CH623578A5 - - Google Patents

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CH623578A5
CH623578A5 CH545676A CH545676A CH623578A5 CH 623578 A5 CH623578 A5 CH 623578A5 CH 545676 A CH545676 A CH 545676A CH 545676 A CH545676 A CH 545676A CH 623578 A5 CH623578 A5 CH 623578A5
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CH
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trans
oxa
hydrogen
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cis
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CH545676A
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Gerhardus Johannes Lourens
Johannes Mattheus Koekemoer
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Hoffmann La Roche
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11-Oxaprostaglandinen der Formel s
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worin
Z -CH2-CH2- oder -C=C- in der cis-Konfiguration,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkylgruppe, Y -S-, -O- oder-CRóR?,
R4, R5, Rö und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkylgruppe oder Halogen,
Rs -OR9 oder -NR9R9,
R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen mit einer ct-OH-Gruppe in 15-Stellung, bei denen R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R4, R5, R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Fluor bedeuten, und R9 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten.
In den oben angegebenen Formeln bedeutet der Ausdruck «niedriges Alkyl» Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Propyl. Wenn die Alkylgruppen substituiert sind, können sie beispielsweise mit Halogenatomen, vorzugsweise mit Fluor substituiert sein. Ein Beispiel für eine substituierte Alkylgruppe ist Trifluormethyl.
Bevorzugte Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind:
9 a, 15 a-Dihydroxy-1 l-oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure 9 a, 15 a-Dihydroxy-16,16- dimethyl-11 -oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure 9 a, 15 a-Dihydroxy- 16-methyl-l l-oxa-prosta-cis-5 :6-trans-13:14-diensäure 9 a, 15 a-Dihydroxy-2,2-dimethyl-11-oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure
2.2-Difluor-9a,15 a-dihydroxy-1 l-oxa-prosta-cis-5 : 6-trans-13:14-diensäure 15a-Hydroxy-l l-oxa-9-oxo-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethylester 9a, 15a-Dihydroxy-3,3-dimethyl-l 1-oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure
3.3-Difluor-9a, 15 a-dihydroxy-1 l-oxa-prosta-cis-5 :6-trans-13:14-diensäure 9a,15a-Dihydroxy-3,ll-di-oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure 15 a-Hydroxy-16,16-dimethyl-1 l-oxa-9-oxo-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure 15a-Hydroxy-16-methyl-ll-oxa-9-oxo-prosta-cis-5:6-trans-l 3:14-diensäure 2,2-Dimethyl-15a-hydroxy-l l-oxa-9-oxo-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure
2.2-Difluor-15 a-hydroxy-1 l-oxa-9-oxo-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure
3.3-Dimethyl-15a-hydroxy-l l-oxa-9-oxo-prosta-cis-5:5 -trans-13:14-diensäure 3,3-Difluor-15a-hydroxy-ll-oxa-9-oxo-prosta-cis-5:5 -trans-13:14-diensäure 3,ll-di-oxa-15a-hydroxy-9-oxo-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure 9a,15a-Dihydroxy-16,16-dimethyl-ll-oxa-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 9 a, 15 a-Dihydroxy-16-methyl-l 1-oxa-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 9 a, 15a-Dihydroxy-2,2-dimethyl-ll-oxa-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 2,2-Difluor-9a,15a-dihydroxy-ll-oxa-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 9 a, 15 a-Dihydroxy-3,3 -dimethyl-11-oxa-prost-trans-13:14-ensäuremethylester
3,3-Difluor-9 a, 15 a-dihydroxy-11-oxa-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 9a,15a-Dihydroxy-3,l 1-di-oxa-prost-trans-13:14-ensäuremethylester s 15a-Hydroxy-15ß-methyl-l l-oxa-9-oxo-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 16,16-Dimethyl-15a-hydroxy-ll-oxa-9-oxo-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 15 a-Hydroxy- 16-methyl-11 -oxa-9-oxo-lo prost-trans-13:14-ensäuremethylester 15 a-Hydroxy-2,2-dimethyl-l l-oxa-9-oxo-prost-trans-13:14-ensäuremethylester
2.2-Difluor-15 a-hydroxy-1 l-oxa-9-oxo-prost-trans-13:14-ensäuremethylester ls 3,3-Dimethyl-15a-hydroxy-11 -oxa-9-oxo-prost-trans-13:14-ensäuremethylester
3.3-Difluor-15a-hydroxy-l l-oxa-9-oxo-prost-trans-13:14-ensäuremethylester 3,1 l-Di-oxa-15 a-hydroxy-9-oxo-prost-
20 trans-13:14-ensäuremethylester
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form racemischer Gemische vorliegen, gemäss einer bevorzugten Ausführungsform können jedoch Verbindungen erhalten 25 werden, die praktisch frei von anderen geometrischen und optisch aktiven Isomeren sind. Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen erhalten, die praktisch frei von ihren optisch aktiven enantiomorphen Verbindungen sind.
30 «Praktisch frei» bedeutet, dass die Verunreinigung durch das unerwünschte Isomer so gering wie möglich ist, jedoch mindestens weniger als 1 Gew.-% beträgt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und werden insbesondere als Inhibitoren der Säureproduktion der Magenschleimhaut und als Mittel, die bei der Konstriktion oder Dila- . tation der glatten Muskeln wirksam sind. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben hypertensive, geschwürhemmende, antiasthmatische und nasalkongestions-vermindernde Wirkung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in jeder beliebigen geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsform verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Sirupi, Suspensionen, Nasensprays, Aerosolen und injizierbaren Verabreichungsformen. Die Trägerstoffe, Lösungsmittel und dergleichen für diese Zubereitungsformen sind allgemein bekannt. Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R2 bis Rs, Rs, Z und Y die obige Bedeutung haben und T eine Tetrahydropyranyl- bzw. Äthoxyäthylgruppe bedeutet, 65 die Schutzgruppe T abspaltet.
Die Verbindungen der Formel II können wie in der deutschen Offenlegungsschrift 2 618 861 beschrieben hergestellt werden.
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Die Schutzgruppe T in einer Verbindung der Formel II wird durch Behandlung mit einer schwachen Säure entfernt. Geeignete Säuren sind organische Säuren, die in einer Menge von 60 bis 90 Vol.-% vorhanden sind und Mineralsäuren, die in einer Menge von 5 bis 10 Vol.-% vorhanden sind. Beispiele für organische Säuren sind u.a. Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure und Propionsäure, und Beispiele für Mineralsäuren sind beispielsweise Schwefelsäure und Salzsäure.
Die Säurebehandlung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 25°C durchgeführt.
Falls das erhaltene Produkt ein Racemgemisch ist, kann nach herkömmlichen Methoden Aufspaltung in die reinen Isomeren erfolgen, beispielsweise mittels Säulenchromatographie an einem geeigneten Sorbens, wie Silikagel, mit einem geeigneten Elutionsmittel, wie beispielsweise Mischungen von Benzol und Äthylacetat.
Falls in der Formel I Rs Hydroxyl bedeutet, kann die Säure nach an sich bekannten Methoden verestert oder in ein Amid übergeführt werden. Beispielsweise kann unter Verwendung von Diazomethan in ätherischer Lösung der Methylester hergestellt werden. Wahlweise kann mittels SOCk oder POCb in einem inerten Lösungsmittel das Säurechlorid hergestellt werden. Das Säurechlorid kann dann in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin, mit einem Alkohol umgesetzt werden. Zur Herstellung des Amids kann das Säurechlorid mit 2 Mol eines geeigneten Amins behandelt werden.
Die Hydroxylgruppe am Tetrahydrofuranring kann mit einem Oxydationsmittel wie Chromtrioxyd in Pyridin oxydiert werden.
Beispiel 1
Herstellung der {8R,12S}-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-ll-oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure (I) 1. Herstellung des Ausgangsmaterials
Ein Gemisch von 0,96 g (24 mMol) von 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl und 10 ml Dimethylsulfoxyd (DMSO) wurde 45 Minuten lang unter Stickstoff bei 70 bis 75°C gerührt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde auf 5°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 5,88 g (12 mMol) 4-CarboxybutyltriphenyIphosphoniumjodid in 10 ml DMSO gegeben. Die erhaltene dunkelrote Lösung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 5°C abgekühlt. In dieser Lösung wurden 1,36 g (4 mMol) des ((3R)-3-{Formylmethyl-3,4-y-lactol}-(4R)-4-hydroxy-(2S)-2-S(3 'RS)-3 '-tetrahydropyranyloxy-trans l'-octenyl}tetrahydrofurans), gelöst in 2 ml DMSO, gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Eis/ Wasser-Gemisch gegeben, und die Lösung wurde mit Petrol-äther (40 bis 60°C) und Äther extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Phase wurde mit Oxalsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab als Rohprodukt ein Öl.
2. Verfahren
Das erhaltene öl wurde unmittelbar anschliessend in 10 ml Essigsäure/Wasser (7:3) gelöst und durch 4 Stunden langes Rühren bei Zimmertemperatur hydrolysiert. Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck unterhalb von 50°C ergab 1,82 g öl. Dieses Öl wurde an präparativen Dünnschichtchromatographieplatten mit Eisessig/Äthylacetat (2:98) chromatographiert, wobei 500 mg der Verbindung der Formel I als öl und 300 ml der etwas polaren Verbindung Ia als Öl, das beim Stehen kristallisierte, erhalten wurden. Die Verbindung der Formel Ia wurde aus Äther/Petroläther (Kp. 40-60°) bei 4°C Tunkristallisiert.
pO3-c°0H
r. Hu I: RS-C—15-OH
la: S-C—15-OH
(I)
10 Verb. Ia: Smp. 66-67°C, {a}g*+59° (c 1,3 —CHCb), v max CHCb 3450 (OH) 1720 (C= O) und 1610 (CH= CG) cm-1
Enantiomerengemisch I
{a}g'+420 (c 1,4 CHCb), v max CHCb 3460 (OH), 1720 (C=0) und 1610 (CH=CH) cm"1
Eine Lösung von 2,88 g der Verbindung I in 25 ml Äther wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Äther behandelt, bis die gelbe Farbe der Reaktionsmischung bestehen blieb. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 3,0 g Öl. Die Mischung der C-15-Epimeren wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel abgetrennt, wobei Äthyl-acetat/Benzol (2,5:7,5) (1:1) als Elutionsmittel verwendet wurde; es wurden 1,6 g der Verbindung Ib als Öl und 1,29 g 25 der Verbindung Ic erhalten, die aus Äther/Petroläther (40 bis 60°C) kristallisiert wurden.
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00.
— C02 £^3
Cr,
//
Ib R-C—15-OH Ic S-C—15-OH
Beispiel 2
Herstellung des 15a-Hydroxy-ll-oxa-9-oxo-ds-5:6-trans-13:14-diensäuremethylesters (F)
ï/ç3-C«z
//
I' S-15-OH I" R—15-OH
0'S
1. Herstellung des Ausgangsmaterials Eine Mischung von 600 mg (ca. 20 mMol) von 80% Natriumhydrid in Mineralöl mit 15 ml wasserfreiem DMSO wurde 1,5 Stunden lang unter Stickstoff bei 70 bis 75°C gerührt. Die 60 erhaltene Lösung wurde auf 5°C abgekühlt. Hierzu wurden 4,41 g (9,8 mMol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumjodid gegeben. Die erhaltene rote Lösung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde 1 g (2,94 mMol) des ((3R)-3-{Formylmethyl-3,4-Y-lactol}-(4R)-65 4-hydroxy-(2S)-2-{(3 'RS)-3 '-tetrahydropyranyloxy-trans-1 '-octenyl}tetrahydrofurans) in 5 ml wasserfreiem DMSO gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann zu 250 ml Eis/Wasser, das
mit Natriumchlorid gesättigt war, gegeben. Durch dreimalige Extraktion mit je 50 ml Äther wurden Triphenylphosphinoxyd und neutrale Verunreinigungen entfernt. Ansäuern der wässri-gen Phase mit Oxalsäure bis zu einem pH-Wert â 1 und dreimalige Extraktion mit je 50 ml Äther ergab nach dem Trock- s nen und Verdampfen des Lösungsmittels 1 g eines Öls. Chromatographie an Silikagel mit 5-»10% Methanol/Chloroform ergab 650 mg 9a-Hydroxy-ll-oxa-15-tetrahydropyranyloxy-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure. Diese Verbindung wurde in 10 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von Diazo- io methan in Äther behandelt, bis die gelbe Farbe bestehen blieb, Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 672 mg öl. Diese Verbindung wurde zu einer Lösung von 900 mg Chrom-trioxyd und 1,42 g Pyridin in 30 ml wasserfreiem Dichlorme-than gegeben, und die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten is lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit 150 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit 30 ml einer 5%igen Natri623 578
umhydroxydlösung, 30 ml 5 %iger wässriger Salzsäure und 30 ml 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase unter vermindertem Druck verdampft und ergab 500 mg eines Öls.
2. Verfahren
Dieses öl wurde mit 10 ml eines Gemischs von Essigsäure/ Wasser (7:3) gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie des zurückbleibenden Öls mit Äthylacetat/Benzol (2,5:7,5) an Silikagel ergab 220 mg der Verbindung F als ein öl und 160 mg der Verbindung I" als ein Öl.
Verbindung I' [a]?,2—37° (c 2,1 CHCb), v max 3480 (OH), 1725 (C=0) und 1750 (Ester) cm-1 Verbindung F, [aß2—52° (c 3,2 CHCb), v max 3480 (OH), 1725 (C=0) und 1750 (Ester) cm-1
B

Claims (5)

  1. 623578
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 11-Oxaprostaglandinen der Formel worin Z -CH2-CH2- oder -C=C- in cis-Konfiguration, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkylgruppe, Y -SO, -O- oder -CR6R7,
    R4, Rs, Rö oder R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkylgruppe oder Halogen,
    Rs -OR9 oder -NR9R9,
    R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
    {z/\
    worin R2 bis Rs, Rs, Z und Y die obige Bedeutung haben und T eine Tetrahydropyranyl- bzw. Äthoxyäthylschutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe T abspaltet, und die erhaltene Verbindung der Formel
    <? M
    worin R2 bis Rs, Rs, Z und Y die obige Bedeutung haben, oxydiert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 11-Oxaprostaglandinen der Formel oH
    worin Z -CH2-CH2- oder -C=C- in cis-Konfiguration, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkylgruppe, Y -S-, -O- oder -CR6R7,
    R4, R5, Rö oder R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedrige Alkylgruppe oder Halogen,
    Rs -OR9 oder -NR9R9,
    R9 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
    OU
    worin R2 bis R5, Rs, Z und Y die obige Bedeutung haben und T eine Tetrahydropyranyl- bzw. Äthoxyäthylschutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe T abspaltet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methyl,
    R4, Rs, Rö und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder Fluor,
    R9 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, und Y, T und Rs die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3 zur Herstellung der 9 a, 15 a-Dihydroxy-1 l-oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:14-dien-säure.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung des 15 a-Hydroxy-ll-oxa-9-oxo-cis-5:6-trans-13:14-diensäuremethyl-esters.
CH545676A 1975-04-30 1976-04-30 CH623578A5 (de)

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