.

79. l-Formyloxy-3-(4-m-fluorphenoxy-phenyl)-2-buten.

80. l-Formyloxy-3-(4-p-fluorphenoxy-phenyl)-2-buten.

81. l-Formyloxy-3-(4-o-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten.

82. l-Formyloxy-3-(4-m-chlorphenoxy-phenyl)-2-buten.

83. l-Formyloxy-3-(4-o-bromphenoxy-phenyl)-2-buten.

84. l-Formyloxy-3-(4-m-broruphGnoxy-phcnyl)-2-buten.

85. l-Formyloxy-3-(4-p-bromphenoxy-phenyl)-2-buten.

Beispiel 86 .

Man löst 2,58 g 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol in 50 ml Aethanol und hydriert an 1 g 5%igem Pd-C bei und Normaldruck bis zum Stillstand. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält "matt 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)~bütänl-ol, Öl, ϊξ° 1,5485. ·

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Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I enthalten:

Beispiel A: Tabletten

Ein Gemisch bestehend aus 1 kg 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol, 4 kg Lactose, 1,2 kg Weizenstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel B: Dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Ueberzug bestehend aus Rohrzucker, Weizenstärke, Talk und Tragant überzogen werden.

Beispiel C: Kapseln

5 kg 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l--ol werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg Wirkstoff enthält.

Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I enthalten.

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Claims

Patentansprüche:

1. ^: Diphenyläther-Derivate der allgemeinen Formel I

A-CEL-OR²

worin

R¹ F, Cl oder Br,

R H oder Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen und

A -CH(CH„)-CH_O- oder -C(CH_O)=CH-bedeuten,

2. a) 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol;

b) 3-(4-p-Fluorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-ol;

c) 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-butan-l-ol;

d) 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-2-buten-l-Ql₉

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3. Verfahren zur Herstellung von Diphenylether-Derivaten der allgemeinen Formel I

worin

R¹ F, Cl oder Br,

R H oder Alkanoyl mit 1-6 C-Atomen und

A -CH(CH₃)-CH₂- oder -C(CH₃)=CH-bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die aber zusätzlich oder an Stelle von Η-Atomen mindestens eine reduzierbare oder durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

U" /;—υ—tv /)—A-ua„-X II

worin

2 X Cl, Br, J, NHL oder eine von OR verschiedene

funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R und A die oben angegebenenßedeutungen haben,

Q¹—(v /N-A-CH₂-OR²

III

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IV

oder einem Salz einer solchen Verbindung

worin

OH,

1

die eine der Gruppen Q und Q die andere dieser Gruppen Y

R¹, R² und A

Cl, Br, J, NH₂, OH oder eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und

die oben angegebenen Bedeutungen haben, _;

umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

worin

R¹, R² und Y

die oben angegebenen Bedeutungen haben■ -

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mit einem HY-abspaltenden Mittel behandelt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die .jedoch an Stelle des Restes R ein H-Atom enthält, mit einem Halogenierungsmittel behandelt oder daß man in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, • die jedoch an Stelle des Restes R eine Aminogruppe enthält, diese Aminogruppe diazotiert und anschließend in den

Rest R¹ umwandelt und daß man gegebenenfalls in einer er-

haltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit solvolysierenden oder acylierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt und/oder eine im Rest A befindliche Doppelbindung durch Behandeln mit reduzierenden Mitteln hydriert.

4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I.

5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

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