DE2524301A1 - Neue 2-phenylalkylester - Google Patents

Description

CIBA-GEIGYAG, CH -4002 Basel

OR. ERLEND DINNE

Case 4-9438/+
Deutschland

Neue 2-Phenylalkylester

Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Phenylalkylester der allgemeinen Formel I

C-CH_n-O-C-R

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worin R 1-Cycloalkenyl bedeutet, R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, R, Alkyl bedeutet und R^ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in freier Form oder in Salzform, Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Stoffe, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und die Verwendung derselben.

1-Cycloalkenyl R_± hat beispielsweise 5-8, insbesondere 6 oder 7.» Ringglieder und kann verzweigt, das heissfc alkyl-, insbesondere CL -Cu-.alkyl-, z.3. methyl-,substituiert sein, ist vor allem aber unverzweigt. Als Beispiele seien gegebenenfalls verzweigtes vorzugsweise jedoch unverzweigtes 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl sowie 1-Cyclooctenyl und 1-Cyclopentenyl genannt.

Vor und nachstehend werden mit "nieder" solche Verbindungen und von diesen abgeleitete Reste bezeichnet, die nicht mehr als 7* insbesondere nicht mehr als 4, Kohlenstoffatome enthalten.

Ein Alkylrest ist beispielsweise ein niederes Alkyl mit bis zu 7» insbesondere bis zu 4, Kohlenstoffatomen und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein.

Als Beispiele seien geradkettiges oder verzweigtes

sowie in beliebiger Stellung gebundenen Heptyl, Hexyl und insbesondere n-, iso-, sek.- und tert.3utyl, Propyl,

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Isopropyl, Aethyl und speziell Methyl genannt.

Alkoxy ist beispielsweise niederes Alkoxy mit bis

zu 7, insbesondere bis zu 4, Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung an die Oxygruppe gebunden sein kann. Als Beispiele seien die isomeren Heptyloxy- und Hexyloxygruppen und insbesondere n-, i^o-, sek.- und tert,-Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Aethyloxy und speziell Methoxy genannt.

Halogen R_p ist beispielsweise Kalogen bis Atomnurcirner 55, wie Brom, Fluor oder insbesondere Chlor.

Der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest R^ ist beispielsweise ein aliphatischen eycloaliphatischer oder gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R. sind beispielsweise niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkyl mit bis zu 7. Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl mit bis zu 4, insbesondere 2 oder J>, Kohlenstoffatomen oder Niederalkinyl mit 2 oder5 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für aliphatische Kohlenwasserstoffreste Ru seien Kethyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Aethinyl und 1- · Propinyl genannt. ·

Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste R. sind

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beispielsweise verzweigte, das heisst alkyl-, insbesondere C₁-C^- niederalkyl, substituierte, vor allem aber unverzweigte Cycloalkylreste mit 5-8, insbesondere mit 5 bis 7, Ringgliedern, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu k Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Kethoxy, Halogen bis Atomnummer 55, wie Chlor, gegebenenfalls mit einer Niederalkanearbonsäure mit bis zu Y, insbesondere bis zu 4, Kohlenstoffatomen., z.3- mit Essigsäure, verestertes Hydroxyl und/oder Trifluormethyl substituiertes Aryl mit bis zu 10, insbesondere bis zu 6, Ringkohlenstoffatomen..Als Beispiel für gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste sei insbesondere gegebenenfalls wie angegeben substituiertes, vor allem aber unsubstituiertes Phenyl genannt. "

Die neuen 2-Phenylalkylester besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie antiinf lamrnatorisch wirksam, wie sich im Kaolin-Pfotenödemtest an der Ratte bei oraler Gabe in Dosen von 3 bis 100 mg/kg zeigen lässt, sowie antinociceptiv wirksam, wie sich im Phenylp-3enzochinon-V/ri thing-Test an der Maus bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher insbesondere als Antiphlogistika

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sowie als Antirheamatika, als Antipyretika oder als Analsetik; bei Schmerzzuständen schwacher bis mittlerer Intensität verwendet werden.

Die neuen.2-Phenylalkylester sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Eie Erfindung betrifft in erster Linie 2-Phenylalkylester der Formel I, worin R gegebenenfalls verzweigtes !-Cycloalkenyl mit 5-8 Ringgliedern bedeutet, R Wasserstoff, Miederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35* wie Chlor, oder Trifluormethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atorr.nummer "55* wie Chlor, gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituierten Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

^; Die Erfindung betrifft insbesondere 2-Phenylalkylester der Formel I, worin R unverzweigtes 1-Cycloalkeny'l mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff oder, vorzugsweise zu R₁ o-ständiges,Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, Halogen bis Atomnummer 35» wie Chlor, oder Trifluor-

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methyl bedeutet R, Niederalkyl mit bijs zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet und R₂^

einen niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest bedeutet.

Die Erfindung betrifft vor allem 2-Phenylalkylester .der Formel I, worin R₁ 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl oder .1-Cycloheptenyl bedeutet, R Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy. Halogen bis Atomnumir.er 35, wie Chlor, oder Trifluorrnethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet und R₂, Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl oder Pentyl, Niederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie 1-Propenyl, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexyl, oder durch gegebenenfalls durch eine Niederalkanearbonsäu.re mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Hydroxy substituiertes Phenyl bedeutet.

Die Erfindung betrifft speziell die in den Beispielen genannten 2-Phenylalkylester der allgemeinen Formel I. 609851/1135

Die neuen 2 -Phenylalkylester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man die neuen 2-Phenylalkylester beispielsweise dadurch erhalten, dass man einen gegebenen.??;lic: funktionell abgewandelten 2-Phenylalkanol der allgemeinen Formel II

CHCH₂OH (II),

^R2
worin PL, FU und FU die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer gegebenenfalls funktionell abgewandelten Carbonsäure der allgemeinen Formel III R^-COOH, (III) umsetzt, worin R die angegebene 3edeutung hat.

Funktionell abgewandelte 2-Phenylalkanole der Formel II sind beispielsweise Ester derselben mit anorganischen Säuren, wie mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. mit Jod-, 3rom- oder Chlorwasserstoffsäure, mit Sauerstoffsäuren des 3ors, Schwefels oder Phosphors, z.B. mit Schwefelsäure, schwefliger Säure, Phosphorsäure oder Borsäure, oder mit einem Halbester der Kohlenstoff säure, das heisst z.B. die Carbonate, Pyrocarbonate oder gemischte Carbonate derselben mit einem flüchtigen Alkanol, z.B. Methanol

(benzol)

oder Aethanol, mit organischen Sulfonsäuren z.B. mit p-Bron^-, p-Toluol- oder Benzolsulfonsäure, Methan-, Aethan- oder Aethensulfonsäure, oder mit Pyridincarbonsäurenz.B. mit Nicotinsäure, Isonicotinsäure oder Picolinsäure.

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Funktionell abgewandelte Carbonsäuren der Formel III sind beispielsweise Anhydride derselben, wie die von ihnen abgeleiteten Anhydride oder Ketene oder ihre Anhydride mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, schwefliger Säure, Fluorsulf onsäure oder organischen Sulfonsäuren, etwa mit

\benzolj
p-Bronv^, p-Toluol-, Benzol-, Methan-, Aethan- oder Aethensulfonsäure. Ester derselben mit elektronenanziehenden Strukturen im Alkoholteil, z.B. ihre Phenyl-, p-Nitrophenyl- oder Cyanmethylester, oder von ihnen abgeleitete reaktive Amide, z.B. N-R.CC—Imidazole oder -3, 5-dimethylpyrazole.

Die Umsetzung kann in üblicher , insbesondere in der aus der Literatur bekannten^Weise durchgeführt werden.

Bei der Umsetzung von Alkoholen der Formel II mit Säuren der Formel III arbeitet man beispielsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie einerLewissäure z.B. von Bortrifluorid-Aetherat oder Borsäure, oder einer starken Protonensäure, z.B. von Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fluorsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erforderlichenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ueberschuss der Säure der Formel III, oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. von Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem insbesondere aromatischen oder

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araliphatischen, Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol, ToI-öl oder einem Xylol, ode-r einem Gemisch solcher Lösungsmittel, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung, und/oder unter Entfernung des Reaktionswassers auf chemischem Wege, z.3. mittel Dicyelohexylcarbodiimid, oder auf physikalischem Wege, z.3. durch Adsorption an Molekularsiebe, Zeolithe oder dergleichen, oder durch, vorzugsweise azeotrope, Destillation.

Bei der Umsetzung von Alkoholen der Formel II mit funktionell abgewandelten Carbonsäuren arbeitet man beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines tertiären Amins, z.B. von Pyridin, einem Picolin, 2,6-Lutidin, einem Collidin, ^-Pyrrolidino- oder 4-Diäthylaminopyrldin, Chinolin, Triäthylamin oder Dirnethylanilin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ueberschuss der funktionell abgewandelten Säure der Formel III oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, z.3. von Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol oder einem Xylol, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, erforderlichenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.3. zwischen -25 C und Siedetemperatur der Reaktionsmischung.

Bei der Umsetzung von funktionell abgewandelten Alkoholen der Formel II setzt man die Säure der Formel III vorzugsweise als Salz, wie Alkalimetall-, z.B. Natriu- oder Kaliumsalz, ein und arbeitet vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie e^nem Ueberschuss der Säure der Formel III

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oder einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 3utanon, Tetrahydrofuran, Dioxan oder PhosphorsSure-tris-Cdimethylamid), erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur, z.3. bei Siedetemperatur.

Die neuen 2-Phenylalkylester können ferner hergestellt werden, indem in einer Verbindung der Formel IV

R, O

^R _o-\ y— CHCH₂-O-C-R₄ (IV),

^R2

worin Rp, R-, und R^ die angegebenen Bedeutungen haben und R einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest bedeutet, der an den Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Stellung Je einen abspaltbaren Rest Y" trägt, die beiden Reste Y" unter Einführung einer 1,2-Doppelbindung abspaltet.

Die Reste Y" können gleich oder verschieden sein. Gleiche Reste Y" sind insbesondere Halogenatome, wie Chlor, 3rom oder Jod. Sind die Reste Y" verschieden, so ist einer, insbesondere der in 2-Stellung, insbesondere ein Wasserstoffatom und der andere, insbesondere der in 1-Stellung, eine freie oder reaktionsfähige veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe, z.B. eine Trimetnylammoniumgruppe, eine Alkylsulphonylgruppe, z.B. eine Methylsulfonylgruppe, eine terhäre

Sulfoniumgruppe, z.B. eine Dimethylsulfoniumgruppe, oder eine Dialkylaminoxydgruppe, z.B. eine Diäthylaminoxydgrup-

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pe. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist z.3. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.3. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder eine Xanthogenylgruppe, ferner auch eine Acyloxygruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine Niederalkoxygruppe, z.B. eine Methoxygruppe. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, ausgehend von einer Verbindung der Formel IV, worin ein Y" eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe ist, z.B. in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoff säure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure. Ist ein Rest Y" eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in basischem Milieu, bei-■ spielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z.3. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie z.B. Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Ist der eine Rest Y" eine Xanthogenylgruppe, so kann die Abspaltung vor allem ohne Lösungsmittel oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther, und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter vermindertem Druck, durchgeführt werden. Ist ein Rest Y" eine quaternisierte Ammonium-

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gruppe ,insbesondere eine Triinethylammoniurngruppe, eine Alkylsulfonyl-, ternäre Sulfonium- oder Dialkylaminoxydgruppe, so kann die Abspaltung der Reste Y" vorzugsweise thermisch durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Dioder Triäthylenglykoldimethyläther, vorzugsweise unter vermindertem Druck.

Sind in 1- und 2-Stellung zusammen zwei gleiche Reste Y", insbesondere zwei Halogenatome, z.B. zwei Bromatome, vorhanden, so kann die Abspaltung der Reste Y" vor allem durch metallische Reduktion durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen vorzugsweise Zink

in Betracht!

und Säure, z.3. Essigsäure/.Die Abspaltung kann ferner mit einem Alkalijodid, z.B. mit Natriumiodid, und einem Alkohol, z.3. Aethanol, durchgeführt werden.

In erhaltenen 2 -Phenylalkylestern kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln und abspalten.

So kann man in erhaltenen 2-Phenylalkylestern, in denen R Wasserstoff ist, und/oder in denen R₂, ein unsubstituierter Aryl-, insbesondere Phenylrest ist, in üblicher Weise Halogen, z.B. Chlor oder Brom, einführen, beispielsweise durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid oder mit freiem Chlor oder Brom, erforderlichenfalls in Gegenwart yon Halogenierungskatalysatoren, wie Metallen oder Metallhalogeniden, z.B. vonE isen oder von Eisen-(lII)-chlorid

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"oder-bromid.

Ferner kann man erhaltene 2-Phenylalkylester in- üblicher Weise in Arylresten nitrieren, beispielsweise durch Umsetzung mit Salpetersäure, vorzugsweise im Gemisch mit Sehwefeisäure.

Des weiteren kann man in einem ArylteiL von erhaltenen 2-Phenylalkylestern Trifluormethyl einführen, z.B. mit Trifluormethyljodid in Gegenwart von Kupfer.

Weiterhin kann man erhaltene2 -Phenylalkylester, in denen L ein durch Hydroxyl substituierter Arylrest ist, an der Hydroxylgruppe in üblicher Weise verestern^ beispielsweise wie für die Umsetzung von Alkoholen der Formel II mit gegebenenfalls funktionell abgewandelten Carbonsäuren der Formel III vorstehend beschreiben.

Ferner kann man erhaltene 2-Phenylalkylester in üblicher Weise umestern, beispielsweise durch Umsetzung mit einer anderen Carbonsäure der Formel R^-COOH (III), vorteilhaft in Gegenwart eines Urnesterungskatalysators, wie einer Lewissäure, z.B. von Bortifluorid-Aetherat, oder einei starken Protonensäure, z.3. von Chlor-, Brorn- oder Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ueberschuss der verwendeten Säure der Formel III, erforderlichenfalls im Gemisch mit einem inerten Lösungsmittel,wie einem Aether, z.B. von Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem, Insbesondere aromatischen oder.araliphatischen, Kohlenwasserstöff, z.B. in Benzol,

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Toluol oder einem Xylol, bei normaler oder erhöhter Temperatur, z.3. bei Siedetemperatur, vorzugsweise unter destillativer Abtrennung der zu" verdrängenden Säurekomponente.

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, wie solche, in denen R. hydroxyliertes Aryl ist, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, Metallsalze, übergeführt werden. " ■

Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

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Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführung formen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die neuen 2-Phenylalkylester können je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z.3. optischen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemisehe.. vorliegen.

Erhaltene Stereoisomerengemisehe, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungsisomeren und/oder Racematgemisehe können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Beanstandteile in bekannter Weise in die

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reinen Isomeren, wie S tellings isomeren oder Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen s'ieh nach bekannten- Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optischen aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls s-ie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II beispielsweise erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel V

R, R —// V- CH-X (V),

^R2

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worin R , R^ und R.. die angegebenen Bedeutungen haben und X eine gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Forraylgruppe, eine Halogencarbonylgruppe, z.3. die Chloroder Bromcarbonylgruppe, oder vor allem ein, z.3. mit Methanol oder einem anderen Niederalkanol, veresterte Carboxylgruppe bedeutet, X zur Hydroxymethylgruppe reduziert.

Die" Reduktion kann in an sich bekannter V/eise durchgeführt werden, beispielsweise mittels eines üblichen Reduktionsmittels für Aldehyde bzv.^r. gegebenenfalls wie angegeben funktionell abgewandelte Carbonsäureester, z.3. mittels nascierenden Wasserstoffs, z.3. erzeugt durch Einwirkung einer starken Säure, wie einer starken anorganischen oder organischen Säure, z.3. einer Halogenwasserstoffsäure, vor allem von Chlorwasserstoffsäure, von Schwefelsäure oder einer niederen Alkancarbonsäure, vor allem von Essigsäure, auf unedle Metalle wie Eisen oder Zink, oder von Wasser auf Leichtmetalle, z.B. auf Natrium amalgan, Magnesium oder Aluminium, vorteilhaft in amalgamierter Form, und erforderlichenfalls in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallhydroxides, vor allem von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder durch Umsetzung mit dem Hydrid eines Leichtmetalls, wie mit Borhydrid, vorteilhaft in kom-

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plexierter Form, z.B, in Form eines Aetherates, vor allem mit Borhydrid- Tetrahydrofuran, oder mit einem Dileichtmetallhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. mit einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumtriisobutylborhydrid, in einem niederen Alkanol, wie Aethanol oder Methanol, oder einem Aether, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrafuran oder Dioxan, oder einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Aether, z.B. einem der genannten, oder durch Umsetzung mit einem Alkohol, vor allem einem sekundären Niederalkanol, wie Isopropanol oder Isobutanol, einem Cycloalkanol, wie Cyclohexanol, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie. eines Metallsalzes, insbesondere eines Aluminiumsalzes, eines Alkohols, wie eines sekundären Niederalkanols, vor allem eines der genannten, vorzugsweise in einem Ueberschuss des verwendeten Alkohols und unter Entfernung des aus dem verwendeten Alkohol gebildeten Ketons in geeigneter Weise, z.B. durch Destillation, oder durch Hydrierung, d.h. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungsketalysators, z.B. eines Platin-, Nickel- oder vor allem Palladiumketalysators, wie von Platinoxid, Raney-Nickel oder vorzugsweise Palladium auf Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie einer niederen aliphatischen

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Carbonsäure oder vor allem einem niederen Alkanol, wie Aetnanol oder vorzugsweise Methanol, bei normalem oder höchstens leicht erhöhtem Druck und bei Temperaturen zwischen -25 und +75 3 vorzugsweise 0 bis 50 C.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens für 2-Phenylalkanole der allgemeinen Formel II setzt man einen Niederalkylester, vorzugsweise einen Methylester, der Formel V bei erhöhter Temperatur, z.3. bei 50-150 , vorzugsweise bei 80-100 , in einem cyclischen Aether, z.3. in Dioxan, mit einem der genannten komplexen Aluminiumhydride, z.B. mit Lithiumalunimiurr.hydrid, um, hydrolysiert bei -25 bis +25 z.B. bei 0 , durch Wasserzugabe und arbeitet in üblicher Weise, z.3. durch Filtration Eindampfen des Filtrates und Destillation des Rückstandes, auf.

Die 2-Phenylalkanole der allgemeinen Formel II weisen ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind sie beispielsweise ähnlich wie Ester der allgemeinen Formel I antiinflammatorisch wirksam, wie sich im Kaolin-Pfotenödemtest an der Ratte bei oraler Gabe in Dosen von 3 bis 100 mg/kg neigen lässt, sowie antinociceptiv wirksam, wie sich im Phenyl-p-Benzochinon-Writhing-Test an der Maus bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher insbesondere als Antiphlogistika sowie als Antirheumatika, Antipyretika und als Analgetika bei Schmerzzuständen schwacher bis mittlerer Intensität verwendet werden.

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■ - eiU -

Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ebenso 2-Phenylalkanole der allgemeinen Formel II enthaltende pharmazeutische Präparate.

Von diesen pharmazeutischen Präparaten betrifft. die Erfindung in erster Linie solche 2-Phenylalkanole der Formel II, worin R 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclohexenyl oder 1-Cyclopentenyl ist, Rp Wasserstoff ist und R_ n-Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl ist, insbesondere jedoch das 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propanol enthaltende pharmazeutische Präparat.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfenktiösen Entzündungszuständen und/oder von mittelschwachen bis starken Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirkäame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren iTrägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichungen

eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatineicapseln, weiche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder. Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstcrcat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumalkminiumsilikat, 509851/1135

Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstereat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, MethylcellulosejNatriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositörien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder Suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate,die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können,werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 "L bis etwa 75 %, insbesondere von etwa 1 % bis eta 50 % des Aktivstoffes .

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden- angegeben.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 8,5g 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propanol in 200 ml absolutem Benzol und 3,8g Pyridin fügt man unter führen in einer wasserfreien Atmosphäre 10 bis 15° langsam 3,5g Acetylchlorid in 10 ml absolutem Benzol hinzu. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann extrahiert man die Reaktionslösung nacheinander je 2-mal mit je 50 ml 2N Salzsäure, 50 ml eiskalter Natriumbicarbonatlösung, wäscht die organische Phase neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Zur Reinigung chromatographiert man den Eindampfrlickstand an Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel, dampft ein -und destilliert den Rückstand im Hochvakuum, wobei beim Kp = 130° 8,0g 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-npropylacetat

als farbloses OeI übergeht.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Suspension von 4g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absoluten Dioxans tropft man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre bei 90 langsam eine Lösung von 12g i5( _[p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsauremethylester

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- 23 in 100 ml absolutem Dioxan hinzu. Nach beendeter Zugabe wird l80 Minuten bei 90 weitergerührt. Dann kühlt man auf 10 , zersetzt das überschüssige Lithiumalurainiurrihydrid tropfenweise mit 10 ml Wasser, filtriert vom gebildeten Aluminiumhydroxyd ab und dampft das Piltrat im Vakuum zur Trockne ein. Destillation des Eindampfrückstandes liefert in der bei l4O-l6O° (0,01 mm) siedenden Fraktion 8,5g 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propanol vom Smp. 46-47° (aus Petroläther),

Beispiel 2

Analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 6,5g 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propanol und 3,1g Propionylchlorid T, 5g 2-[p-(l-Cyelohexenyl)-phenyl]-n-propylpropionat vom Kp 0,1 = 1J0-140?

Beispiel 3>

Analog zu dem in 3eispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 6,5g 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propanol und 4,4g n-Hexanoylchlorid 7,8g 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propyl-hexanoat vom Kp 0,05 = l60 - 170°

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wie in Beispiel 1 beschrieben 8,8g 2-[-p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propylcyclohexancarboxylat vom Kp 0,0? =? 170°

Beispiel 5

Aus 6,5g S-tp-Cl-Cyclohexen^-l-ylJ-phenyll-n-propanol und 3* 5g Crotonsäurechlorid erhält man analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ein Gemisch von der eis und trans -2-[p-(l-Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-npropylerotonate vom Kp 0,05 = I6O-I7O⁰, welches durch Chromatographie an der 100-fachen Menge Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel partiell getrennt werden kann. Bei dem im Chromatogramm zuerst eluierten Isomeren handelt es sich um das cis-Isomere, das danach eluierte Isomere entspricht dem Trans-Isomeren

Beispiel 6

Aus 6,5g 2-[p-(l-Cyelohexenyl)-phenyl]-n-propanol und K,7g Benzoylchlorid erhält man analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 8,5g 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propylbenzoat vom Kp 0,1= I70 und Smp. 50-54°

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Beispiel 7

Zu einer Lösung von 10g 2-[5-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propanol in einem Gemisch aus 75ml absoluten Pyfidins und 75 ml absoluten Methylenchlorids tropft man unter Rühren bei 5 in einer wasserfreien Atmosphäre langsam eine Lösung von 13,9g Acetylsalicylsäurechlorid, gelöst in 30 ml absolutem Methylenchlorid. Nach beendeter Zugabe lässt man bei Raumtemperatur über Nacht weiterrühren. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 3-mal 150 ml Methylen-Chlorid und 2-mal 200 ml Wasser. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 400g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel liefert 9,3g 2-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propyl-(o-acetoxybenzoat) vom Kp 0,05 = 190°.

Beispiel 8

Tabletten enthaltend 60 mg Wirkstoff können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden.

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Zusammensetzung:

Wirkstoff, ζ.3. 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propylacetat oder 2-[p-(l-Cyclöhexenyl]-phenyl-

n-propanol Weizenstärke Milchzucker Kolloidale Kieselsäure Talk

Magnesiumstearat

60	rcg
59	mg
60	mg
10	mg
10	mg
1	mg
200	mg

Herstellung;

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der V/eizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Kasse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trocken« Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zu-

5 0 9 8 5 1/113 5

gemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit 3ruchkerbe verpresst. Die tägliche Dosis beträgt etwa 1/2 bis 4 Tabletten im Falle eines Warmblüters von etwa 75kg Körpergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Dosis auch in einer einzigen, entsprechend Zusammengesetzen Tablette verabfolgt werden kann.

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Claims (1)

1. Patentansprüche dr.e-rlenodinne

   ' PATENTANWALT

   2 3 BREMEN • UHLAND STFcASSE

   1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Phenylalkylester der allgemeinen Formel I ' . .

   ^Rl —\ . 7— C-CH₃-O-C-R. (I),

   R₂

   worin R₁ 1-Cycloalkenyl bedeutet, Rp Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Tr i fluorine thy I bedeutet, R, Alkyl bedeutet und R^ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls funktionell abgehandelten 2-Phenylalkanol der allgemeinen Formel II "■

   CHCH^OH (II),

   worin R , R und R., die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer gegebenenfalls funktionell abgewandelten Carbonsäure der allgemeinen Formel Rk-COOH, (III) umsetzt, worin R, die angegebene Bedeutung hat.oder in

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   einer Verbindung der Formel IV

   ■ ■■ I 4 ' J

   —// \— CK

   R, O

   ^R2

   worin R~, R, und R^, die angegebenen Bedeutungen haben und R einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest bedeutet, der an den Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Stellung Je einen, abspaltbaren Rest Y" trägt, die beiden Reste Y" unter Einführung einer 1,2-Doppelbindung abspaltet und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Isomerengemische (Racerr.atgemische) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt und/oder .erhaltene Racerr.ate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre. Salze überführt.

   £..- ■ Verfahren nach Anspruch 1,. dadurch, gekennzeichnet, •iiass man einen Alkohol der Formel II In Gegenwart eines Veresterungs-Katalysators mit einer Säure der Formel III umsetzt.

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   5- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der Formel II mit einer funktionell abgewandelten Säure der Formel III umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat einer Säure der Formel III deren Anhydrid oder, ein von.dieser abgeleitetes Keten oder Anhydrid mit einer starken anorganischen Säure verwendet.

   5- Verfahren nach Anspruch J>, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat einer Säure der Formel III deren Anhydrid oder ein Säurehalogenid derselben verwendet.

   • ■ ·

   6. . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen funktionell abgev;andelten Alkohol der Formel II mit einem Salz einer Säure der Formel III umsetzt. . .

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionell abgewandelten Alkohol der •Formel II einen Ester desselben mit einer anorganischen Säure, mit einer oganischen Sulfonsäure oder einer Pyridincarbonsäure und als Salz einer Säure der Formel III ein Alkalimetallsalz derselben verwendet.

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   8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, "dass man auf eine Verbindung der Formel IV, worin R einen gegebenenfalls veresterten oder verätherten 1-Hydroxy cycloalkylrest bedeutet, Wasser oder eine Säure bzw. einen Alkohol abspaltet.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel IV ausgeht, worin

   R einen 1-Hydroxyeycloalkylrest bedeutet. ο

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausg'angsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet. . .

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenylalkylester der Formel I, v/orin R, gegebenenfalls verzweigtes 1-Cycloalkenyl mit 5-8 Ringgliedern bedeutet, Rp Wasserstoff, Niederalkyl,. Niederalkoxy mit bis zu J.Kohlenstoffatomen oder Kalogen bis Atornnummer 3fj bedeutet, R-, Niederalkyl mit bis zu ■ 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ einen aliphatischen, .

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   cycloaliphatischen oder gegebenenfalls durch Niederalicyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atoir.numir.er 35* gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituierten Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenylalkylester der Formel I, worin FL unverzweigtes 1-Cycloalkenyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp Wasserstoff oder Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35 oder Trifluormethyl bedeutet R, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ einen niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 55* gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsaure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest bedeutet, herstellt. '

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   13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenylalkylester der Formel I, : worin R, 1-Cyelopentenyl, 1-Cyclohexenyl oder 1-Cycloheptenyl bedeutet, Rp Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu h Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35 oder Trifluormethyl bedeutet, R^ Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet und R. Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl ir.it bis zu k Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder β Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Hydroxy substituiertes Phenyl bedeutet, herstellt. · -

   lh% Verfahren nach einem der Ansprüche"1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen genannten 2-Phenylalkylester der allgemeinen Formel I herstellt.

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüche 17-3^ genannten Verbindungen herstellt.

   16. Die nach den Verfahren der Ansprache 1-15 erhältlichen Verbindungen.

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   2-Phenylalkylester der allgemeinen Formel I

   ^Rl \ , 7— 9 - CH- -■ O - C - R, (I),

   R₂

   worin R 1-Cycloalkenyl bedeutet, R_p Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, R- Alkyl bedeutet und R^ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

   l8. 2-Phenylalkylester der Formel I, worin R, gegebenenfalls verzweigtes 1-Cycloalkenyl mit 5-8 Ringgliedern bedeutet, Rp Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 35 bedeutet, R, Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂, einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnurnmer 35, gegebenenfalls durch eine Niederalkanearbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituierten Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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   19- 2-Phenylalkylester der Formel I, worin R, un-'verzweigtes 1-Cycloalkenyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rp Wasserstoff oder, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35* oder. Trifluormethyl bedeutet R., Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet und R^ einen niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Konlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35* gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Hydroxy und/oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest bedeutet.

   20. 2-Phenylalkylester der Formel I, worin R, 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl oder 1-Cycloheptenyl bedeutet, Rp Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35 oder Trifluormethyl bedeutet, R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rk Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch eine Niederalkancarbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Hydroxy substituiertes Phenyl bedeutet.

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   21. 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propylaoetat.

   22. 2-[ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propylpropionat. 25· 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propyl-n-hexanoai

   24. 2-[-p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propylcyclohexancarboxylat.

   25. 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propylbenzoat.

   26. Cis-2-[p-(l-Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-n-propylcrotonat/

   27. Trans-2-[p-(1-Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-npropylcrotonat.

   28. 2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-n-propyl-(oacetoxybenzoat).

   29. ^Eine der in einem der Ansprüche 16-20 beanspruchten Stoffe in Form eines Racematgemisches oder Isomerengemisches.

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   50. Eine der in einem der Ansprüche 16-28 beanspruchten Stoffe in Form eines Racemates oder Isomeren.

   51. Eine der in einem der Ansprüche 16-28 beanspruchten Stoffe in Form eines reinen optischen Antipode.

   52. Eine der in einem der Ansprüche 16-51 beanspruchten Stoffe in freier Form.

   55· ' ■ Eine der in einem der Ansprüche 16-51 beanspruchten Stoffe in Form eines Salzes.

   54. Eine der in einem der Ars prüche 16-51 beanspruchten Stoffe in Form eines therapeutisch verwendbaren Salzes.

   55· Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 16-52 und 5^ beanspruchten Stoffe zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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