DE2341430A1 - Neue alpha-phenylfettsaeureverbindungen - Google Patents

Description

DR. ERLEND DINNE PATENTANWALT 28 BREMEN

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ) UHLANDSTRASSE

Case .4-8338/+ 234 143 Q

Deutschland

Neue a-PhenylfettSäureverbindungen

Die Erfindung betrifft neue cc-Phenylfettsäureester der allgemeinen Formel I _{Ό Λ}

R-Ph-C-C-O-A-Py (I)

V7orin R einen 1-Cycloalkenylrest, Ph einen ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen para-Phenylenrest, R₁ und R₉ jeweils ein V7asser stoff atom oder einen einv;ertige.n oder zu-.

ORIGINAL INSPECTED

409809/1256

23AU30

säumen einen zweiwertigen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, A einen Alkylenrest oder eine direkte Bindung und Py einen Pyridylrest bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die 1-Cycloalkenylreste R können unsubsti'tuiert oder ein oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit ²I-8, vor allem 5-7 Ringgliedern., wie gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte 1-Cyelo-■ butenyl- oder 1-Cyclooctenylreste und insbesondere 1- Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- odor I-Cycloheptenylreste. Als Substituenten kommen beispielsweise aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste., insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, Alkoxy-, Alkenyl- . -' oxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.

Die Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z.B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyrcste, Halogenatome, Trifluormethylreste, oder Aminogruppen oder Nitro- oder Hydroxygruppen.

ORIGINAL SUSPECTED

409809/1256

1341430

Zweiwertige aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste R* und R2 sind z.B. Alkylidenreste, wie niedere Alkyliden- reste, insbesondere Methylen- oder Aethylidenreste.

Als einwertige aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste R, und/oder R^ kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylreste in Betracht und insbesondere solche, in denen die aliphatischen Reste nieder sind und z.B. höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweisen.

Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Niedere Alkenylreste sind beispielsv/eise Allyl-

oder Methallylreste. * · " *

• .Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Pro-

pargylrest. . ·· ·

Niedere Aralkyl- und Aralkenylreste sind insbe-

sondere Phenylniederalkyl- und Pheny!niederalkenylreste. Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise"

l_r oder 2-Phenyläthylieste oder Benzylreste genannt^ die

f .

"im Phenylkern z.B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluoromethy!gruppen oder ähnliche Reste sub-

. ORIGINAL INSPECTED A09809/1266 .· ■

stituiert sein können.

Vor- und nachstehend sind niedere Reste solche, die nicht mehr als 7 und insbesondere nicht mehr als 4 Kohlenstoff atome enthalten.

Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyl£ithenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.

J)ie Alkylenreste A sind gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste mit 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette, vorzugsweise solche mit insgesamt 1 bis 4 C-Atomen, wie 1,3-, 1,2- oder 2,3-Butylen, 1,3-Isobutylen, 1,1- oder 2,2-Butyliden oder 1,1-Isobutyliden oder vorallem 1,3- oder 1,2-Propylen oder speziell Tropyliden, Isopropyliden, Aethyliden, Aethylen oder Methylen.

Die Pyridylreste Py sind in 2-, 3- oder 4-Stellung, wenn A für eine direkte Bindung steht, vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung, gebunden und können einen, zwei oder mehrere Substituenten tragen und/oder N-oxydiert sein. Als Substituenten kommen dabei Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die vorstehend genannten, oder Alkoxyreste, wie niedere Alkoxyreste, insbesondere die nachstehend genannten, in Betracht.

Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste,

409809/1256

• - 5 -

beispielsweise Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive sowie eine antiinflammmatorische Wirkung. So zeigen sie im Writhing-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 1 bis 100, insbesondere 10 bis 100 mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung bzw. im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorisehe Wirkung.

Die neuen Verbindungen können deshalb als Antiphlogistika sowie als milde Analgetika verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte fUlf die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakolögisch wirksamen Verbindungen.

So kann man beispielsweise die neuen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cycloalkylverbindungen verwenden, indem man die 1-Cycloalkenylreste in üblicher Weise, z.B. durch katalytische Reduktion, zu Cycloalkylresten reduziert.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der

409809/1256

der allgemeinen Formel II

R-Ph - C - CO - A - Py (II) ,

R₂ ■ ·

worin R, A und Py die oben angegebenen Bedeutungen haben, R, und IL, Jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten und Ph, einen ortho-Phenylenrest oder vor allem einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, HaiogenatoHie und/oder Tri-._ .. . fluormethylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist. Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der all

gemeinen Formel III . ' . .

' Ϊ⁴ " ■'"" ' '■

- Ph^ - 0 - CO - A - fy · (III) ,

worin A und Py die oben angegebenen Bedeutungen haben, Phi fllr einen gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituierten p-Phenylenrest steht, R₃ einen 1-Cycloalkenylrest, der durch einen oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Phenyl-

ORJGiNAL INSPECTED

409809/12S6

reste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist, darstellt und R, und/oder Rc jeweils ein Wasser stoff atom oder vor allem einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antilnflamma-

torischen und analget'ischen (antinociceptiven) Wirkung sind die Verbindungen der Formel IV

i JO.

R¹ — Ph¹ - C - GO - A¹ - Py (IV) ,

worin Py die angegebene Bedeutung hat, R¹ einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Älkylgruppen sub-■ stituierten oder vorzugsweise unsubstatuierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph¹ einen durch eine

.... Tr i fluorme thy lgruppe, niedere Alkoxygruppe, niedere^ ._. .

Alkylgruppe oder ein Halogenatom _ subtituierten oder

._ vorzugsweise unsubstituierten p-Phenylenrest, Ri und R'

niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome und A¹ einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette oder eine direkte Bindung bedeutet.

Von den Verbindungen der Formel IV sind diejenigen

ORIGINAL

409809/1256

besonders hervorzuheben, worin R', Ph', Rl und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, A' für 1,3- oder 1,2-Propylen, Propyliden, Isopropyliden, Aethyliden, Aethylen oder Methylen oder für eine direkte Bindung A" und Py für einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkyl- und/ oder Alkoxygruppen substituiert en und/oder N-oxydierten Pyridylrest Py¹ steht.

- Besonders sind von Bedeutung die Verbindungen der

Formel V

C - CO - A' - Py¹

worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten 1- Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R insbesondere zur R"o-ständiges Halogen, Niederalkyl oder vor allem Wasserstoff, Rl¹ einen niederen Alkylrest, vor allem Methylrest, oder ein Wasserstoffatom, A¹ einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette oder eine direkte Bindung und Py¹ einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen substituierten und/oder N-oxydierten Pyridylrest bedeutet.

409809/1256

Von den Verbindungen der Formel V sind diejenigen der Formel

(VI) ,

von ganz besonderer Bedeutung, worin R" und RV die vorstehend angegebene Bedeutung haben, A" fUr 1,3- oder 1,2-Propylen, Propyliden, Isopropyliden, Aethyliden, Aethylen oder vor ■ allem für Methylen oder eine direkte Bindung steht und Py" einen durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierten oder v'orallem unsubstituierten Pyridylrest bedeutet, namentlich,der -

_a_[4-(l-Cyclohexenyl)-3-methoxy-phenyl]-propionsäure-(4-pyridyl)-methylegter und sein Hydrochlorid, der

a.-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl!-propionsäure-(2-pyridyl)-methylester, der

-α-Ιp-(l-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure-(2-'pyridyl)-methylester, der -

α-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-(3-pyridyl)-methylester, der

α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-(2-pyridyl)-äthylester der ·

409809/1256

... ' - 234H30

^α~[p-Cl-Cyclohexenyl)-phenyl!-propionsäure-(4-

pyridyl)-methy!ester, der '

ct-fp-Xl-Cyclohexenyl)-phenyll-propionsäure-S-^- pyridy^-propy !ester, der

" ■ cc-[p-Cl-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-3-pyridylester und der

a-[p-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-4-pyridylester, die beispielsweise bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg im Writhing-Test (Phenyl-p-chinon) an der Maus eine starke antinociceptive und im Kaolinpfotenoedeca-Test an der Ratte bei oraler- Gabe in einer Dosis von 0,3 bis 10 mg/kg eine starke antiinflammatorische Wirkung aufweisen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VII

R-Ph-O-T (VII) ,

worin R, Ph, R, und R^ die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine Gruppe der Formel -COOAPy UberfUhrbaren Rest

409809/1256

- II -

7341430

bedeutet, Y in die genannte Gruppe überführt.

Der Rest Y ist beispielsweise die Cyanogruppe, die in üblicher Weise, z,B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol der Formel HO-A-Py, worin A und Py die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder vor- ~ teilhaft in Gegenwart von Ammoniurachlorid, und gleichzeitige oder vorzugsweise anschliessende Hydrolyse des gebildeten Iminoesters oder Iminoestersalzes zur Gruppe -COOAPy solvolysiert werden kann. -

Y kann aber auch die freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer Gruppe der Formel -COOAPy, wie eine von der Gruppe der Formel -COOAPy verschiedene Säureestergruppe oder eine Säurphalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- (z.B. auch Keten-), oder Säureazidgruppierung sein, die z.B. durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel HO-A-Py, worin A und Py die angegebenen Bedeutungen haben, in die Gruppe der Formel -COOAPy umgewandelt werden kann. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wenn erwünscht, in Gegen\v\T.rt von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder gegebenenfalls von Katalysatoren, gegebenenfalls in saurem oder neutralem Milieu,

409809/1256

Freie Carboxylgruppen Y lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol der Formel HO-A-Py, worin A und Py die angegebenen Bedeutungen haben, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-APy, z.B. einem Halogenid, wie dem Chlorid, desselben, durchgeführt werden. Freie Carboxylgruppen Y können ferner durch Umsetzung mit einem reaktiven funktionellen Derivates eines Alkohols der Formel HO-A-Py, beispielsweise einem Acetal desselben, z.B. mit einem Ν,Ν-Diniederalkylniederaikansäureamid, wie Dimethylformamid verestert werden. Die Umsetzung erfolgt dabei bevorztigt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie in einem Diniederalkyl-, z.B. Diäthyläther, in einem gegebenenfalls chlorierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie in Benzol, Toluol, oder Methylenchlorid, .in einem Nitril, wie in einem Niederalkansäurenitril, z.B. Acetonitril, oder in dem für die Acetalisierung verwendeten Amid, wie Dimethylformamid.

409809/1256

Y kann aber auch ein geeignetes Metallatom der IA Gruppe, des periodischen Systems, z.B. Lithium öder Natrium, oder die Gruppe der Formel -Mg-HaI sein, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor-, Brom- oder Jod bedeutet. Eine solche Gruppe Y kann beispielsweise durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel

Z - COOAPy ' ,

worin A und Py die angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine reaktionsfähige veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe steht, in die Gruppe der Formel -COOAPy umgewandelt werden.

Eine ,reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist z.B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein'Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie ρ-Toluolsulfonyloxygruppe oder Benzolsulfonyloxygruppe Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine Niederalkoxygruppe, z.B. eine Methoxygruppe. So kann man insbesondere mit Chlorameisensäurestern der Formel Cl-COOAPy umsetzen. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Diäthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.

409809/1256

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, worin IL und/oder R„ Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten IL bzw. R„ einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen .mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. einer Alkohols der Formel R-OH bzw. R~0H umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-,

409809/1256

j . - ?341430

Brom- oder Jodv.'asserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Ary.L-sulfonsäuren, v/ie Benzol-, p-Bro;nbenzol~ oder p-Toluclsulfon-

säure» ■■ ""*-*._

Erhaltene Verbindungen, in denen der Rest Py am N-Atom nicht oxydiert ist, können N-oxydiert werden. Die Oxydation wird in' üblicher Weise durchgeführt, z.B. -mit N-Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon, anorganischen Persäure, z.B. Perschwefelsäuren, wie Caro'sche Säure, oder insbesondere organischen Peroxyverbindungen, vor allem organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure ode.r Phthalmonopersäure, die· auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, v;ie 'Chloratome, beispielsv?eise Chlorphthalmonopersäure oder m-.Chlorperbenzoesäure, oder tertiären Hydroperoxydverbindungen, wie tert«-Butyl- oder Cumolperoxyd, gegebenenfalls in Anwceenheit von Katalysatoren, v?ie Vanadium-, Titan- oder MoIyda'nv erb indungen. -.... ■ · "" · - . .. '

In erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Py N-oxydiert ist, kann Py in an sich bekannter Weise, z.B. durch Reduktion, in die entsprechende am N-Atom nicht oxydierte Pyridylgruppe überführt werden. Die Reduktion kann man mit katalytisch, z.B. mit einem Uebergangsmetall-, wie

ORIGINAL INSPECTED

40980 9/1256

Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysator, aktiviertem Wasserstoff, bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol durchführen. Man kann aber auch chemische Reduktionsmittel, z.B. komplexe Hydride des Bors oder des Aluminiums, wie Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie in einem Diniederalkyl-, z.B. Diäthyläther, ferner Schwefel oder dessen Derivate mit niedriger Oxydationsstufe, z.B.

Natriumdithionit oder Schwefeldioxyd, verwenden.

In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromati-

sehen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können dieso verethert werden. Die Veretherung erfolgt in üblicher Weisen z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen"Ester eines

• * ■ _

Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Amino-

gruppen reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure·^: ·. ·.-··'.. Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgange-. stoffen erhält man gegebenenfalls salzbildendo Enöstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich.in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, d.h. solche, in denen eine

ORlGmA »NSFECTED 409809/1256

phenolische Hydroxylgruppe vorliegt, in freier -Form in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze Übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium«, Magnesium-, oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Enclstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter V/eise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind. Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: 'Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure,· aliphatischen alicyc-

ORIGINAL IHSFEOTED

409809/1256

■ 234143Q

lische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-'j Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, f-ialein-, Hydroxy nialein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amiriosalicylsäure, Err.bonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-.. Kydroxyäthansulfon-,- Aethylensulfonsäurej Halogenbenzolsulf on-Toluolsuifon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäurc; Methionin oder Tryptophan,Lysin oder Arginin.

Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre" Salze überführt, diese Isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge derengen Beziehungen zwischen, den neuen. Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-

und zvieckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. " " .

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der An- · zahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische

ORIGINAL INSFECTED

409809/1256

?34U3Q

Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z.B. Racematgemische) vorliegen. ..."-·_

Erhaltene Isoraerengeraisehe (Racematgeraisehe) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter V/eise in die beiden stereoisorr.eren (diastereomeren) reinen Isomeren (z.B.Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. - - . ' ' '■ Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden..

beispielsweise durch Urakristallisation" aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, rait Hilfe von Mikroorganismen, oder·. durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven "Baco und Trennung der auf dieso-VIeise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Dia stereo;^- ren, aus denen die Antipoden durch Sinv;irkung geeigneter Mittel freigesetzt v/erden können, zerlegen. Eine besonders gebrauch-

• ·

liehe optisch aktive Base ist z.B. die D- und L-Form-von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der-beiden Antipoden» . ■*-. •Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich

409803/1256

ferner durch Umsetzen mit einer,, mit der raceniischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen »Salze, z.B. auf Grund ihrer ver~ schiedenen Löslichkeiten,, in die Diastereomer.en, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, -zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Fornien von Weinsäure, Di- o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure,

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführung^- formen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Ve rfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren -auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbcdingunger bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt. .

So können die neuen Verbindungen, in denen R-, und/oder R„ für Wasserstoff stehen, werden ferner erhalten, wenn man ein entsprechendes Diazoketon z.B. nach der Methode von Arndt-Eistert mit einem Alkohol der Formel HO-A-Py, worin A und Py die angegebenen Bedeutungen haben, unter geeigneten Bedingungen

409809/1256

2J4143Q

umsetzt. Dabei werden intermediär entsprechend Formel VII Verbindungen gebildet,worin Y zusammen mit einem der Reste R₁ oder R„ eine Ketengruppierung bedeutet und die dann wie angegeben weiter reagieren. Vorzugsweise setzt man ein Diazoketon.der Formel

Ii
R-Ph-C-CH-NsN, worin R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Katalysators_swie eines Metallkatalysators, ins^w besondere kolloidalem Silber, und bei erhöhter Temperatur um.

Kan kann die Umsetzung aber auch in alkoholischer Lösung durch-führen, ferner in wässrigem oder ammoniakalisehem (oder AmInbasischem) Milieu, insbesondere bei erhöhter Temperatur⁴»

Zweckrnässig verwendet man für die Durchführung der er« findungsgeu&ssen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von "Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen End- ' stoffen führen. \ ' ·

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach'an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten Säuren der Formel . ■ "

R-Ph-C- COOH
^R2

ORIGINAL INSPECTED

409809/1256

' 234143Q

können z.B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formol - '' -

'worin Hai ein "Halogenatom,. wie ein Chlor- oder Bromatom, b"cdeutet in ein entsprechendes Ketal, bzw. Acetal z.B. ein Aethylen-

ketale überfuhrt,, die erhaltene Verbindung niit Magnesium

in das entsprechende Grignard-Reagens überführt und dicscjf.; rait einem entsprechenden Cycloalkanon umsetzt. In der so erhaltenen [l-Ifydroxy-cycloalkyl]-Verbindung wird dio Hydroxylgruppe, vorteilhaft in Gegenwart von Säure,, "

unter Bildung einer 1.,2-DiJppelbindung abgespalten und

in der so erhaltenen Verbindung der. Formel.

. ■ - i¹ ··..■-..-■

R-Ph-G=O . .

die Oxogruppe auf übliche V/eise* zur Hydroxylgruppe redu- ziert. Die Hydroxylgruppe v/ird dann in üblicher Wcise^ · *" z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors odor Schwefels« wie Phosphoroxychlorid oder Thionylclilorid

409309/1256

oder ähnliche Bromide, in ein entsprechendes Halogenatosi . umgewandelt, das dann durch Urnfjctzen mit einem Salz der Cyanwasserstoffsäure, wie Natriumcyanid, in die Cyanogruppe übergeführt werden kann,die dann in üblicher Weise zur freien Carboxylgruppe Y hydrolysiert und/oder in eine andere der genannten Gruppen Y umgewandelt werden kann. Verbindungen, in denen R^ nicht Wasserstoff bedeutet, können erhalten werden, indem man den Rest R₂, z.B. in das Nitril,einführt, beispielsweise in ähnlicher Weise, wie oben.für die Ester beschrieben über das a-Metallsalz und Umsetzung mit einem reak-

tionsfähigen Ester eines der Formel R^-OH. _

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutiseher Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, be« sonders der therapeutisch verwendbaren Alkaliraet alisaige,, in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenteralo . * oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit "den neuen Terbindiingen^. nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose,-Stärke, Steary!alkohol, Kagnesiumstearat, Talk, pflanz-

ORIGlMAL INSPECTED

409809/1256

234U3Q

liehe OeIe, Benzylalkohol Gummi., Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees _s Kapseln,. Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiges¹ Form als Lösungen (2.B. als Elixier oder Sirup), Suspcnsior.en oder Emulsionen" vorliegen. Gegebenenfalls sind sie.

sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, v;ie Konsex»- vierungs-, Stabililisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, ■ Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle .Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen·

Die empfehlenswerte ungefähre Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 50-200 mg.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in- Celsiusgraden angegeben.

INSPECTED

409809/1256

23Ä143Q

Beispiel 1 .

Zu einer Lösung von 7 g a-Picolylalkohol und 10,5 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Wasserausschluss bei -10° langsam eine Lösung von 13 g α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionylchlorid in 30 ml absulutem Tetrahydrofuran. Anschliessend wird während 1 Stunde bei -10° und 8 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 500 g Eis und extrahiert mit 3raal 500 ml Aether. Die organischen Phasen werden mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 500 ml Wasser unter Eisktihlung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Eindampfrückstand filtriert man durch eine kurze Säule von 200 g Sili-eagel mit Aether als Elutionsmittel. Der Eindampfrückstand der Chromatographie-Fraktionen wird im Hochvakuum destilliert. Die bei 180° und 0,05 mm Hg siedende Fraktion besteht aus dem a-|p-(l-Cyclohexen-nyl)-phenylJ-propionsäure-.(2-pyridyl)-methylester der Formel

409809/1256

Beispiel 2

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann durch Umsetzung von α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-pro-

pionylchlorid mit 3-(2-Pyridyl)-propanol der a-ip-(l~Cyclohexenyl)-phenyl}-propionsäure-3-(2-pyridyl)-propy!ester der Formel "

Massen-spekti"?-iiti: M bei e/m ~ 349, IR-Absorptionspektrum (in CH₉Cl₉): 1Λ bei 1720 cn." , hergestellt werden.

Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann durch Umsetzung von c:-[p-(l-Cycloheptenyl)-phenylJ-

— ·

propionylchlorid mit α-Picolylalkohol der a-ip-(l-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure-(2-pyridyl)-methylester der Formel

4Q9809/12S6

CJ—O—CH₂

~~=170°_a hergestellt werden»

Das als Ausgangsmaterial verwendete <x-[p-(!L-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionylchlorid kann auf folgende Weise erhalten werden- -

Zu einer Suspension von 16 g des trockenen Natriumsalzes von cc-fp-(l-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure in 130 ml absolutem Benzol gibt man unter Rühren und Wasserausschluss portionenweise 27 ml Oxalylchlorid. Dann lässt man während 1 Stunde bei 0°' und über Nacht bei Raumtemperatur weiterrühren. Nun wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man-mit 200 ml absolutem Benzol, filtriert vom Kochsalz ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

Der Eindampfrückstand enthält das rohe a-ip-(l-Cycloheptenyl) phenyl]-propionylchlorid, das ohne weitere Reinigung sofort weiter verarbeitet wird. -

ORiGiNAL INSPECTED

409809/1256

OO

Beispiel 4

In analoger Weise viie in Beispiel 1 beschrieben kann man durch Umsetzung von α-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenyl ^ propionylchlorid mit 7-Picoly!alkohol den α-[p-(1-Cyclohexenyl) -phenyl]-propionsäure-(4-pyridyl)-methylester der Formel

F. 62-63°, herstellen.

Beispiel 5

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann durch Umsetzung von α-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionylchlorid mit 2-(2-Pyridyl)-äthanol der a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-2-(2-pyridyl)-athylester der Formel

ORIGINAL INSPECTED

409809/1256

j R-Ab sor pt ions spektrum (in CH₉Cl₉): /' = 1730 era ~\ hergestellt werden. . ·

Beispiel 6

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man durch Umsetzung von a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionylchlorid mit /5-Picolylalkohol den o.-[p-(l-Cyclohexenyl)--phenyl]-propionsäure-(3-pyridyl)-methylester der Formel - '

220°, herstellen.

Beispiel 7

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man durch Umsetzung von α-[4-(1-Cyclohexenyl)-3-methoxy -

.ORIGINAL INSPECTED 409809/12 56

phenyl l-propionyl chi or id mit 7-Picolyalkohol und chromatischer Reinigung des erhaltenen Rohproduktes an der 50-fachen Menge Silicagel mit Diäthyläther als Elutionsmittel und Ueberführung des so erhaltenen, chromatographisch reinen Esters durch Umsetzung mit der äquimolekularen Menge äthanolischer Salzsäure das α-[4-(1-Cyclohexenyl)-3-methoxy-phenyl]-

propionsäure- (4-pyridyl) -methylester-hydrochlorid der Formel

CH-O

^{1 !l} -A ^

C-C—0—CH₂-<J^ ^XK * HCX ,

vom Smp. 179-180° (aus Aethanol/Diäthyläther) herstellen.

Beispiel 8

Tabletten enthaltend 40 mg des Natriumsalzes der «-ip-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-(4-pyridyI)-methy!ester können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung ^ Pro Tablette

Itokstoff

ORIGINAL INSPECTED

403809/12S6

Weizenstärke . 90; O mg

Milchzucker "· 120,0mg

Kolloidale Kieselsäure 10,0 Mg

Talk ■ 18,0 mg

Magries iumstearat 2,0 mg

Hersteilung ' . - .

Der V/irkstoff wird mit - einem Teil der 1,'eizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure ..vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein 'weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5f&chen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvern-ischung mit diesem Kleister angeknotet _Λ bis eine schwach plastische fiassc entstanden ist. . " ' Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 ^mm taschenweite gedrückt, getrocknet pnd das trockene Granulat durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche V/eizenstärke, Talk und.Magnesiumstearat zugenilseht. Die erhaltene Mischung viird zu Tabletten von 280 3r.g verprecst. .· ·

SAD ORIGINAL

409809/1266

Claims (51)

DR. ERLEN D DIN N E PATENTANWALT 28 BREMEN UHLANDSTRASSE 25 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen <x-Phenylfettsäureestern der allgemeinen Formel'I

E₁.0

I Il
E-Ph-C-OO-A-Py (I) ,

■ ^E2

worin R einen 1-Cycloalkenylrest, Ph einen o- oder p-Phenylen rest, R-, und Rp jeweils ein Wasser stoff atom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, A einen Alkylenrest oder eine direkte Bindung und Py einen Pyridylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VII

R-Ph-C-Y - (VII) ,

R₂

worin R, Ph, R, und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine Gruppe der Formel -COOAPy überführbaren Rest bedeutet, Y in die genannte Gruppe überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe

809/1256

Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) in die reinen Racemate aufspaltet, und/oder erhaltene Race~ mate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die • freien Verbindungen umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII, worin R, Ph, R-, und R₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y für die Cyanogruppe steht, mit einem Alkohol der Formel

HO-A-Py ,

worin A und Py die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und mit Wasser umsetzt. .

3. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII, worin R, Ph, R^ und R₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und

Y die freie oder eine eine " Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer Gruppe der Formel -COOAPy ist, mit einem Alkohol der Formel

HO-A-Py

409809/1256

~³⁴~ ·' 234U3Q

worin Λ und Py die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y eine Säureestergruppe oder eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- ofler Säureazidgi*uppierung ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel-VII, v?orin R, Ph, R, und R₀ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y ein geeignetes Metallatom der I A Gruppe des periodischen Systems, z.B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel -Mg-HaI ist, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor-, Bromoder Jod, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

¹Z - COOAPy

umsetzt, worin A und Py die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine reaktionsfähige veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe steht.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Chlorameisensäureester der Formel Cl-COOAPy umsetzt.

409809/1256

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, am N-Atom des Restes Py nicht oxydierte Verbindungen N-oxydiert.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, worin R- und/oder R~ Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten R, oder R_? einführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch' gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reduktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diazoketon zu einem Keten der Formel R-Ph-CR₁=C-O

409809/1256

worin R, Ph und R^ die den Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.umlagert und mit einem Alkohol der Formel HO-A-Py, worin A und Py die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

I ι ·

R-Ph₁-C-CO-A-Iy (II)

^R2

herstellt, worin R, A und Py die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R-, und R„ jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten, und Ph-, einen ortho-Phenylenrest oder einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyrest, Halogenatome und/oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

409809/1256

^R4

Ph£ - O - CO - A - Py (III)

herstellt, worin A und Py die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, PhJ fllr einen durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome und/oder Trifluormethylreste substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest steht, R« einen 1-Cycloalkenylreste, der durch einen oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Phenylreste substituiert oder unsubstituiert ist, bedeutet und R, und/oder R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet. · ■

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

' R^ 0
• j B

_Rt _ p_hi - G - CO - A¹ - Py (^IV)

herstellt, worin Py die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung

409809/1256

hat, R¹ einen durch niedere Älkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Gyeloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph¹ einen durch eine Trifluormethylgruppe, niedere Alkoxygruppe, niedere Alkylgruppen und/oder ein Halogenatom substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest, Ri und R' niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome und A¹ einen niederen Älkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenket te bedeuten.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

R¹ - Ph¹ ~ G - CO - A" - Py¹ (IVa)

herstellt, worin R' einen durch niedere Älkoxygruppen und/ oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituier ten 1-Cycloalkenylrest mit 5,6 oder 7 Ringgliedern, Ph¹ einen durch eine Trifluormethylgruppe, niedere Alkoxygruppe, niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest, Ri und

40S809/1256

R^ niedere Alkylreste oder VJasserstoffatome bedeuten, A" fUr 1, 3- oder 1,2-Propylen, Propyliden, Isopropyliden, Aethyliden, Aethylen oder Methylen oder für eine direkte Bindung und Py¹ einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen substituierten und/oder N-oxydierten Pyridylrest steht.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnetj dass man Verbindungen der Formel

(V)

herstellt, worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R Halogen, Niederalkyl oder vor. allem Wasserstoff, R',¹ einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom,A^! einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und 1 bis C-Atomen in der Alkylenkette und Py' einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen substituierten und/oder N-oxydierten Pyridylrest bedeutet.

409809/1256

234H30

17. Verfahren nach einem der Ansprliche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

--C-CO—A"—Py"

(VI)

herstellt, worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten l-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R!£ einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, A" 1,3- oder 1,2-Propylen, Propyliden, Isopropyliden, Aethyliden, Aethylen oder Methylen oder eine direkte Bindung und Py" einen durch eine niedere Alkoxy- oder Alkylgruppe substituierten oder unsubstituierten Pyridylrest bedeutet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-115 dadurch gekennzeichnet, dass man den α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-(2~pyridyl)-methylester herstellt.

.19. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[p-(l-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure-(2-pyridyl)-methylester herstellt.

20.- Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch

409809/1256

gekennzeichnet, dass man den α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenylJ-propionsäure-(3-pyridyl)-methylester herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11,·dadurch" gekennzeichnet, dass man den α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenylJ-propionsäure-2-(2-pyridyl)-äthylester herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-(4-pyridyl)-methylester herstellt. " ' ' ' "

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man den <x-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-3-(2-pyridyl)-propylester herstellt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenylJ-propionsäure-3-pyridylester herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man den α-[ρ-(1-Cyelohexenyl)-phenyl]«-
propionsäure-4-pyridylester herstellt.

409809/1256

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[4-(l-Cyclohexenyl)~3-methoxyphenyl]-propionsäure-(4~pyridyl)-methylester herstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

29. Die nach einem der Verfahren 1-28 hergestellten Verbindungen.

30. a-Phenylfettsäureester der Formel I

■ I ι

R - Ph - C - CO - A - Py* (I) , worin R einen 1-Cycloalkenylrest, Ph einen o- oder p-Phenylen-

rest, R, und R₂ jeweils ein Wassersboffatom oder einen ein-

409809/1256

wertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest A einen Alkylenrest oder eine direkte Bindung und Py einen Pyridylrest bedeutet.

31. a-Phenylfensäureester der Formel II

• . . I H .

R - Tn₁ - C - CO - A - Py (II) ,

*2

worin R, A und Py die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R-. und R« jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusanmen einen Alkylidenrest bedeuten, und Ph, einen oxtho-Phenylerirest oder einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyrest, Halogenatome und/oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist.

32. a-Phenylfensäureester der Formel III

- I η -

R₃ - Ph| - C - CO - A - Py ' (III) ,

409809/125G

worin A und Py die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Ph^ für einen durch einen oder mehrere Alkyl- ode Alkoxyreste,Halogenatome und/oder Trifluormethylreste substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest steht, FL· einen 1-Cycloalkenylrest, der durch einen oder mehrere Niederalkyl-/ Nieaeralkenyl- oder Phenylreste substituiert oder unsubstifcuiert ist, bedeutet und Rj, und/oder R_q jev:eils ein V.'asserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutete

33. a-Phenylfettsäureester der Formel IV

R« O

I Il
R* -Ph¹ - C - CO - A^f - Py (IV) _f

R·

worin Py die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R* einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Älkylgruppen substituierten oder unsubstituicrten 1-Cyclo-

alkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph' einen durch . eine. Trifluormethylgruppe, niedere_ Alkoxygruppe, nie- . .

"dere Alky!gruppe oder ein Halogenatom substitutuierten oder unsubstituierten p-Phenylenrestj Ri und Rp niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome und A' einen niederen

409809/125 6

Alkylenrest rait 1 bis 4 C-Atomen und 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette bedeuten.

34. ct-Phenylfettsäureester der Formel IVa

• R^ 0 "

I . Il
. R¹ - Ph¹ - C - CO - A" - Py¹ (IVa)

I/

^R2

worin R¹ einen durch niederen ' Alkoxygruppen und/ oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph¹ einen durch eine Trifluormethylgruppe,_ niedere AIk-.

oxygruppe, niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom . . substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest, RJ und RX niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten, A" für 1, 3- oder 1,2-Propylen, Propyliden, Isopropyliden, Aethyliden, Aethylen oder Hethylen oder für eine direkte Bindung und Py¹ einen gegebenenfalls durch ein oder zv/ei niedere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen substituierten und/oder N-oxydierten Pyridylrest steht.

35 _m cc-Phenylfensäureester der Formel V

409809/1256

(ν)

herstellt, worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierfcen i-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R Halogen, Niederalkyl oder vor allem Wasserstoff, R¹^ einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatorri/A' einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und 1 bis 3 C-Atomen in der Alkylenkette und Py¹ einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen substituierten und/oder N-oxydierten Pyrldylrest bedeutet.

36. ct-Ph'enylfensäureester der Formel VI

R« <f \> C-CO—A"—Py" (VI) ,

worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cyclopentenyl-, lrCyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R" einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, A" 1,3- oder 1,2-Propylen, Propyliden, Isopropyliden, Aethyliden,

409809/1256

Aethylen oder Methylen oder eine direkte Bindung und Py" einen durch eine niedere Alkoxy- oder Alkylgruppe substituierten oder unsubstituierten Pyridylrest bedeutet.

37 . a-[p-'(l-Cyclohexenyl) -phenyl] -propionsäure- (2-pyridyl)-methylester.

38. α-[ρ-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure-(2-pyridyl)-methylester.

39. α-fp-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-(3-pyridyl)-methy!ester.

40. α-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-2-(2-pyridyl)-äthylester.

41. α-[ρ-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-(4-pyridyl)-methylester.

42. - ■ α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-3-(2-pyridy1)-pfopyIester.

43. α-ίρ-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propion$äure-3-pyri-

Ü09809/1256

dylester.

44. α-(p-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-4-pyridyl· ester.

45. α- [4-(1-Cyclohexenyl)-3-methoxy-phenyl]-propionsäure-(4-pyridyl)-methylester.

46. Die in den Ansprüchen 29-45 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer reinen Antipoden.

47. Die in den Beispielen beschrieben Verfahrensprodukte.

48« Die in einem der Ansprüche 29-46 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in freier Form.

49. Die in einem der Ansprüche 29-46 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer Salze.

50. . Die in einem der Ansprüche 29-46 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

409809/^1256

51. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüche 29-46, 48 und.50 gezeigten Art zusammen mit einem Trägermaterial.

409803/1256