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3-p-Biphenylyl-butandiol-(1,3) und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft das neue 3-p-Biphenylyl-butandiol-(1,3) (nachstehend als
I bezeichnet).
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindurngen aufzufinden,
die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe Wurde
durch die Bereitstellung der Verbindung I gelöst.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindung 1 bei gute XFsrträglichkeit
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzt.
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Insbesondere treten antiphiogistische Wirkungen auf, die sich z.B.
im Adjuvans-Arthritistest nach der Methode von Newbould (Brit. J. ?harmacol., Band
21 (1963), Seiten 127 - 136) an Ratten nachweisen lassen. Ferner zeigen sich beispielsweise
cholesterinspiege lsenkende und triglyceridspiegelsenkende Wirkungen, nachweisbar
im Serum von Ratten nach der Methode von Leine et al. (Automation in Analytical
Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad,New York Seiten 25 - 28) bzw. nach der
Methode von Noble und Campbell (Olin. Chem., Band 16 (1970), Seiten 166 - 170).
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Weiterhin können analgetische, antipyretisehe und enzyminduzierende
Wirkungen nach hierfür geläufigen Methoden beobachtet werden.
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Die Verbindung I kann daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukt
zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise kann sie durch
Oxydation in die 3- (4-Biphenylyl) -3-hydroxybuttersäure übergeführt werden, die
ihrerseits ein wertvolles Antiphlogisticuni ist. Durch Chlorierung können hieraus
weitere wertvolle Antiphlogistica hergestellt werden.
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Gegenstand der Erfindung ist das 3-p-Biphenylyl-butandiol-(1,3) (I).
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindung I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine sonst der Formel
I entsprechende Verbindung, die aber zusätzlich oder an Stelle von E-Atomen mindestens
eine reduzierbare oder durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe enthält, mit einem reduzierenden
Mittel behandelt oder daß man 3-p-Biphenylyl-butanol-(1) mit einem Oxydationsmittel
behandelt oder daß man eine erbindung der allgemeinen Formel II
worin X und Y jeweils Cl, Br, J, NH2 oder eine Sunktionell abgewandelte OH-Gruppe
bedeuten, einer dieser Reste auch eine freie OH-Gruppe bedeuten kann, mit einem
solvolysierenden Mittel be'nandelt.
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Die angegebene Herstellung der Verbindung T erfolgt im übrigen nach
an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken
wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart)
beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten -Umsetzungen bekannten und
geeigneten Reaktionsbedingungen.
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Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindung I können gewünschtenflls
auch in situ gebildet werden derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht
isoliert, sondern sofort-weiter zu I umsetzt. Im übrigen sind die Ausgangsstoffe
zur Herstellang-von I in der Regel ebenfalls neu; sie können jedoch nach an sich
bekannten Methoden vielleicht erhalten werden, wie im einzelnen in-den nachstehenden
Beispielen ausgeführt ist.
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Vorzugsweise erhält man die Verbindung I, indem man entsprechende
Verbindungen, die aber zusätzlich oder an Stelle von H-Atomen mindestens eine reduzierbare
oder dureh Wasser stoff ersetzbare Gruppe enthalten, reduziert. Bevorzugte Ausgangsstoffe
für die Reduktion sind Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin Z eine freie oder eine funktionell abgewandelte COOH- oder CHO-Gruppe oder
Benzyloxy bedeutet.
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Im einzelnen sind bevorzugte Ausgangsstoffe für die Reduktion: 3-p-Biphenylyl-3-hydroxybuttersäure
und deren niedere Alkylester, insbesondere deren Methyl- und Äthylester 3-p-Biphenylyl-3-hydroæybutanal
und dessen hlolacylate, insbesondere dessen Enolacetat, sowie 1 -Benzyloxy-3-p-biphenylyl-butanol-(3).
In zweiter Linie kommen für eine Reduktion in Betracht andere funktionelle Derivate
der 3-p-Biphenylyl-3-hydroxybuttersaure, z.B. die Säure halogenide, das Nitril,
das Amid, das Azid oder das Äiihydrid, andere hydrogenolytisch spaltbare Äther von
1, s.B. der Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyläther, ferner Verbindungen, die
an den Benzolringen mindestens einen reduktiv entfernbaren Substituenten (z.3. Cl)
aufweisen.
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Zur Reduktion bedient man sich vorzugsweise des katalytisch erregten
Wasserstoffs oder komplexer Metallhydride. Es ist aber auch möglich, andere übliche
Reduktionsmittel, z.B.
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Metalle zusammen mit Säuren oder Basen, zu vervenden.
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Für katalytische Hydrierungen eignen sich als Katalysatoren beispielsweise
Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, ferner auch Mischkatalysatoren wie
Kupferchromoxid. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in
Betracht, die auf Trägern (z.B. Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat),
als Oxide oder in feinteiliger Form vorliegen können. Nickel- und tobaltkatalysatoren
werden zweckmäßig als Raney-Metalle eingesetzt. Man kann bei Drucken wischen etwa
1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +1500, vorzugsweise zwischen
20 und 1000, hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
z.B.
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eines Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einer Carbonsäure
wie Essigsäure, eines Esters wie Äthylacetat, eines Äthers wie Tetrahydrofuran (THF)
oder Dioxan.
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Man kann auch Lösungsmittelgemische verwenden, auch wässerige Gemische.
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Ferner können als Reduktionsmittel komplexe Metallhydride wie LiAlH4
oder NaBH4 sowie Diboran angewendet werden, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren
wie BF3, AlCl oder LiBr. Als lösungsmittel eignen sich hierftir insbesondere Äther
wie Diäthyläther, THF, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme. Für eine Reduktion
mit NABE4 sind in erster Linie Alk:ohole wie Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel
geeignet. Man reduziert vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +1500,
insbesondere zwischen etwa 20 und 1200.
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Weiterhin ist als Reduktionsmethode, insbesondere für die genannten
Ester, die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff geeignet. Diesen kann man beispielsweise
durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B. die
Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/ Säure 5 Zinn/Säure verwenden. Als Säuren
eignen sich z.B.
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Salzsäure oder Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall
in einem Alkohol wie Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol
oder auch Phenol, ferner eine Aluminium-Nickel-legierung in alkalisch-wässeriger.löaung,
gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol, sowie Natrium- oder Aluminiumamalgam in
wässerig-alkoholischer oder wässeriger lösung sind zur Erzeugullg des nascierenden
Wasserstoffs geeignet. Bei dieser Methode liegen die Reaktionstemperaturen zwischen
etwa 0 und etwa 150, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 1200.
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Die Verbindung I ist weiterhin durch Oxydation von 3-p-Biphenylyl-butanol-
(1) erhältlich, beispielsweise mit CrO, oder KMnO4, ferner auch mit Bus oder Sauerstoff
an Katalysatoren wie CuO/CaCO3 oder Ca(OE)2.
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Die Substanz I ist ferner herstellbar durch Solvolyse einer Verbindung
der Formel II. In dieser können X und Y jeweils Cl, Br, J, NH2 oder eine funktionell
abgewandelte OH-Gruppe bedeuten. Die OH-Gruppen können z.B. funktionell abgewandelt
sein in Form ihrer Alkoholate, z.B. ii Form ihrer Magnesium-alkoholate, wie sie
als Reaktionsprodukte bei Grignard-Reaktionen entstehen, als Ester, z.B. als Carbonsäureester,
wobei der Carbonsäurerest vorzugsweise bis zu 7 C-Atome besitzt (z.B. Acetyl oder
Benzoyl)5 als Alkyl-- oder Arylsulfonsäureester (worin der Alkylrest vorzugsweise
1 bis 6, der Arylrest vorzugsweise 6 bis 10 C-Atome enthält),oder als Äther, z.B.
als Allkyläther (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 6 C-Atome enthält), Aryläther
(worin die Arylgruppe vorzugsweise 6 bis 10 O-Atome enthält) oder Aralkyläther (worin
die Aralkylgruppe vorzugsweise 7 bis 11 C-Atome hat). Fernerkommen die Borsäureester
in Betrach-t, die intermediär bei der oxidativen Hydroborierung entstehen. Im einzelnen.
bedeutet X vorzugsweise eine Magnesium-alkoholatgruppe, Cl, Br, Methode oder Acetoxy,
Y bedeutet bevorzugt Cl, Br, NE2J eine niedere Alkanoyloxygruppe wie Acetoxy, eine
Borssureestergruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomon, z.B. Methoxy.
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Verbindungen der Formel II, worin X eine Magnesium-alkoholatgruppe
und Y OH bedeuten, sind beispielsweise erhält lich durch Umsetzung von 1-p-Biphenylyl-3-hydroxy-proPan-1-on
mit CH3MgJ oder von 1-Hydroxy-3-butanon mit 4-Biphenylylmagnesiumbromid. Sie werden
zweckmäßigerweise nicht isoliert, sondern nach ihrer Bildung in situ mit verdtiiinten
Säuren, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder mit wässeriger Ammoniumchloridlösung
hydrolysiert, wobei die Verbindung I entsteht.
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Verbindungen der Formel II, worin X und/oder Y Cl, Br, J oder eine
acylierte 0H-Gruppe bedeuten, werden zweckmäßig in wässeriger oder wässerig-alkoholischer
Lösung oder Suspension verseift, falls erwunscht, unter Zusatz eines Lösungsvermittlers,
z.B. eines Alkohols, Glykols oder Glykoläthers. Als Verseifungsmittel verwendet
man vorzugsweise Alkalien wie NaOH oder KOH, Erdalkalien wie Ca(OH)2 oder Ba(OB)2,
aber auch Aufschlämmungen von Pb(OH)2 oder AgOH. Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise
Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Wasser und deren Gemische. Die Verseifung
wird zweckmaffig bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 100, vorzugsweise zwischen
60 wld 100° vorgenommen.
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Tertiär gebundene Halogenatome oder Estergruppen (I = Cl, Br, J oder
verestertes OH) können auch durch Einwirkung von Wasser, vorzugsweise in Gegenwart
katalytisch wrkender Mengen einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, gespalten werden,
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100, insbesondere 40 bis 600.
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Verätherte OH-Gruppen werden zweckmäßig durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäuren
wie HBr oder HJ gespalten, wobei man vorteilhaft in Essigsäure oder wässeriger Essigsäure
bei Temperaturen zwischen 600 und Siedetemperatur, insbesondere bei Siedetemperatur
arbeitet. Die entstehen den Halogenverbindungen werden in der Regel anschließend
mit alkoholischem Alkali,wie vorstehend angegeben, hydrolysiert.
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Die Verbindung I besitzt ein Asymmetrie zentrum. Sie kann daer bei
ihrer Synthese als Racemat oder5 falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden,
auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Ein erhaltenes Racemat kann, falls
erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch
oder chemisch
in die optischen Antipoden getrennt werden.
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Vorzugsweise werden aus dem Råcemat durch Umsetzung mit einem optisch
aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet.
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Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, mit denen
diastereomere Ester gebildet werden. Man kann aber auch saure Ester des Racemats
I bilden, z.B. den sauren Phthalsäureester, die anschließend mit optisch aktiven
Basen in diastereomere Salze umgewandelt werden, aus welchen man die optisch aktiven
sauren Ester und durch deren Verseifung die optischen Antipoden von I gewinnen kann.
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Die Substanz I kann im Gemisch mit festen, flüssigen und/ oder halbflüssigen
Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt
werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage,
die für die enterale, parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die
mit der Verbindung I nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose,lStärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.
Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte
oder -Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen,
vorzugsweise ölige oder wässerige lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder
Implantate, fürdie topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
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Diese Zubereitungen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Gleit-und/oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung
des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder Aromastoffen
versetzt sein. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe
enthalten.
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Die Substanz I wird vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und
1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
Die orale Applikation ist bevorzugt.
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Beispiel 1 Eine lösung von 28,4 g 3-Hydroxy-3-p-biphenylyl-buttersäureäthylester
(erhältlich aus p-Phenylacetophenon, Bromessigsäureäthylester und Zn) in 300 ml
THF wird unter Rühren und Durchleiten von N2 in eine Lösung von 4,6 g LiAlH4 in
100 ml THF getropft. Man kocht eine Stunde, kühlt ab, tropft zunächst ein Gemisch
aus 20 ml THF und 5 ml Wasser und dann 5 ml 32 %ige Natronlauge hinzu, arbeitet
mit Chloroform und Wasser auf und erhält 3-p-Biphenylyl-butandiol-(1'3) (I), B.
115 - 1170.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 reduziert man 3-Hydroxy-3-p-biphenylylbuttersäure
mit LiAlH4-, wobei man jedoch 8 Stunden kocht.
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Man erhält 1.
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Beispiel 3 Eine lösung von 2,4 g 3-Hydroxy-3-p-biphenylyl-butanal
(erhältlich durch Reaktion von p-Phenylacetophenon mit 2,2-Diäthoxyäthylmagnesiumbromid
und nachfolgende Hydrolyse) in 12 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 0,6 g NaBH4
in 15 ml Äthanol getropft Man rührt zwei Stunden bei 20°, arbeitet wie üblich auf
und erhält I.
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Beispiel 4 Man löst 2 g 2-Benzyloxy-3-p-biphenylyl-butanol-(3) (erhältlich
aus p-Phenylacetophenon und 2-Benzyloxyäthylmagnesiumbromid) in 50 ml Methanol,
hydriert an 0,5 g 5 %igem Pd-C-Eatalysator bei 200 und Normaldruck bis zum Ende
der Wasserstoffaufnahme und erhält I.
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Beispiel 5 Eine Lösung von 2,26 g 1-p-Biphenylyl-3-hydroxy-propan-1-on
(erhältlich durch Acylierung von Biphenyl mit 3-Methoxypropionylchlorid zu 1-p-BiphenJrlyl-3-methoxypropan-1-on
und anschließende Ätherspaltung) in 20 ml THF wird unter Rühren bei 200 zu einer
aus 3 g Methyljodid und 0,5 g Magnesium bereiteten Grignard-Lösung in 100 ml Äther
hinzugetropft. Man rührt noch 4 Stunden, zersetzt das erhaltene Alkoholat mit Wasser
und verdünnter Schwefelsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält I.
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Beispiel 6 Man versetzt eine Grignard-Lösung aus 2,33 g 4-Brombiphenyl
und 0,24 g Magnesium in 100 ml Äther tropfenweise mit 0,44 g 1-Hydroxy-3-butanon
in 40 ml Äther unter Rühren bei 20° . Man rührt noch zwei Stunden, zersetzt das
erhaltene Alkoholat mit verdünnter Schwefelsäure, arbeitet wie üblich auf und erhält
I.
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Beispiel 7 Man löst 2,24 g 3-p-Biphenylyl-1-butenol-(3) (erhältlich
aus p-Bienylylmagnesiumbromid und Methylvinylketon) in 5 ml Diglyme, versetzt mit
3 ml einer 1-molaren lösung von NaBH in Diglyme und tropft unter N2 eine Lösung
von 4..
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0,56 g BF3-Atherat in 1,2 ml Diglyme hinzu. Anschließend werden 0,7
ml Wasser zugegeben, danach 1,4 ml 3n NaOH sowie 1,4 ml 30 foiges H202 bei 80 -
1000 zugetropft. Man kühlt ab, versetzt mit Eiswasser, arbeitet wie üblich auf (wobei
der intermediär entstandene Borsäureester hydrolysiert wird) und erhält I.
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Beispiel 8 Man löst 3 g 3-Brom-3-p-biphenylyl-butanol-(1) erhältlich
durch Bromierung von 3-p-Biphenylyl-butanol-(1 in einem Gemisch von 15 ml Aceton
und 15 ml Wasser, gibt 1 Tropfen Schwefelsäure hinzu, erwärmt 4 Stunden auf 450,
arbeitet wie üblich auf und erhält I.
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Beispiel 9 Man kocht 2,6 g 1-Chlor-3-p-biphenylyl-butanol-(3) 0erhältlich
durch Reaktion von 4-(3-Chlorpropionyl)-biphenyl mit CH3MgJ und anschließende Hydrolys
v mit einer Lösung von 2 g Ba(OH)2 in 40 ml Methanol 3 Stunden, versetzt mit Wasser,
extrahiert mit Chloroform, dampft den Extrakt ein und erhält I.
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Beispiel 10 Eine Lösung von 2,84 g 1-Acetoxy-4-p-biphenylyl-butanol-(3)
£erhältlich durch Umsetzung von 1-Chlor-3-(pbiphenylyl)-butanol-(3) mit EaliumacetatS
und 2 g Na011 in 30 ml 80 igem Äthanol wird 3 Stunden gekocht. ì4an versetzt mit
Wasser, extrahiert mit Chloroform, dampft den Extrakt ein und erhält I.
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Beispiel 11 Man kocht 2,84 g 3-Acetoxy-3-p-biphenylyl--butanol-(1)
(erhältlich aus 3-Brom-3-p-biphenylyl-butanol-(1) ud Kaliumacetat) mit 2 g KOH in
50 ml Methanol 2 Stunden, gibt Wasser und Chloroform hinzu, arbeitet auf und erhält
1.
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Beispiel 12 Eine lösung von 2,41 g 1-Amino-3-p-biphenylyl-butanol-(3)
(erhältlich aus 3-Hydroxy-3-p-biphenylyl-propionamid mit LiAlH4) in 50 ml 15 %iger
wässeriger Essigsäure wird unter Eiskühlung mit eine Lösung von 1 g NaN02 in 5 ml
Wasser versetzt. Man erwärmt eine Stunde auf 80wo, arbeitet wie üblich auf und erhält
I.
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Beispiel 13 Man kocht 2,56 g 3-Methoxy-1 -p-biphenylyl-butanol- (1)
(erhältlich aus 3-Methoxy-l-p-biphenylyl-propanon-(l) und CH3MgJ) mit einem Gemisch
aus 5 ml 48 zeiger wässeriger HBr und 5 ml Essigsäure 2 Stunden, gibt 10 ml 10 %ige
methanolische KOH hinzu, kocht erneut 2 Stunden, arbeitet mit Wasser und Chloroform
auf und erhält I.
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Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen,
die die Substanz I enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch bestehend aus 100
kg 1, 400 kg Lactose, 120 g Weizenstärke, 20 kg Talk und 13 kg Magnesiumstearat
wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg I
enthält.
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Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die
anschlie-Bend in üblicher Weise mit einem Ubersug bestehend aus Rohrzucker, Weizenstärke,
Talk und Tragant überzogen werden.