DE1902583A1

DE1902583A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzoesaeurederivaten

Info

Publication number: DE1902583A1
Application number: DE19691902583
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Haeusermann; Dr Ado Kaiser; Dr Marcel Scheer
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-02-09
Filing date: 1969-01-20
Publication date: 1969-08-28
Also published as: US3766245A; BE727979A; FR2001654A1; US3622610A; NL6818531A

Description

Dr. Ing. A. van der Wedh Dr. Franz Lederer

PATENTANWÄLTE

20.JAIII.1Qg9

RiLSi 4010/39

F, HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren, zur Herstellung von Benzoesäurederivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel

COOR,

in der R, Alkyl bedeutet,

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR, II

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und X

Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenylalky!sulfonyl oder 909835/ 1 500

BAD ORIGINAL

Alkylphenylsulfonyl darstellt,

mit flüssigem Ammoniak behandelt, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel

XQ

.COOR₁ III

in der R, und X die oben angegebene Bedeutung haben, methyliert und die so erhaltene Verbindung in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

// Λ CH Hal IV

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt,
Dder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO. -

in der R, die oben angegebene Bedeutung hat, 'tiit einer Verbindung der allgemeinen Formel

vi

in der R Alkyl oder Phenylalkyl, R¹, Alkyliden, Phenyl-

alkyliden oder zusammen mit R₉ Alkyleniden und R_h Wasser 909835/1500^

' BAD ORIGINAL

Iff ff ff

stoff oder Alkyl darstellen, ■
umsetzt, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel

R₂O-CR

COOR

VII

in der R₁ Alkyl, R₂ Alkyl oder Phenylalkyl, R, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R„ Alkylen und R_}. Wasserstoff oder Alkyl darstellen,

methylier.t, die entstandene Verbindung sauer hydrolysiert und das so erhaltene Produkt benzyliert.

Die oben genannten Alkyl- und Alkylidenreste, allein oder in Zusammensetzung mit anderen Resten, stellen niedere Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar. Sie können geradkettig oder verzweigt sein.

Beispiele für Alkylgruppen R, sind: Isopropyl, n-Butyl bevorzugt Methyl oder AethyI.

Als Schutzgruppen X kommen z.B. in Betracht: AethyI-sulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Hexylsulfonyl, p-Tolylsulfonyl (Tosyl) etc., bevorzugt Methy!sulfonyl (Mesyl) oder PhenylsulfonyL

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BAD ORIGINAL

Das in Verbindtangen der Formel IV vorhandene Halogenatom

stellt bevorzugt Chlor oder Brom dar.

Alkylenidengruppen sind niedere, geradkettige Reste mit bevorzugt 3 oder H- Kohlenstoffatomen. Beispielsweise können folgende' Verbindungen der Formel VI eingesetzt werden; Vinyläthyläther, Vinylisopropylather, Methylisopropyläther, Dihydrofuran und Dihydropyran. Bevorzugt sind Vinyläthyläther und Dihydropyran. ^: "-

Nach einer Ausf uhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein tri-sulfonierter J),k,5-Trihydroxy-benzoesäureester der allgemeinen Formel II in drei Stufen in die gewünschte Verbindung der Formel I übergeführt. Die erste Stufe besteht in dem Behandeln der Verbindung der Formel II mit flüssigem Ammoniak;. Dabei wird überraschend die-substituierte SuIfonylgruppe in 4-Stellung selektiv abgespalten, unter Erhaltung von sowohl den substituierten Sulfonyloxygruppen in 3- und 5-Stellung als der Carbalkoxygruppe. Man erhält eine Verbindung der Formel

.COOR₁ III

in der X und R₁ die oben gegebene Bedeutung haben.

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Dl©..Umsetzung erfolgt zweckraässig bei etv.^Ta -50 C bis +50 G, gegebenenfalls unter Druck. Das-flüssige Ammoniak kann als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann aber auch in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittel,, g,B, Aether oder Toluol, durchgeführt

Die erhaltene Verbindung der Formel III wird anschliessend mit einejn Methyliervin.gSfflittdl·"behandelt. Als "Methyllerungsmittel kann 2,B, verwendet werden? Dimethylsulfat:, Methylohlorid^ Methylbrpmid oder MethylJQdid, Die Methylierung erfolgt in Anwesenheit eines-süur©b3-ndenden Mittels* e,B« in Anwesenheit eines AlkalimetallQarbonats, wie N&triumcarboriat oder Kaliumcarbonat, oder eines Alkalimetallalkoholats, 2,B, Natriummethylat oder. Kalium-t-butylat. Die Temperatur liegt zweokmassig 25wisehen etwa 0⁰C ■-" "-■"■ und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisohes. Bevorzugt arbeitet man in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Aceton, Tetrahydrofuran oder Methanol, Durch diese Arbeitsweise erhält man eine Verbindung der Formel

CHO-/ V^-GOOH₁ VIII

in der X und R die oben gegebene Bedeutung haben.

Die erhaltene Verbindung der Formel VIII wird nun mit

909835/1500 ^:

ORIGINAL INSPECTE0

1902533

einem Benzylharogenid in ,Gegenwart einer ".Base umgesetzt·» werden überraschend die substituierten Steif onyloxy gruppen/-in '3- und 5-Stellung gegen Benzyigruppen.ausgetauscht-,."Die-* erfolgt zweökmässig innerhalb eines <.Temperaturt>ereiQhes Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisohes umd einem organischen Lösungsmittel.,' wie einem niederen'AIkanol, z»B. Methanol, Aathanol, oder z-.B'. iXi Di methyl formamid¹ oder^: ■ Dime thy Isulf oxid. Die zu verv/endende Base kann z.B, ©in Alkalinietallearbonat*' wie NatFtumearl>önat oder Kaliumcarbonat/ oder auoh ein Alkalinietallalkoholat, wie Natriumrnethylat od@r ;. ■ ": Kalium-t-butylat darstellen, Durch die beschriebene Umsetgvaus erhält man den gewünschten Benzoesäureester der Formel I,

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte Bengoesäur©est@r der allgemeinen Formel II kann aus einer Verbindung der Formel V durch Umsetzen mit einem entsprechend substituierten halQgenidj insbesondere mit dem Chlorid* in Gegenwart .^i wie Kaliumaarbonati Triethylamin oder Pyridin^.und bei le.ine Temperatur Jäwisohari der Raumtemperatur und dem Siedepunkt d

erhalten werden, :. . , .

Naah eiiier anderen Aus.führungsforra des .

wird ein Gallussäureester, der Formel "? f eines olesfinisehen Aethers der Formel VI in dan gewünsohteti—. Benzoesäureester der Formel I übergeführt» Zuerst wird des.?? -I der Formel V mit dem Aether der Formel ¥1 umgesetzt^

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ORIGINAL INSPECTED

raschend eine selektive 3,5-Disubstitution unter Erhaltung der 4-OH-Gruppe eintritt. Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil bei etwa 0 -60 C, mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel, die verwendet werden können, seien genannt: Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol und Dioxan. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen, z.B. in Gegenwart von konzentrierter wässeriger Salzsäure, p-Toluolsulfosäure oder Phosphoroxychlorid.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

IUO-CR

.COOR₁ , VII

in der R^ Alkyl, R Alkyl oder Pheny!alkyl, R, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R„ Alkylen und R₁, Wasserstoff oder Alkyl darstellen,

wird ansehliessend in der oben beschriebenen Weise methyliert, wobei man die entsprechende, 4-0-methylierte Verbindung erhält. Diese wird nun einer sauren Hydrolyse unterworfen. Dadurch werden die Schutzgruppen in 3- und 5-Stellung abgespalten, unter Bildung des entsprechenden JjS-Dihydroxy-^-methoxy-benzoesäureesters. Die Hydrolyse erfolgt zweckmassig in Gegenwart von katalytischen Mengen Mineralsäure, z.B. Salzsäure oder Schwefel-

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ORIGINAL INSPECTED

n öder auch Oxalsäure, und.· bei einer Terrjpei?atur zwischeiJ· Maurßtemperatur und dem Siedepunkt des

Die erfindungsgemässe Üefoerfünrung des der Formel V in den entspreehendenv^S-Öih^ säureester kann in drei voneinander
Jeweiligerisolierung des ^ebildiiten Zwiseiienprodukts dureiige werden. yorteilhafterweJLse kann aber auch .ohne Isolierung d intermediär gebildeten Verbindung ' der Formel VII und deren Methyl!erungsprodukt gearbeitet werden.. . --. . ,. . ■

Der· erhaltene 3,5-^Diiⁱydroxy-4--methoxy-bsrizoesäureester ' wird zuletzt benzyliert. Als Benzylierungsmittel wird bevorzugt ein Benzylhalogenid, insbesondere das Chlorid oder das Bromid, angewandt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallaikoholats., wie Natriummethylat oder Kalium-t-butylat oder eines Alkalimetälihydrids, wie Natriurnhydrid. Die Temperatur liegt zweokmässig zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reafcfcionsgemisehes. Mit Vorteil wird in einem organischen Lösungsmittel gearbeitet, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder in Dimethylformamid oder Dirnethyisulfoxid.

Die Verfahrensprodukte sind für die Herstellung von Heilmitteln verwendbar. Z.B. kann ein Ester der Formel I durch

Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid- wie Lithiumalurninium

9 0 9 8 3 5/1500 ■ · -- : ■ ■

ORiGINALiNSPECTED

, JL-

hydrid, in den entsprechenden Alkohol umgewandelt, dieser mit Hilfe eines Halogenierungsniittels, z.B. TiiiönylcSlorid, in~das entsprechend substituierte Benzylhalogenic| übergeführt, die erhaltene Verbindung mit einem Alkaliraetalls|älz eines Acylaminomalonsäurediesters, z.B. das Natriumsalz des Aeetamidoraalonsäurediäthylesters, umgesetzt, und der erhaltene ^,5-BLs-(benzyloxy}-4-methoxy-benzyl-acylaniino-ma3ionsäureester durch Hydrieren, Hydrolyse und Decarboxylierung in das 3,5~I>:i-hydr^oxy-4-Häethoxy-phenyl-alanin übergeführt werder^. Letztere Verbindung hat blutdrucksenkende Eigenschaften. ■

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 1

g 3j^i5-T2?is-(phenylsulfonyloxy).-benzoesäure-raethylester werden in einem Autoklaven zusammen mit 300 ml flüssige® Ammoniak 14 Stunden auf 23°C erwärmt." Nach Entfernung des Ammoniaks unter Stickstoffbegasung wird der üückstand ^:mit 300 ml Methanol und ²K)O ml V/asser auf 50⁰C erwärmt, und anschliessend auf 10⁰C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und in 200 ml Wasser bei 50⁰C suspendiert - Die ™ Suspension wird durch Zugabe von 2 η wässriger Schiefelsffore ' auf pH 2 gebracht und ansehliessend wieder abgekühlt, bis' Kristalle werden abfiltriert und 1-mal aus Methanol umkrlsta.111-siert. Man erhält p/S-Bis-Cphenylsulfonyloxy)-²!--hydro:-:y-benzoe~ säure-inethylester, der bei 157-l60°C schmilzt.

Ein Gemisch von 30,9 g 3*5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-hydroxy-benzoesäure-methylester, 283 ml absolutem Dimethylformamid, 11,5 S Dimethylsulfat und 36 g Kaliumcarbonat werden 14 Stunden unter Rühren auf 70⁰C erwärmt. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtrieren entfernt und mit 200 ml absolutem Dimethylformamid nachgewasehen. Das Filtrat wird unter ver-' mindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Erwärmen mit 200 ml 2 η wässriger Essigsäure. Die Kristalle werden abfiltriert, mit' wasser gewaschen und 2-mal aus Eetiiancl umkristallisiert. Man erhält 3,5-Bis-( phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt 1O5-1O7°€.

BAD

1902SÜ3

Sin Gemisch von If? g ^iS^is methoxy-benzoes^ure-methyiester, J>OÖ ml absolute« Methanol> 20 g Benzylchiorid und 22 g Kaliumcarbonat werden unter Rühren in einer ArgonatmösphMre 2*f Stunden beim Sieden gehalten. Das Gänze vards heiss filtriert und der Rückstand mit 100ml siedendem Methanol nachgewaschen. Da,s Fiitrat wird unter vermindertem Drück eingedampft. Der Rückstand wird mit lOO ml V/asser versetzt und anschliessend_< 2,-mal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die Benzolauszüge v/erden nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem DrUCk₁ eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Digerieren mit Petroläther. Die Kristalle vrerden abfiltrlert und 2-mal aus Essigester uir.kristallisiert. Man erhält ^iS-Bis-ibenzyloxyJ-^-methoxy-benzoesäure-inethylester^ der bei 114-116°C schmilzt.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 3,Λ_Λ5-Τι-Ί8-( phenylsulfonyloxy)-benzoesäure-me thyle st er kann v;ie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 182 g Gallussäuremethylester in 1000 ml absolutem Pyridin werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren 55^ S Benzolsulfochlorid so augetropft; dass die Temperatur nicht über 70⁰C ansteigt. Nach der Zugabe wird noch 3 Stunden bei 80°C weitergerülirt. Das auf 10⁰C abgekühlte Gemisch wird anschlies.send auf 2000 ml Siswasser gegossen. Der anfangs ölig ausfallende Miederschlag kristallisiert beim Erv/ärmen auf 20⁰C. Die Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser ge-

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BAD ORIGINAL

v,^Tasdien und nach dsm Trocknen 2-mal aus Kethylenchlorid/ί !ethanol larakristallisiert. Man erhält 3,4,5-TFis-(pheny}.sulfon.yloxy)-benzoesäure-methylester, der bei 119-121°C schmilzt.

Beispiel 2

In derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben, wird der j5,5-Bis-(benzyloxy)-4-methoxy-benzoesäure-methylester ausgehend von

- 3,4,5-Tris-(methyl sulfonyl oxy )-benzoesäure-taethylest er (Schmelzpunkt 159-l62°C aus Kethylenchlorid/Kethanol),

-J) ,5-Bis- (methyl sulfonyloxy) -4-hydroxy-benzoesäureinethylester (Schmelzpunkt 143-146°C aus Methanol) und

-3*5-Bis-(methylsulfonyloxy)-4-raethoxy-benzoesäuremethylester (Schmelzpunkt 95-98°C aus Sssigester/Aether)

erhalten. Der so erhaltene j5j5-Bis-(benzyloxy),-4-rnethoxy-benzoesäure-methylester ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte j5j^j5 (methylsulfonyloxy)-benzoesäure-methylester kann, in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben, ausgehend von Gallussäuremethylester und Methyldulfochlorid hergestellt .v/erden. Der J5i 4,5-Tris-(methyl sulf ony loxy)-benzoesäure-methylester schmilzt bei 159-162°C nach dem Umkristallisieren aus Methylenchloricl/ Methanol.

Der 5,5-Iiis-(methylsulfonyloxy)-4-rnethoxy-benzoesäure-

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BAD ORIGINAL

inetliylcster kann auch wie fol^t hergestellt i/erdon:

Ein Gemisch von 10 g >,5-3is~(methyl£ulfünylo3;:y}-4-hydroxy-benzaesäure-methylester, 200 ml Aceton, 5,1 g Dimethylsulfat und 17,7 g Kaliumcarbonat wird -7 Stunden bei 13°C gerührt»Nach dem Filtrieren und Nachwaschen mit 50 ml Aceton wird das Filtrat unter vermindertem Druck bei 25°C eingeengt. Der ölige.Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und 2-mal mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die organischen Auszüge werden nach kurzem Trocknen über-Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft» Der Rückstand wird 2-inal aus Essigester-Aether umkristallisiert. Man erhält 3j>5-3"is-(nethyl~ sulfon3rloxy)-4-methoxy-benzoesäure-methylester_i der bei 95-98°C schmilzt.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 20 g Gallussäuremethylester, 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und 38 S Dihydropyran wird mit 0,05 wl Phosphoroxychlorid versetzt. Die Temperatur steigt spontan auf 43°C und das Gemisch wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Die erhaltene klare Lösung, die ^>,^~31o~ (tetrahydropyranyloxy)-4-hydroxy-benzoGsäure-methylester enthält, wird zu einem Gcmiech von 400 r.il abs. Dimethylformamid und 67 G Kaliumcarbonat gegeben. Das Ganze wird rr.it 21 Q Dimethylsulfat vorsetzt und 12 Stunden bei,70⁰C in einer Argonatmosphäre

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BAD ORIGINAL

-lh -

gerührt. Das Gernifccli-. wird: nach: dem Erkalten, filtriert,. n.±.t-. _ , ■ 100 ml abs. Dimethylformamid nachgewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem- Druck; .eingedampft \\ Der' Rückstand wird, zwischen 5-Ö-Ö" ml· Toluol und 100 ml Masser. verteilt-.und die, ^ Wasserphase noch 1-mal mit 200. ml·· ToIuqI; extrahiert» -Die;- _% : . -. Toluolauszüge werden vereinigt-und,nach Trocknen;-über Watrium-i- · _; sulfat: unt er vermindert em' Druck- eing-edampf t. Der; aus. rohem. -. -■..-·-. 3 j5-Bis- (tetrahydropyranyloxy)-^.»-meth.oxy-taenzoes.äure-methylest er bestehende.' Rückstand wird in 100 ml .abs.. ,Methanol mit .1 g· ,.Qxal-■-,--säuredihydrat--I-Stunde·'unter-Ruckflussbedingunsen erhitzt -₃; _-__ -_ anschliessend abgekühlt^ mit..50- ml Wasser versetzt, und 2 nej,' --.· mit je; 200 ml Petroläther- extrahiert:.· -.Die. .Pe trolätherauszüge ■;---werden - mit -10(X ml Methanol/Wasser- - (1:1 ):· gevraschen..- Die --Wasarige:^ me-bhanoli%cheii -Extrakte·" werdeü unter· -vermindertein Druclc ,auf ein..v Volumen von ca* ^O ml eingedampft.-DIe-" eingeen-gter Lösung.-iwfe-d^xi>:- mit gesättigter Viässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 S^e~ stellt und 48 Stunden bei .^CLg ehalt en. Der ausgeschiedene liiederschlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und ge- · trocknet-. Di-e Kristalle- werden mit 4öO ^:'ml" Benzol ^erhitzt/ wobei ein* Teil in^: W sung -geht, ^;Di6 -ungelösten -Kriställevierdeii-'h^i.ssmi filtriert-, und- mit ^;100 ml siedendem Denz'ol gewa^Gilen. ''Kän "^eU'-i-r^r hält", als" !Nebenprodukt., Gallus säur em ethyl ester Von: Schmel^eunict/ 192-19ö^aC.^: Das mit- dem Waschfc>eri2Tor vereinigife B'lltrat^: v;ird" ^- -^- unter verniiridertein■ Druck^:: auf -etwa' 200 ml-ei-ngeenst-und ari-='■:-■■'-" schliessend 12-'Stunden bei'4°C gehalt^:eh. -Die äusgeschiedeiien- ^rfarblosen "Kristalle werden ^;abfiltriertV^: mit Peferoläther ge-'"-: '■'-waschen und getrocknet. Man erhält ^,^-Dihydvoxy-^-uiethoxy-

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BAD ORIGINAL

benzoesäure-methylester, der bei Ij>7-i4o C schmilzt.

79**1 S 3*5 Dihydroxy-4-methoxy-benzoesaure-methylester, 400 ml Dimethylformamid und l66 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden unter Rühren in einer Argonatmosphere auf 90 C erwärmt und mit 105 ^ral Benzylchlorid innerhalb ca. 30 Minuten tropfenweise versetzt. Nach 2 1/2 stündigem Rühren bei 9O-95°C wird das Ganze 12 Stunden abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 4.100 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert,, Die organische Phase wird 1-mal mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Methylenahloridphase wird- filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 1—- mal aus Essigester urnkristallisiert. Man erhält 3j5-Bis-(benzyloxy)-4-methoxy-benzoesäure-methylester als Kristalle die bei 120-122°C schmelzen.

Beispiel 4

18,4 g Gallussäuremethylester in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden innerhalb I5 Minuten mit 28,8 g Aethylvinyläther tropfenweise versetzt. Durch Kühlen wird dabei die Temperatur unter 45 C gehalten. Man rührt noch 75 Minuten, wobei sich das Gemisch langsam auf Raumtemperatur abkühlt. Nach Zugabe von 1 Tropfen Phosphoroxychlorid wird das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 1 1/2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird anschliessend

eingetragen in 50 ml 2 η Natriumcarbonatlösung/und mit Toluol extrahiert.

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ORIGINAL INSPECTED

Die organische Phase wird mit Kochsalzlösimg gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem OeI eingedampft. Dieses OeI besteht aus rohem 3 * 5-BiS-(I-äthoxyäthoxy)—^!l-hydroxy--benzoesäure~methylester und wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetz.t.

Der oben erhaltene, ölige 3i5-Bis*-(l-äthoxy-äthoxy)~4-

hydroxy-benzoesaure-methylester wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst und mit einem Gemisch von l8,9 S Dimethylsulfat und 48,3 g Kaliumcarbonat 12 Stunden bei 70 C gerührt. Das Reakticnsgemisch wird anschliessend filtriert und das Piltrat unter ver--." mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Benzol und Wasser verteilt und die organische Phase mit Wasser und anschliessend 2.~mal. mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft..Man erhält . 3,5-Bis-{l-äthoxy-äthoxy}-4-methoxy-benzoesäure-methylester als ein dunkel-rotes OeI, dass ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. ,

Der oben erhaltene rohe 3,5-Bis-:(l-äthoxy-l*thoxy)-4-methoxybenzoesäure-methylester wird in 150 ml absolutem Methanol in Gegenwart von Ig kristalliner Oxalsäure 1 Stunde unter Rückflussbedin&ungen erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisph_;mit der gleichen Menge Wasser verdünnt und mit Petroläther 2 mal extrahiert. Die Methanol/Wasser-Phase wird eingedampft bis das Methanol vertrieben ist und mit Essigester gesehü.ttelt. Die Essigesterphase

9 0 9 8 3 5/1.5_;0,Q ·. ■■ ■

. BAD ORiGiNAL

wird mit der Petrolätherphase kombiniert und die kombinierte organische Phase mit Wasser und 2 mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man ein dunkles OeI,das langsam kristallisiert. Die erhaltenen, öligen Kristalle werden 30 Minuten mit I50 ml Benzol beim Sieden gehalten. Es fällt dabei Gallussäuremethylester aus. Dieser wird abfiltriert und das Piltrat eingedampft, in Dlbutyläther aufgenommen, mit Tierkohle gereinigt und nach Zugabe von Petroläther kristallisiert. Man erhält 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-benzoesäure-methylester der bei I35-I38 C schmilzt.

Die Ueberführung von 3j5~Dihydroxy-4-methoxy-benzoesäuremethylester in 3>5-Bis-(benzyloxy)-K~methoxy-benzoesäure-methylester erfolgt in der gleichen Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben. Die erhaltene Verbindung ist mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen 3s5-Bis-(benzyloxy)-4-methoxy-benzoesäure-methylester Identisch.

Beispiel 5

3,5-Bis-(benzyloxy)-4-methoxy-benzoesäure-methylester wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran ?:υιη 3>5-Bis-(benzyloxy)-4-me thoxy-benzylalkohol [Pp. 98-100⁰C] reduziert. Dieses Produkt wird mit Thionylchlorid in Benzol chloriert. Das 3*5-Bis-(benzyloxy)-4-methoxy-benzylchlorid schmilzt nach Umkristalli-

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ORIGINAL INSPECTED

Ϊ902583

sieren aus Heptan bei j6-"jQ C.

Eine Lösung von 55 S AeetamidoBialonsäurediäthylester in 280 ml Dime thy If ormamid wird unter lebhaftem Rühren in eine Suspension von 12,1 g Natriumhydrid in 2δθ ml Dimethylformamid eingetropft. In die sich unter Wasserstoff en txvicklung bildende klare Lösung wird unter weiterem Rühren eine Lösung von 93 S 3j5-Bis-(benzyloxy)-4-metnoxy-benzylehlorid in 20 ml Dimethylformamid eingetropft. Das Reaktionsgemische wird unter Rühren auf dem Dampfbad 3 bis 5 Stunden erhitzt. Das neutral reagierende Gemisch wird mit einigen Tropfen äthanolischer Salzsäure sauer gestellt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck weitgehend abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wird zwei- bis dreimal mit Masser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird mit ca. 5OO ml Äether verdünnt. . Der in der Kälte kristallin ausfallende 3,5-Bis-(benzyloxy}-4-methoxy-benzyl-acetamido-malonsäure-diäthylester schmilzt bei

19s 3i5

säure-diäthylester werden mit einer Lösung von 3,5 g Fatriumhydroxyd in 100 ml Wasser versetzt und 6 bis 7 Stunden \mter Rückflussbedingungen erhitzt. Die schwach trübe &5simg wird in der Wärme durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf eia pH

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von ca. 3 eingestellt. Nach Abklingen der Kohlensäureentwicklunp; wird das Gemisch erneiit 30 Minuten zum Siedsn erhitzt und mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Das in der Kälte kristallin ausfallende DL-3,5-Bis-(benzyloxy)-4-methoxy-phenyl-N-acetylalanin schmilzt bei l46-l47°C.

50 g DL-3,5-Bis-(benzyloxy)-4-methoxy-phenyl-N-acetyl- - alanin werden in 300 ml Aethylalkohol suspendiert und mit Palladiumkohle hydriert. Die Verbindung geht dabei in Lösung und nimmt ca. 6 Liter Wasserstoff auf. Wach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml 2-n Salzsäure versetzt und 4 bis 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser verdünnt und erneut eingedampft. Das Eindampfen mit Wasser wird zwei- bis dreimal wiederholt. Dann wird das Konzentrat in 200 ml V/asser gelöst, in der Hitze mit Hilfe von Entfurbungskohle blank filtriert und durch Zugabe von Diäthylamin auf pH 5*5 bis 6,6 eingestellt. Das in der Kälte kristallin ausfallende DL-3.,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin enthält luft^etrocknet genau 1,5 Mol Krictallwasser und schmilzt bei 272-275 C. Ds-s Kristallwasser kann durch Trocknen bei 100°C im Hochvakuum entfernt werden. Die kristallwasserfreie Verbindung ist stark hygroskopisch.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel

COOR.

in der R, Alkyl bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel .

XO.

0OR,

II

in der R, die oben angegebene Bedeutung hat und X Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl oder Älkylphenylsulfonyl darstellt,

mit flüssigem Ammoniak behandelt, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel - " -. " ""' -

COOR,

III

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in der R₁ und X die.oben "angegebene Bedeutung haben, methyliert und die so erhaltene Verbindung in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

CH Hal IV

in der Hai ein Halogenatom bedeiitet, umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

GOOR₁ V

in der FL die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂O C R^ VI

in der R₂ Alkyl oder Phenylalkyl, R' Alkyliden, Phenylalkyliden oder zusammen mit Rp Allcyleniden und R₂, Masserstoff oder Alkyl darstellen,
umsetzt, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel

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ORIGINAL INSPECTED

— ?2 —

R O-CR-RjjO

COOR

VII

'in der R₁ Alkyl,, R₂ Alkyl oder Phenylalkyl, R-. Alkyl, Phenylalkyl oder .zusammen; mit. R_? Älkylen und IU.- Wasserstoff oder Alkyl darstellen, _- .-.■--. .... -..- . :_■:.--

methyliert, die entstandene Verbindung sauer hydrolysiert und das so erhaltene Produkt benzyliert. - - -.,.. - . _; --

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, in der X Phenylsulfonyl oder Mesyl bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel Il einsetzt, in der R. Methyl bedeutet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch, gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel IV Eenzylchlorid verwendet und dieses in Gegenwart von Kaliumcarbonat einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs verbindung der Formel VI Vinyl äthy lather

-' -9 0.9 83 5/ 150 0

oder Dihydropyra.li einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1,oder 5j dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel V einsetzt, in «der R Methyl bedeutet.

7-. Verfahren nach Anspruch 1, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln V und VI in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Phosphoroxychlorid erfolgt.

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ORiGlNAL INSPECTED

8.. Verbindung der allgemeinen Formel

X'O / NS COOR₁-

in der R₁ Alkyl und X Alky !sulfonyl, Phenyl sulfonyl,,. - -^r-Phenylalkylsulfonyl oder AlkyIphenylsulfonyl darstellen .und. X¹. die gleiche Bedeutung wie X hat oder Wasser-, stoff oder Methyl bedeutet, ' _;._ä ··

9. Verbindungen gemäss Anspruch 8, dadurch...gekennzeichnet, dass X¹ die gleiche Bedeutung wie X hat. .

-9.0 9-0 3 5 /1500

ORtGlNAL INSPECTED

10. 3j^i5~T^ri^s~( phenylsulfonyloxyj-benzoesaure-inethylester.

11. 3* ^ s 5-T^ri^s- (methylsulfonyloxy)-benzoesäure-methylester.

12. Verbindungen gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet dass X¹ Wasserstoff bedeutet.

13· 3> 5-Bis- ( phenylsulf onyloxy)-4-hydroxy-rbenzoesäuremethylester.

I^· 3ί 5-Bis-(methylsulfonyloxy)-4-hydroxy-benzoesäuremethylester.

15- Verbindungen gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass X' Methyl bedeutet.

16. 3*5-Bi^s~(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzoesäure-

rnethylester.

17 · 3>5-Bis-(methylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzoesäuremethyester.

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ORIGINAL INSPECTED

18. Verbindungen der allgemeinen Formel

COOR

in der R Alkyl, R„ Alkyl oder Phenylalkyl, R-, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R_? Alkylen, Ru V/asserstoff oder Alkyl und R₁- Wasserstoff oder Methyl darstellen.

. 19· Verbindungen geraäss Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt.

20. 3*5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-4-hydroxy-benzoasäuremethylester.

21. 3i5-Bis-( l-äthoxy-äthoxy)-4-hydroxy-benzoesäuremethylester.

22. Vei'bindungen gemäss Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass R₁- Methyl darstellt.

23. 3
methylester.

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BAD ORIGINAL

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24. 3,^-Bis-(l-ätho:;y-äthoxy)-^J[-!Tiethüxy-lDenzoesäureraethylester. . ■

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