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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carboxybenzyloxyphenylessigsäuren der allgemeinen Formel
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worin Y Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, und R 1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen substituierten Carboxybenzyloxyphenylessigsäuren sind wertvolle Zwischenprodukte für die Gewinnung neuer 6, l1-Dihydrodibenz-[ b, e] -oxepinessig- säuren und ihrer Derivate, welch letztere entzündungshemmende und analgetische Wirkung aufweisen. Die zuletzt genannten 6,11-Dihydrodibenz-[b,e]-oxepinessigsäuren und ihre Derivate entsprechen der Formel
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Die neuen substituierten Carboxybenzyloxyphenylessigsäuren der allgemeinen Formel (IV) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man einen Diester einer Carboxybenzyloxyphenylessigsäure
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worin Y, R', R2 und Ra die oben angegebene Bedeutung haben, hydrolisiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann ausgeführt werden, indem man den Diester einer substituierten Carboxybenzyloxyphenylessigsäure (III) mit einer Base, wie Natrium- oder Calciumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Wasser, 15 min bis 24 h bei 25 bis 1250C verseift.
Diester der allgemeinen Formel (III) stellt man durch Umsetzen eines Alkylesters der allgemeinen Formel
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worin Y, n und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer substituierten Hydroxyphenylessigsäure der allgemeinen Formel
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Einen 6,11-Dihydro-11-oxodibenz-[b,e]-oxepinessigsäureester (VI), worin R'und R2 Wasser- stoff ist, kann man auch mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äther oder Tetra-
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ll-Dihydro-ll-hydroxydibenz-[b, e]-oxep). n-- 2-äthanol (XIII) umsetzen oder mit Natriumborhydrid in einem Alkohol bei 10 bis 700C 30 min bis 12 h zu einem 6,11-Dihydro-11-alkoxydibenz-[b,e]-oxepinessigsäureester (XIV).
Wie dem Fachmann bekannt ist, stehen die Reaktionszeiten mit den Reaktionstemperaturen derart in Zusammenhang, dass bei höheren Temperaturen kürzere Reaktionszeiten benötigt werden.
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Das Verfahren der Erfindung sowie die Herstellung der Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren werden durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : 4- (2-Carboxybenzyloxy) phenylessigsäure a) Eine Mischung aus 100 g Äthyl-o-toluat, 100 g N-Bromsuccinimid und 0, 3 g Benzyolperoxyd in 1 l Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren 3 h unter Rückfluss erhitzt und filtriert.
Das Filtrat wird mit 3% wässerigem Natriumhydroxyd und anschliessend mit Wasser gewa-
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-o-toluylsäureäthylester als Öl. b) Eine Mischung aus 20 g α-Brom-o-toluylsäureäthylester, 14,4 g 4-Hydroxyphenylessigsäure- äthylester, 44 g Kaliumcarbonat, 1, 3 g Kaliumjodid und 200 ml 2-Butanon wird 16 h am
Rückfluss erhitzt. Die Salze werden filtriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
Das Öl wird in Äther gelöst und zuerst mit Natriumbicarbonat, dann mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 4-(2-Äthoxycarbonylbenzyloxy)- phenylessigsäureäthylester als Öl verdampft. c) Eine Mischung aus 100 g 4- (2-Äthoxycarbonylbenzyloxy) phenylessigsäureäthylester, 100 g
Kaliumhydroxyd und 1 l Äthanol wird 3 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und die wässerige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert. Der Nieder- schlag wird filtriert und mit heissem Äther gewaschen. Es entstehen farblose Kristalle von 4-(2-Carboxybenzyloxy)phenylessigsäure, die bei 176 bis 1780C schmelzen.
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: 4- (2-Carboxybenzyloxy)-a-methylphenylessigsäureschmelzen.
Beispiel 3 : 4- (2-Carboxy-a-methylbenzyloxy) phenylessigsäure a) Durch Reaktion von o-Äthylbenzoesäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel la) beschrieben, erhält man a-Brom-o-äthyl-benzoesäureäthylester als Öl. b) Durch Reaktion von a-Brom-o-äthylbenzoesäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäure- äthylester wie in Beispiel lb) beschrieben, erhält man 4-(2-Äthoxycarbonyl-α-methyl- benzyloxy) phenylessigsäureäthylester als Öl.
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(2-Äthoxycarbonyl-a-methylbenzyloxy) phenylessigsäureäthylester4-(2-Carboxy-α-methylbenzyloxy)phenylessigsäure, die bei 171, 5 bis 173, 5 C schmelzen.
Beispiel 4 : 4- (2-Carboxy-5-chlorbenzyloxy) phenylessigsäure a) Durch Reaktion von 4-Chlor-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel la) beschrieben, erhält man a-Brom-4-chlor-o-toluylsäureäthylester als Öl. b) Durch Reaktion von a-Brom-4-chlor-o-toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäure- äthylester wie in Beispiel lb) beschrieben, erhält man 4- (2-Äthoxycarbonyl-5-chlorbenzyl-
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a) Durch Reaktion von 5-Chlor-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel la) beschrieben, erhält man α
-Brom-5-chlor-o-toluylsäureäthylester. b) Durch Reaktion von a-Brom-5-chlor-o-toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäure- äthylester wie in Beispiel lb) beschrieben, erhält man 4- (2-Äthoxycarbonyl-4-chlorbenzyl- oxy) phenylessigsäureäthylester.
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(2-Äthoxycarbonyl-4-chlorbenzyloxy) phenylessigsäureäthylesteroxy) phenylessigsäure vom Fp. 205 bis 208 C.
Beispiel 6 : 4- (2-Carboxy-4-trifluormethylbenzyloxy) phenylessigsäure a) Durch Reaktion von 5-Trifluormethyl-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in
Beispiel la) beschrieben, erhält man α-Brom-5-trifluormethyl-o-toluylsäureäthylester. b) Durch Reaktion von a-Brom-5-trifluormethyl-o-toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenyl- essigsäureäthylester wie in Beispiel lb) beschrieben, erhält man 4- (2-Äthoxycarbonyl-
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a) Durch Reaktion von 4-Methoxy-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Bei- spiel la) beschrieben, erhält man a -Brom-4-methoxy-o-toluylsäureäthylester als farblose
Flüssigkeit. b) Durch Reaktion von α
-Brom-4-methoxy-o-toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäu- reäthylester wie in Beispiel lb) beschrieben, erhält man 4- (2-Äthoxycarbonyl-5-methoxy- benzyloxy) phenylessigsäureäthylester als gelbes Öl. c) Durch Reaktion von 4- (2-Äthoxycarbonyl-5-methoxybenzyloxy) phenylessigsäure mit Kalium- hydroxyd wie in Beispiel lc) beschrieben, erhält man 4- (2-Carboxy-5-methoxybenzyloxy)- phenylessigsäure als farblose Kristalle vom Fp. 198 bis 200 C.
Beispiel 8 : 4- (2-Carboxy-4-fluorbenzyloxy) phenylessigsäure a) Durch Reaktion von 5-Fluor-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel la) beschrieben, erhält man a-Brom-5-fluor-o-toluylsäureäthylester als Öl. b) Durch Reaktion von a-Brom-5-fluor-o-toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäure- äthylester wie in Beispiel Ib) beschrieben, erhält man 4- (2-Äthoxycarbonyl-4-fluorbenzyl- oxy) phenylessigsäuräthylester als Öl.
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Beispiel 9 : 4- (2-Carboxy-6-chlorbenzyloxy) phenylessigsäure a) Durch Reaktion von 3-Chlor-o-toluylsäureäthylester mit N-Bromsuccinimid wie in Beispiel la) beschrieben, erhält man a-Brom-3-chlor-o-toluylsäureäthylester als Öl. b) Durch Reaktion von a-Brom-3-chlor-o-toluylsäureäthylester mit p-Hydroxyphenylessigsäu- reäthylester wie in Beispiel Ib) beschrieben, erhält man 4- (2-Chlor-6-äthoxycarbonyl- benzyloxy) phenylessigsäureäthylester als Öl.
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(2-Chlor-6-äthoxycarbonylbenzyloxy) phenylessigsäureäthylesterspiel la) beschrieben, erhält man 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäuremethylester als Öl.
b) Durch Reaktion von 2-Bromäthyl-6-methylbenzoesäuremethylester mit p-Hydroxyphenylessig- säureäthylester wie in Beispiel Ib) beschrieben, erhält man 4- (3-Methyl-2-methoxycarbonyl- benzyloxy) phenylessigsäureäthylester als Öl.
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