DE2241680A1

DE2241680A1 - 17-hydroxy-7-(niedr.alkoxy)carbonyl3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21-carbonsaeuregamma-lactone, die ihnen zugrunde liegenden saeuren und ihre salze

Info

Publication number: DE2241680A1
Application number: DE2241680A
Authority: DE
Inventors: Richard Mathias Weier
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1971-08-25
Filing date: 1972-08-24
Publication date: 1973-03-01
Also published as: DK133954C; ES406044A1; CH601350A5; NL176569B; AT323907B; NO134990B; FR2150852B1; JPS611080B2; DE2241680C2; CH603689A5; IL40197A; FR2150852A1; SE380533B; IL40197A0; IE36653L; FI50429C; KE2813A; AU4578772A; NL7211559A; BE787940A

Description

17-Hydroxy-7-(niedr.alkoxy)carbonyl~3-oxo-17a-pregnk-en-21-carbonsäure-f-lactone, die ihnen zugrunde- liegenden Säuren und ihre Salze

Gegenstand der Erfindung sind 17-Hydroxy-7-(niedr»alkoxy)-carbonyl~3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure |*.-lactone, die ihnen zugrunde liegenden Säuren und ihre Salze der allgemeinen Formel

OH

EUC

CH₂CH₂COOZ'

in denen Z ein Jasserstoffatom,, ein Alkalimetall, el¹'; ^:.rdalkalimetall/2, der Ammoniumrest oder ein Alleylrest ist; Z¹ ein v/asserstoffatom, ein Alkalimetall, ein lirdalkalimetall/2 oder den Ammoniumrest darstellt; die unterbrochene

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Linie eine gegebenenfalls in 1(2)-Stellung vorhandene Doppelbindung anzeigt; die Wellenlinie fur die α- und i;-Konfiguration steht und X Sauerstoff bedeutet, wobei, wenn Z einen Alkylrest darstellt und die 1(2)-Stellung gesättigt ist, X in der Formel Ia auch Schwefel sein kann.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib sind solche, in denen der Substituents in 7->>tellung ein yoc-Alkoxycarbonylrest und Z¹ ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall/2 ist, und insbesondere solche, in denen die 1(2)-Stellung gesättigt ist.

Bevorzugte durch Z und Z¹ dargestellte Alkali- und lirdalkalimetalle sind Kalium, natrium, Lithixira, Magnesium und Calcium. Hierbei zeigt die Bezeichnung "Erdalkalimetall/?." an, daß die Erdalkalimetalle zweiwertig sind, während die übrigen durch Z und Z' wiedergegebenen Gruppen einwertig sind. Wenn in der allgemeinen Formel Ia Z ζ.ΰ. Ca/2 darstellt und X Sauerstoff ist, haben die Salze die Formel

coo

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Unter -.1-v·

niedere ί ι --'I'^; ·■'.] v>

Isoproyvl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert. n.ityl-, Pentyl-, Heopentyl-, Hexyl-, Inohexyl-, I ervhylrcrl; u;nl ähnliche einwertige, gesättigte, acyclische, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste der empirisch ¹^n

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BAO ORIGINAL

Formel

bevorzugt, in der η eine ganze Zahl unter 0 ist.

Für die erfindungsgemäßen Zwecke eignen sich auch die SoI-vate der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen biologisch unwesentliche Mengen Lösungsmittel vorhanden sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle biolorische Eigenschaften. Sie besitzen z_eB. diuretische WirksafiikeJt und heben die Ifirkung von Desoxycartic.osteronacetat (DCA) auf die Ausscheidung von Natrium und Kalium mit dem Urin auf. Sie setzen auch den Blutdruck herab.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Elektrolytausscheidung durch DCA aufzuheben, geht aus den Ergebnissen eines Standardtestes zur Ermittlung dieser Eigensdaft hervor, der an Ratten im wesentlichen wie von C₀M. iragawa im Kapitel 34, Bd. II von "Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics" von D.R. Laurence und A, L, Bacharach beschrieben durchgeführt wurde. Einzelheiten dieser Testmethode sind in der USA-Patentschrift 3 422 096 angegeben. Außerdem wurde ein 6 Punkte-Bioversuch (2 Arzneimittel χ 3 Dosen) unter Anwendung des gleichen allgemeinen Testverfahrens durchgeführt, um die Anti-DCA-Wirksamkeit repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zn dem bekannten Diuretikum Spironolacton zu ermitteln. ßcl diesem Bioversuch wurde in folgender Weise vorgegangen:

Gruppen von 4 männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von jeweils 150 bis 200 g, denen die Nebenniere entfernt worden war und denen man anschließend für etwa 24 Stunden .Jurfelr/ucker und Leitungswasser -iach Belieben vorgesetzt iv.t.to, \:-<Γ^·\οτ: na el· einander wie folgt behandelt: 1? liikro-

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IAD ORJGiNAL

gramm Desoxycorticosteronacetat (DCA), gelöst in 0,1 ml Maisöl, wurden subkutan injiziert; eine ausgewählte Dosis der Testverbindung wurde oral verabreicht; 2,5 ml einer 0,85 %igen wässrigen Ilatriumchloridlösung würden subkutan injiziert. Das mit dem Urin ausgeschiedene Natrium und Kalium wurde nach Standardmethoden in Urinproben festgestellt, die innerhalb von 4 Stunden unmittelbar nach der Behandlung gesammelt worden waren. Gleichzeitig wurde das gleiche Verfahren an Gruppen von Ratten durchgeführt, die mit 2 anderen ausgewählten Dosen der Testverbindung behandelt worden waren, ferner an Gruppen von Ratten, denen man 3 ausgewählte Dosen der Standardverbindung, Spironolacton, verabreicht hatte. Die Dosen der Standardverbindung betrugen im allgemeinen 0,3, 0,9 und 2,7 mg/Ratte, während die Dosen der Testverbindung so ausgewählt wurden, daß sie eine durchschnittliche biologische Reaktion hervorriefen, die etwa gleich der der Standardverbindung war. Aufgrund dieses 6 Punkte-Bioversuchs wurde unter Anwendung der Erhöhung des log (Na χ 10)/K Verhältnisses im Urin als Index der Anti-DCA-Wirksamkeit festgestellt, daß eine Anzahl repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen wirksamer war als Spironolacton. Besonders wirksam in diesem Bioversuch waren ya-Methoxycarbonyl-iy-hydroxy^-oxo-ITa-pregn-4-en-21 -carbonsäure-jT -lacton und 7<x-Äthoxycarbonyl-17-hydroxy-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21 -carbonsäure-X -lacton.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der X Sauerstoff und Z einen Alkylrest darstellt und die 1(2)-Stellung gesättigt ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ha, 7oc-Carbonyl-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5ß _f 17<x-pregnan-21 carbonsäure-f -lacton mit einem Alkalimetallalkylat zu einem Gemisch aus 7a- und 7ß-Alkoxycarbonylbindungen umsetzt, aus dem anschließend das gewünschte 7oc- oder 7ß-Isomere isoliert wird. Das Alkalimetallalkylat ist vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumalkylat und kann, falls ge-

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wünscht, direkt im Reaktionsgemisch aus einem Alkalimetall ■* und einem Alkanol hergestellt werden, wobei als Alkanole Methanol und Äthanol bevorzugt werden. Nach dem Erhitzen des Metalls und des Alkanols mit der 4a,7a-Carbony!verbindung können die erhaltenen 7a- und 7ß-Epimeren durch fraktionierte Kristallisation und Chromatographieren über trokkeneS Kieselsäuregel getrennt werden. Die als Ausgangsstoff verwendete 4a,7a-Carbony!verbindung kann durch Erhitzen von 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21 -carbonsäure-J* lacton mit einem Alkalimetallcyanid wie Kaliumcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel unter leicht basischen Bedingungen und nachfolgendes Erhitzen des erhaltanen 7a,4-Aminomethylidin-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5ß, 17oc-pregnan-21-carbonsäure-ff -lactontmit sehr verdünnter wässriger Mineralsäure hergestellt werden.

Die zuvor genannte 4a,7oc-Carbonylverbindung kann auch für die Herstellung der 7a-Verbindung der allgemeinen Formel Ia verwende ijwerden, in der X Sauerstoff und Z ein Wasserstoffatom darstellt, und die 1(2)-Stellung gesättigt ist. So führt die Umsetzung dieser Ausgangsverbindung mit Kaliumhydroxid in Methanol, die nachfolgende alkalische Hydrolyse und die anschließende Behandlung mit Mineralsäure zu der gewünschten 7a-Säure. Die Umsetzung mit Kaiiumhydroxid in !'!ethanol wird zweckmäßig bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Die alkalische Hydrolyse kann leicht mit Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol bewirkt werden, während man als Mineralsäure für die letzte Stufe vorteilhaft Chlorwasserstoffsäure verwendet.

Die Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X Sauerstoff, Z ein Alkylrest und die 1(2)-Stellung gesättigt i3t, führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit ungesättigter 1(2)-Stellung. Die Dehydrierung wird mit einem für die Umwandlung eines

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3-Keto-A -steroids in ein 3-Keto-a ' '"-steroid gebräuchlichen Mittel bewirkt. Ein bevorzugtes Reagens ist 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, das zweckmäßig mit dem Λ -Ausgangsmaterial in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Dioxan, erhitzt wifrd. Ein anderes geeignetes Reagens ist Selendioxid, das im allgemeinen mit tert.Dutanol mit dem Δ -Ausgangsmaterial erhitzt wird.

Die alkalische Hydrolyse der A- oder A » -Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X Sauerstoff und Z ein Λ1-kylrest ist, und die nachfolgende Behandlung mit Mineralsäure führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der Z ein Wasserstoffatom ist. Die Hydrolyse wird zweckmäßig durch Erhitzen mit wässrigem Natriumhydroxid oder wässrigem methanolischem Kaliumhydroxid bewirkt. In typischer V/eise wird Chlorwasserstoff säure für die nachfolgende Behandlung mit Säure verwendet.

Ein anderes synthetisches Verfahren zur Herstellung der A¹- und Δ '-7-Alkoxycarbony!verbindungen der allgemeinen Formel Ia, besteht darin, daß man ein aktives Acylierungsderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X Sauerstoff und Z ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkanol umsetzt. Mach einer Ausführungsform dieses Verfahrens wird ein aktives Acylierungsderivat, ein Kohlensäureanhydrid der allgemeinen Formel

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II

O₂CO₂(alkyl)

verwendet, in der die •unterbrochene Linie eine gegebenenfalls in 1(2)-Stellung vorhandene Doppelbindung anzeigt und die Wellenlinie für die α- bzw. ß-Konfiguration steht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können leicht dadurch hergestellt werden, daß man eine entsprechende 7-Carbonsäure der allgemeinen Formel Ia mit einem Alkylchlorformiat, wie Isobutylchlorformiat oder Äthylchlorformiat in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie 4-Methylmorpholin oder Triethylamin umsetzt. Obgleich es häufig vorteilhaft ist, das Anhydrid vor der Umsetzung mit einem Alkanol zu isolieren, ist es nicht notwendig, in dieser Weise vorzugehen. Dieses Verfahren eignet sich besonders g\it für die Herstellung der erfindungs gemäß en Ester, insbesondere von solchen, bei denen Z 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält.

ITach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens, das ein aktives Acylierungsderivat einer 7-Säure der allgemeinen Formel Ia anwendet, besteht das aktive Acylierungsderivat aus einem gemischten Anhydrid, wie dem durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit der zuvor genannten Steroidsäure gebildeten Anhydrid. Nach einer weiteren Ausführungsform dieses allgemeinen Verfahrens ist das aktive Ac3?-lierungsderivat ein Säurechlorid. Das_a Säurechlorid kann durch Umwandlung der Steroidsäure in das entsprechende Kaliumsalz und nachfolgende Umsetzung des Salzes mit Oxalylchlorid hergestellt werden.

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Die entsprechende Abwandlung des oben beschriebenen, ein aktives Acylierungsderivat verwendenden Verfahrens führt zu den Thioestern der allgemeinen Formel Ia. So wird eines der zuvor genannten aktiven Acylierungsderi'vate einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, inder X Sauerstoff, Z ein Wasserstoffatom und die 1(2)-Stellung gesättigt ist, z.B. eine4 -Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkanthiol zu dem gewünschten 7-Thioester umgesetzt,

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Die Umsetzung einer Δ - oder A ' -Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X Sauerstoff und Z ein Alkylrest oder ein Wasserstoffatom ist, mit einem bzw. zwei Äquivalenten einer entsprechenden Base in einem wässrigen Medium ergibt die entsprechenden mono- bzw. bis-(Alkalimetall)- oder -(Erdalkalimetall/2)-salze der allgemeinen Formel Ib. Falls gewünscht, kann das erhaltene Salz der allgemeinen Formel Ib für kurze Zeit einer Protonenquelle ausgesetzt werden, so daß die entsprechende Mono- oder Dicarbonsäure der allgemeinen Formel Ib gebildet wird. So kann ein 7-Ester der allgemeinen Formel Ia mit einem Äquivalent eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides in einem wässrigen Medium erhitzt werden, worauf man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ib erhält, in der Z ein Alkylrest und Z¹ ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall/2 ist. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem wässrigen Alkanol durchgeführt, das die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält wie die Alkoxygruppe in 7-Stellung des Ausgangsmaterials, d.h. das Salz einer 7-Methoxycarbonylverbindung wird in Methanol hergestellt, das Salz einer 7-Äthoxycarbonylverbindung in Äthanol usw., um zu gewährleisten, daß die Estergruppe des Ausgangsmaterials im Endprodukt erhalten bleibt. Ist das Ausgangsmaterial eine Säure und wird sie mit 2 Äquivalenten eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxids in einem wässrigen Medium erhitzt, so erhält man die entsprechende Verbindung der

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allgemeinen Formel Ib, in der beide Substituenten Z -und '·■ Z' Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle/2 sind. In diesem Fall kann ein wässriges Alkanol als Lösungsmittel verwendet werden. Bringt man die Salze anschließend unter sehr verdünnten Bedingungen kurz mit einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in Berührung, so erhält man die entsprechenden 21-Mono- und 7,21-Dicarbonsäuren.

Bringt man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib, in der X Sauerstoff, Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest und Z' ein Wasserstoffatom ist, wobei Z und Z¹ so ausgewählt sind, daß das Molekül mindestens ein saures Wasserstoffatom enthält, in einem wässrigen Medium mit einer solchen Menge einer entsprechenden Base in Berührung, die dem vorhandenen sauren Wasserstoffatom äquivalent ist, so erhält man die entsprechenden mono- bzw. bis·» (Alkalimetall)- oder ( Erdalkalimetall/2)-Salze der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib. So kann eine 7-Säure der allgemeinen Formel Ia in einem wässrigen Medium, zweckmäßig in einem wässrigen Alkanol mit einem Äquivalent einer geeigneten Base, z.B, einem Alkalimetallbicarbonat oder einem Erdalkalimetallhydroxid zum entsprechenden Salz der allgemeinen Formel Ia umgesetzt werden» In ähnlicher Weise ergibt die Umsetzung eines 7-Esters der allgemeinen Formel Ib mit einer Säuregruppe in 21-Stellung mit einem Äquivalent einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetall= oder Erdalkalimetallhydroxid in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in einem, wässrigen Alkanol, das die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält wie die Alkoxygruppe in 7-Stellung des Ausgangsmaterials, das gewünschtö21-Salz des 7-Esters. In ähnlicher Weise können die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der beide Substituenten Z und Z^f Alkalimetall oder Erdalkalimetall /2 sind, durch Erwärmen der entsprechenden I₁ 21-Dicarbonsäure mit 2 Äquivalenten der geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetall- oder

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Erdalkalimetallhydroxid in einem wässrigen Medium, z.B. einem wässrigen Alkenol, hergestellt werden.

Die Ammoniumsalze der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Säuren, zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie 2-Propanol mit einem Überschuß an Ammoniak behandelt. In dieser Weise wird eine 7-Säure der allgemeinen Formel Ia in das entsprechende Ammoniumsalz der 7-Säure der allgemeinen Formel Ia umgewandelt, ein 7-Ester der allgemeinen Formel Ib mit einer Säuregruppe in 21-Stellung in das entsprechende 21-Salz des 7-Esters und eine 7,21-Dicarbonsäure der allgemeinen Formel Ib in das entsprechende 7,21-bis-(Ammonium)-salz.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen sind die Temperaturen in C und die verwendeten ITengen Materialien in Gewichtsteilen angegeben, sofern nicht ausdrücklich Volumteile genannt sind. Die optische Drehung bezieht sich auf die D Linie des Natriums, wobei als Lösungsmittel Chloroform bei Raumtemperatur verwendet wurde, sofern, nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Eine Lösung, die aus etwa 51 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17apregna-4,6-dien-21 -carbonsäure-\ -lacton, ^r>0 Teilen Kaliumcyanid, 72 Teilen Äthylacetat, 454 Teilen Hethanol und 160 Teilen Wasser bestand, wurde 4 1/2 Stunden unter !!uhren und unter Rückfluß zum Siedon erhitzt, i.i-.rai wurde sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen pe la risen. 'Anschließend wurden die organischen Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, der erhaltene ölige Rückstand vnir'ip mit 500 Teilen Wasser verdünnt, und der pH-Wert wurde durch langsame Zugabe von 20 ?oiger Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Es entwickelte sich Cyanwasserstoff, und

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BAD ORIGINAL

es entstand eine Fällung. Diese wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wurde mit 20 ?6iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und das im Extrakt noch enthaltene Äthylacetat wurde durch Hindurchleiten von Stickstoff entfernt. Anschließend wurde der Extrakt auf 0° C gekühlt und mit Natriumhydroxid neutralisiert. Die entstandene hellbraune Fällung wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 7oc, 4-Aminomethylidin-5~cyan-17-hydroxy-3-oxo-5ß, 17apregnan-21-carbonsäure-3" -lacton vom Schmelzpunkt 278 bis 283° "C.

Eine Aufschlämmung von etwa 21 Teilen 7oc,4-Aminomethylidin-5-cyan-17-hydroxy~3-oxo-5ß, 17oc-pregnan-21 -carbonsäure-^* lacton in 350 Teilen 3 /6iger Chlorwasserstoff säure wurde unter gelegentlichem Umrühren 4 1/2 Stunden auf 90 bis 95° C erhitzt und dann gekühlt« Die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen, an der Luft getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhielt 4a, 7a-Carbon3>^rl-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5ß , 17apregnan-21-carbonsäurejf -lacton vom Schmelzpunkt 284 bis 289° C

Zu 185 Teilen metallischem Natrium wurden 4 200 Teile Me- %t0iiol mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß ein rascher Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde durch F.rhitzen von außen noch 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurden 14 200 Teile Methanol und anschließend 197 Teile 4a,7a-Carbonyl-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5ß,17a-pregnan-21-carbonsäure-ff -lacton zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 22 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in

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4 000 Teilen Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit 4 000 Teilen Aceton verdünnt und dann mit 10 ?6iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach 30 Minuten wurde das Aceton durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gut mit wässrigem 5 tigern Kaliumblcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet und schließlich durch Vakuumdestillation vom Lö- . sungsmittel befreit. Das erhaltene öl wurde in der kleinstmöglichen Menge Methanol gelöst. Aus der Methanollösung kristallisierte farbloses ly-Hydroxy-T-a-methoxyca&bonyl-3-0X0-17a-pregn-4-en~21-carbonsäure-!"-Iacton aus. Es wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet; F a 190.bis 192° C.

Die Mutterlauge wurde über Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man für die Entwicklung Benzol und Gemische aus Benzol und zunehmenden Mengen Äthylacetat verwendete. Aus dem mit 15 % Äthylacetat in Benzol erhaltenen Eluat wurde nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Umkristallisation des Rückstands aus Methanol 17-Hydroxy-7ß~methoxycarbonyl-3-0X0-17< x-pregn-4-en-21 -carbonsäure^f-lacton erhalten; F = 238 bis 240° C. '

Beispiel 2

Eine Lösung von 43 Teilen 17-Hydrqxy-7a-methoxycarbonyl-3-0X0-17< x-pregn-4-en-21 -carbonsäure*^ -lacton und 135 Teilen wässrigem 4 %igem Kaliumhydroxid in 2 000 Teilen Methanol wurde in einer Stickstoffatomsphäre 5 Minuten auf 40° C erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, und die verbliebene Lösung wurde mit 3 000 Teilen Wasser verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde gut mit Äthylacetat gewaschen und dann destilliert, worauf ein gummiartiger Rückstand zurückblieb,

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der in der kleinstmöglichen Menge Äthanol aufgenommen, wurde. '""Dann wurde ausreichend Äthylacetat zugefügt, um das Kalium-, salz der 17-Hydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-

4-en-21-carbonsäure als flockigen weißen Feststoff auszu-. fällen.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 1 Teil des Kaliumsalzes von 17-Hydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure in 70 Teilen Wasser wurden 20 Teile 5 %ige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die erhaltene Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so isolierte Material bestand aus 17-Hydroxy-7«-methoxycarbonyl-3-OXO-17<x-pregn-4-en-21 -carbonsäure.

Beispiel 4

Eine Lösung von etwa 1 Teil 17-Hydroxy-7oe~methoxycarbonyl-3-OXO-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure·? -lacton und 12 Teilen wässrigem 5 tigern Kaliumhydroxid in 8 Teilen Methanol wurde in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend wurde das Methanol durch Vakuumdestillation entfernt, und der wässrig© Rückstand wurde mit 25 Teilen Ac&on verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 3 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann durch Vakuumdestillation auf 1/5 seines Volumens eingeengt« Die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert und in 50 Teilen Äthylacetat aufgenommen. Die Einengung der Äthylacetatlösung auf die Hälfte ihres Volumens durch Vakuumdestillation führte zur Ausfällung von hydratisiertem 17~Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-7oc,21 -dicarbonsäureny-lacton, das abfiltriert wurde. Weiteres Produkt wurde durch Extrahieren des FiI-trats mit wässrigem 5 tigern Kaliumbicarbonat, Ansäuern ' des Extraktes mit 3 ^iger Chlorwasserstoffsäure, nochmaliges Einengen durch Vakuumdestillation bis zur Ausfällung

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des Produktes und Filtrieren gewonnen. Das Kristallisationswasser wurde aus dem so hergestellten Hydrat durch Erhitzen im Vakuum bei etwa 80° C entfernt. Das wasserfreie Produkt schmolz bei 266 bis 270° C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 412 Teilen 17-Hydroxy~3-oxo-17ct-pregn-4-en-7a,21-dicarbonsäureny -Iactone-monohydrat und 100 Teilen Kaliumbicarbonat in einer Mischung aus 7 900 Teilen Methanol und 12 000 Teilen Wasser wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann 30 Minuten auf 40° C erwärmt. Anschließend wurde im wesentlichen die gesamte Flüssigkeit durch Vakuumdestillation entfernt, worauf ein gelbes Öl zurückblieb, das durch Destillation njit Äthanol azeotrop getrocknet wurde. Beim Verreiben des getrockneten Öls mit Äthylacetat erhielt man 17-Hydroxy-3-OXO-17oc-pregn-4-en-7a-kaliumcarboxylat-21 -carbonsäure^ lacton als farblosen Feststoff, der durch Filtrieren und Trocknen an der Luft gewonnen wurde.

Verwendet man im obigen Verfahren 84 Teile Natriumbicarbonat, so erhält man ^-Hydroxy-S-oxo-^a-pregn^-en^oc-natriumcarboxylat-21-carbonsäure'ir -lacton.

Beispiel 6

Eine Lösung von 106 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-7a,21-dicarbonsäure-jj'-lacton-monohydrat in 730 Teilen wässrigem 4 tigern Kaliumhydroxid wurde mit 2 Volumteilen Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei 90 bis 95° C erhitzt, dann wurde das V/asser durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol extrahiert. Die Propanollösung wurde filtriert und durch Vakuumdestillation wiederum vom Lösungsmittel befreit, worauf ein gelbes Pulver zurückblieb, das im Vakuum 24 Stunden bei 65° C getrocknet und anschließend in 10 000 Tei-

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len heißem 2-Propanol gelöst wurde. Die Lösung -wurde filtriert und das Filtrat durch Vakuumdestillation auf 1/4 seines Volumens eingeengt. Der keim Abkühlen des Konzentrats ausgefallene Niederschlag bestand aus dem Dikaliumsalz des 17-Hydroxy-3-oxo-17a*"Pregn-4-en-7«»21-dioarbonsäure-dihydrats, das abfiltriert und an der Luft getrocknet wurde. Das Kristallisationsnrasser wurde aus dem Dihydrat durch Erhitzen im Vakuum bei etwa 80° C entfernt.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 2 Teilen des Dikaliumsalzes des 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-7«, 21 -diearbonsäcire-dihydrats in 80 Teilen Wasser wurden 10 Teile 5 %ige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die erhaltene farblose Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknete Das so isolierte Produkt bestand-aus 17-Hydroxy-3-oxo-17«- pregn-4-en-7a,21-dicarbonsäure _β

Beispiel 8

Zu einer auf 0° C gehaltenen Lösung von 6 fallen 17-Hydroxy-3-OXO-17oc-pregn-4-en-7oc,21 -dicarbonsäuren^* -lacton-monohydrat in etwa 15 Teilen Triäthylamin und 150 Teilen Chloroform wurden etwa 7 Teile Äthylchlorformiat gegeben. Die erhaltene Lösung ließ man Raumtemperatur annehmen und rührte sie über Hacht, worauf die Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt wurden. Der erhaltene braune gummiartige Rückstand wurde in einer Mischung aus etwa 4 Teilen Triäthylamin und 150 Teilen Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5 Teile·Äthanthiol gegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann wieder durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit etwa 3 ^iger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat

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getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Chloroform befreit. Der Rückstand wurde über trockenes Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man für die Entwicklung 12 % Äthylacetat in Benzol verwendete. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde ya-Äthylthiocarbonyl-iy-hydroxy^-oxo-iyocpregn-4-en-21-carbonsäure·^-lacton vom Schmelzpunkt 202 bis 204° C erhalten.

Beispiel 9

Eine Lösung von 14 Teilen 1 T-Hydroxy-ycc-methoxycarbonyl-3-OXO-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure·*!* -lacton und 11 Teilen 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 1 800 Teilen Benzol wurde in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stünden unter Rühren und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde mit etwa 1 000 Teilen Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit wässrigem 2 tigern Natriumsulfit gewaschen, bis die Waschlösung farblos war, dann wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Das als Rückstand verbliebene gelbe öl wurde über trockenes Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man 12 % Äthylacetat in Benzol als Lösungsmittel für die Entwicklung verwendete. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Umkristallisation des Rückstandes aus Äther erhielt man 17-Hydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17«-pregna-1,4-dien-21-carbonsäure-?-Iacton-tetartohydrat vom Schmelzpunkt 217 bis 222° C. Das 1/4 Mol Kristallwasser kann durch Erhitzen im Vakuum bei etwa 80° C entfernt werden.

Beispiel 10

Eine Lösung von 1 Teil ly-Hydroxy-yoc-methoxyoarbonyl^- oxo-17ot-pregna-1,4-dien-21 -carbonsäure-jf -lacton-tetartohydrat und 12 Teilen wäierigem 5 tigern Kaliumhydroxid in 20 Teilen Methanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Methanol wurde dann durch V kuumdestilla-

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tion entfernt, und der wässrige Rückstand wurde mit 25 Tel- -len Aceton verdünnt, mit 3 ^iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde soviel Flüssigkeit durch Vakuumdestillation entfernt, daß ein Niederschlag ausgefällt wurde. Sr wurde abfiltriert und in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wurde mit wässrigem 5 tigern Kaliumbicarbonat extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wurde angesäuert und dann durch Vakuumdestillation bis zur beginnenden Fällung eingeengt. Der beim Stehen ausfallende farblose Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das so isolierte Produkt bestand aus 17~Hydroxy-3-*öxo-17ocpregna-1 ^-dien^oc^i-dicarbonsäure-^jf-lacton.

Beispiel 11

Eine Lösung von 100 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17oc-«pregna.-1,4-dien-7cc,21-dicarbonsäure-T-lacton und 744 Teilen wässrigem 4 tigern Kaliumhydroxid in 4 000 Teilen Methanol wurde 2 Stun den unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Aus der erhaltenen Lösung wurde durch Vakuumdestillation im wesentlichen die gesamte Flüssigkeit entfernt,und der erhaltene gelbe gummiartige Rückstand wurde durch Destillation mit Äthanol azeotrop getrocknet. Der so gewonnene farblose Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt das Dikaliumsalz der 17-Hydroxy-3-oxo-17oc-pregna~1 ^-dien-^a^i-dicarbon säure.

Beispiel. 12

Die Verwendung von 2 Teilen des Dikaliumsalzes der 17-Hydroxy-3-oxo-17oc-pregna-1,4-dien-7a, 21 -dicarbonsäure im Verfahren des Beispiels 7 ergab 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-7a,21-dicarbonsäure.

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Beispiel 13

Zu 18 Teilen metallischem Natrium wurden 840 Teile absolutes Äthanol mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß ein rascher Rückfluß aufrechterhalten wurde. Mach beendeter Zugabe wurde durch Erhitzen von außen noch 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurden 14 000 Teile Äthanol und nachfolgend etwa 20 Teile 4a,7oc-Carbonyl-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5ß, 17<x-pregnan-21 -carbonsäure-Jf'-lacton zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 21 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde sie gekühlt und mit 10 Volumteilen Wasser verdünnt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt. Zum Rückstand wurde das gleiche Volumen an Aceton gegeben, dann wurde mit 3 fSiger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde durch Vakuumdestillation vom Aceton befreit, und der wässrige gummiartige Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der zurückgebliebene gelbe Schaum über trockenes Kieselsäuregel chroraatographiert, v/obei man als Entwicklungslösungsmittel 10 Χ Äthylacetat in Benzol verwendete. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Umkristallisation des Rückständen aus Petroleumlösungsmittel vom Siedebereich 95 bis 127° C erhielt man 7a-Äthoxycarbonyl-17-hydroxy-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21 carbonsäure-X -lacton vom Schmelzpunkt 143 bis 145° C.

Die Mutterlauge wurde über Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man für die Entwicklung Benzol und Gemische aus Benzol mit zunehmenden Mengen Äthylacetat verwendete. Aus dem 15 % Äthylacetat in Benzol enthaltenden Eluat wurde nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 7ß-Ätho::ycarbonyl-17-hydroxy-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21 -f als Rückstand erhalten.

30Ü8U9/1 18b

Beispiel 14

Zu einer Lösimg von 80 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17oc~pregn-4-en-7a,2T-dicarbonsäure-$*-lacton Monohydrat und 20 Teilen 4-Methylmorpholin in 600 Teilen Tetrahydrofuran wurden bei -15° C unter Stickstoff und unter Rühren 28 Teile Isobutylchlorformiat gegeben. Es bildete sich ein weißer niederschlag. Nach 5 Hinuten wurden 640 Teile 2-Propanol zugefügt, lind das erhaltene Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre filtriert. Das Piltrat wurde durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene ölige braune Rückstand wurde in 1560 Teilen2-Propanol aufgenommen. Diese Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wurde 1 Teil Imidazol zugefügt« Anschließend erhitzt man noch 18 Stunden unter Rückfluß und gab dann 2 000 Teile Wasser zu. Das erhaltene Gemisch wurde 35 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der gummiartige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert«, Der Extrakt wurde sorgfältig mit wässrigem 5 tigern Kaliumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen _d dann wurde er über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt. Das zurückgebliebene braune Öl wurde über trockenes Kie- ; selsäuregel chromatographiert, wobei man für die Entwick- ; lung 1 % Xthanol in Chloroform verwendete. Nach dem Ab- ■ dampfen des Lösungsmittels und der Umkristallisation des " Rückstandes aus Äther erhielt man 17~Hy.droxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure~|°-lacton vom Schmelzpunkt 181 bis 183° C und der optischen Drehung j +16,12°.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 221 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-7oc,21-dicarbonsäuren-lacton und 50 Teilen 4-Methylmorpholin in 2 250 Teilen Tetrahydrofuran wurden bei -10° C

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unter Stickstoff und unter Rühren 65 Teile Isobutylchlorformiat gegeben. Es fiel sofort ein weißer Niederschlag
aus. Es wurde noch 10 Minuten gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Das zurückgeoliebene gelbe öl kristallisierte beim Kühlen über Nacht. Das so gewonnene Material bestand aus dem Anhydrid von 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregri-4-en-7cc, 21 -dicarbonsäure^-lac ton mit Isobutoxyameisensäure, das nach der Umkristallisation aus Hexan bei 144 bis 146° C schmolz.

Eine Lösung von 49 Teilen des Anhydrids von 17-Hydroxy-3-OXO-17<x-pregn-4-en-7<x, 21 -dicarbonsäuren-lacton mit Isobutoxyameisensäure in 800 Teilen Isobutylalkohol wurde
unter Stickstoff 12 Stunden auf 90 bis 95° C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, worauf der Rückstand kristallisierte. Die Umkristallisation aus Methanol ergab 17-Hydroxy-7a-isobutoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsMure*J'-lacton vom Schmelzpunkt
200 bis 202° C und der optischen Drehung in Chloroformlösung von +17,40°.

Lei Verwendung der äquivalenten Menge Methanol bzw. Äthanol im vorstehenden Verfahren erhält man 17-Hydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17<x-pregn-4-en-21 -carbonsäure-^-l&cton vom Schmelzpunkt 190 bis 192° C bzw. ^-Hydroxy^a-äthoxycarbonyl-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21 -carbonsäure-"!" -lacton vom
Schmelzpunkt 143 bis 145° C

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 80 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17oc-pregn-4-en-7oc,21-dicarbonsäure-ff -lacton und 20 Teilen 4-Methylmorpholin in 600 Teilen Tetrahydrofuran wurden bei -15° C unter Stickstoff und unter Rühren 28 Teile Isobutylchlorformiat gegeben. Es fiel ein Niederschlag aus. Man rührte

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noch 5 Minuten und gab anschließend 640 Teile 2-Propanol zu. Das erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoff filtriert, und aus dem Filtrat wurde durch Vakuumdestillation das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 1 560 Teile 4-Hethyl-1-pentanol aufgenommen, und diese Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann gab man etwa 2 000 Teile Wasser zu und erhitzte noch weitere 35 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde nacheinander mit wässrigem 5 tigern Kaliumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde über trokkenes Kieselsäuregel chromatographiert, wobei man für die Entwicklung 3 1/2 % Äthylacetat in Chloroform verwendete. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Umkristallisation des Rückstandes aus Äther erhielt man farbloses kristallines 1 7-Hydroxy-7a-isohexyloxycarbonyl-:3-oxo-1 7apregn-4-en-21-carbonsäure-it-lacton vom Schmelzpunkt 118 bis 120° C und der optischen Drehung +20,90°.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 200 Teilen 17-Hydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-OXO-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-Jf -Iacton in 7 000 Teilen Methanol wurden unter Stickstoff und unter Rühren 397 Teile wässriges 5 &Lges Natriumhydroxid gegeben. Das erhaltene' Gemisch wurde 2 Stunden bei 40° C gerührt und dann durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Aufschlämmen mit Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, Das so gewonnene Produkt bestand aus dem Natriumsalz der 17-Hydroxy-7a-methoxycarbony1-3-OXO-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure.

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Beispiel 18

Eine Mischung aus 200 Teilen ^-Hydroxy^oc-methoxy-carbonyl-3-OXO-17oc-pregn-4-en-21-carbonsäure, 19 Teilen Calciumhydroxid und 4 000 Teilen Methanol wurde unter Stickstoff 2 Stunden bei 40° ΰ gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestiallation entfernt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Das so gewonnene Produkt bestand aus dem Calciunisalz der 1 7-Hydroxy-7oc-methoxycarbonyl-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21 -carbonsäure.

Beispiel 19

Zu 20 Teilen 2-Propanol, dan mit Ammoniak gesättigt war, wurde 1 Teil ^-Hydroxy^ct-methoxycarbonyl^-oxo-^a-pregn-4.-en-21 -carbonsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch ließ man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so gewonnene Produkt bestand aus dem Ammoniumsalz der IT-nydroxy-ya-methoxycarbonyl-^-oxo-iyoc-pregn^- en-21-carbonsäure.

In ähnlicher l/eise wurde aus 17-Hydroxy-3-oxo-17oc-pregn-4-en-7oc, 21 -dicarbonsäure-jf -lacton Monohydrat 17-Hydroxy-3-0X0-17a-pregn-4-en-7a-ammoniumcarboxylat-21-carbonsäure-X-lacton hergestellt.

Beispiel 20

Eine Mischung aus 100 Teilen 17-Hydroxy-3-oxo-17oc-pregn-4_en-7ct,21-dicarbonsäure-^*-lacton Monohydrat, 9 Teilen Calciumhydroxid und 5000 Teilen 2-Propanol wurde unter Stickstoff 2 Stunden bei 40° C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand in heißem Äthylacetat aufgeschlämmt. Die durch Filtrieren gewonnenen unlöslichen Feststoffe bestanden

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aus dein 7-Calciumsalz des 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-e:.i-7cc, 21 -dicarbonsäure-J lactons. -

Beispiel 21

Die Verwendung der äquivalenten Menge 7a-Athoxycarbonyl-17-liydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-^-lacton in Verfahren des Beispiels 9 ergab 7a~Äthoxycarbonyl-1J-hydroxy-3-oxo-i 7a-pregna-1,4-dien-21 -carbonsäure-^ -lacton.

In ähnlicher VJeise wurde aus 17-Hydroxy-7cc-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17«-pregn-4-en-21 -carbonsäure-JT -lacton 1J-IIydroxy-7cc-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17oc-pregna-1,4-dien-21 -carbonsäure-if-lacton erhalten.

Beispiel 22

3ine Lösung von 43 Teilen 17~Hydroxj'--7cc-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21-carbonsäure°|f -lacton und 130 Volumteilen 0,73 η wässriger Kaliumhydroxidlösung in etwa 785 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht bei R.aumtemperatur ,stehen gelassen und dann auf einem Wasser dampf bad 20 Hinuten auf 50 bis 55° C erwärmt. Anschließend wurde das Ileaktionsgemisch gekühlt, im Vakuum eingeengt und mit Äthyläther gewaschen. !lan erhielt das Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure als hellgelben Peststoff.

Das obige Verfahren wurde unter Verwendung von 7a-£thoxycarbonyl-17-hydroxy-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21 -carbonsäure-jflacton als Ausgangsmaterial und von Äthanol als Reaktionslesun« mittel wiederholt. Das Rohprodukt wurde mit Äthylacetat und Äthyläther gewaschen, worauf man das Kaliumsalz des 70C-4tlioxycarbonyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure I-onohydrats erhielt. Dieses Produkt hat in ¥asser eine optische Drehung von +4,39 „

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BAD ORIGINAL

- ²⁴ - 2541680

In ähnlicher Weise wurden aus 7<x-Äthoxycarbonyl-17-hydroxy-3-0X0-17oc-pregna-1,4-dien-21-carbonsäure-^-lacton, 17-Hydroxy-7a-methoxycarbonyl-3-oxo-17<x-pregna-1,4-dien-21 -carbonsäure-J-lacton und 17-Hydroxy-7a-isopropoxycarbonyl'-3-oxo-17apregna-1 ^-dien^i-carbonsäure-jf-lacton die Kaliumsalze von 7oc-Äthoxycarbonyl-17-hydroxy-3-oxo-17oc-pregna-1,4-dien-21 -carbonsäure, 17-Hydroxy-7cx-methoxycarbonyl-3-oxo-17apregna-1,4-dien-21-carbonsäure und 17-Hydroxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregna-1_f4-dien-21-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 23

Eine Lösung von 10,0 Teilen 4a,7a-Carbonyl-5-cyan~17-hydroxy-3-oxo-5ß,17a-pregnan-21-carbonsäure-fl -lacton und 5,4 Teilen Kaliumhydroxid in etwa 240 Teilen trockenem Methanol wurde 29 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum vom Methanol befreit, und der erhaltene viskose gelbe Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die so erhaltene wässrige Lösung wurde mit 2 η Chlorwasserstoff säure angesäuert,und der ausgefallene gummiartige Niederschlag wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert und dann über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat \mrde im Vakuum entfernt. Das erhaltene gelbe gummiartige Material wurde mit 200 Volumteilen 5 /oiger wäsßriger Kaliumhydroxidlösung in 300 Teilen Methanol 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt . Dann wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Die zurückgebliebene wässrige Lösung wurde mit 1 Volumteil Aceton verdünnt, mit 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde das Aceton im Vakuum entfernt, worauf man ein gummiartiges Gemisch erhielt, das zweimal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht- vmrde mehrere Male mit 5 feiger wässriger Ka-

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liumcarbonatlösung extrahiert. Nach dem Ansäuern dieser "basischen Lösung, dem Filtrieren und dem Trocknen des erhaltenen Niederschlags erhielt man hydratisiertes 17-Hydroxy-3-OXO-17a-pregn-4-en-7a,21-dlcarbonsäure-fl -lacton, das mit dem des Beispiels 4 identisch war.

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Claims

Patentansprüche

in denen Z ein Viasserstoff atom, ein Alkalimetall, ein ► Erdalkalimetall/2, der Ammoniumrest oder ein Alkylrest und Z^f ein Viasserstoff atom, ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall/2 oder der Ammoniumrest ist; die unterbrochene Linie eine gegebenenfalls in 1(2)-Stellung vorhandene Doppelbindung und die Wellenlinie die α- bzw. ß-Konfiguration anzeigt und X Sauerstoff ist, wobei, wenn Z ein Alkylrest und die 1(2)-Stellung gesättigt ist, X in der Formel Ia auch Schwefel sein kann.
2. 17-Hydroxy-3-OXO-17a-pregn-4-en-7a,21-dicarbonsäuren T lacton,
3. 17-Hydroxy-7a-äthoxycarbonyl-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21 carbonsäure-t-lacton.
4. 17-Hydroxy-7oc-methoxycarbonyl-3-oxo-17<x-pregn-4-en-21 carbonsäure-^ -lacton.
5. 17-Hydroxy-7a-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17<x-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton.

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6. Kairumsalz der 17-Hydroxy-7a-metlioxycarbonyl-3»oxo-17apregn-4-en~21-carbonsäure.
7. Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a=isopropoxycar]3onyl-3~oxo-17«-pregn-4-en-21 -carbonsäure.
8. Kaliunsalz der 17-Hydroxy-7a~äthoxycarbonyl-3-oxo-17ocpregn-4-en-21 -carbonsäure..
9. 4a, 7oc-Carbonyl-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5ß _? 17oc-pregnan-21-carbonsäure-T -lacton.
10. ■ Verbindung der allgemeinen Formel

(alkyl)

in der die unterbrochene Linie eine gegebenenfalls in
1 (2)-Stellung vorhandene Doppelbindung und die lielloniinie die cc- bzw. ß-IIonfiguration anzeigt.
11. Das Anhydrid des 17-Hydroxy-3-oxo-17oc-pregn-4-.en-7a, 21 dicarbonsäure-f-lactons mit Isobutoxyameisensäure.
12.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, .'daß man

(a) 4a,7c:-Carbonyl-5-cyan-17-hydroxy-3~oxo-5ß, 17a-preg-ηίτ.-Λ-.?1 -carbonsäure-^" -lacton mit einem Alkalinetall-

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BAD

alkylat zu einem Gemisch der entsprechenden 7a- und 7ß-I"omeren der allgemeinen Formel Ia umsetzt, in der X flauersto.ff, Z ein Alkylrest und die 1(2)-Stcllung gesättigt ist und die gewünschten 7a- und 7ß-Isomeren isoliert, bzw.

(b) 4a,7oc-Carbonyl-5-cyan-17-hydroxy~3-oxo-5ß,17oc-precnan-21-carbonsäure-JT-lacton mit Kaliumhydroxid in Hethanol umsetzt, anschließend alkalisch hydrolysiert und durch nachfolgende Behandlung mit Mineralsäure die entsprechende 7a-Verbindung der allgemeinen Formel Ia herstellt, in der X Sauerstoff, Z ein Wasserstoffatom und die 1(2)-Stellung gesättigt ist, bzw.

(c) ein aktives Acylierungsderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X Sauerstoff und Z ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkanol zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ia umsetzt, in der X Sauerstoff und Z ein Alkylrest ist, bzw.

(d) ein aktives Acylierungsderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X Sauerstoff, Z ein Wasserstoffatom und die 1 (2)-Stellung gesättigt ist, mit einem Alkanthiol zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ia umsetzt, in der X ,Schwefel, Z ein Alkylrest und die 1 ^-Stellung gesättigt ist,

(e) gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X Sauerstoff, Z ein Alkylrest und die 1(2)-Stellung gesättigt ist, in 1(2)-Stellung dehydriert,

(f) gegoboronfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel J', in der X Sauerstoff und Z ein Alkylrest oder '·.·'!■: /anserstoffatom ist, in einem wässrigen

BAD OFUGtNAL 309809/1185

Medium mit 1 bzw. 2 Äquivalenten einer geeigneten Base zum entsprechenden mono- oder bis-(Alkalimetall)- oder -(Erdalkalimetall/2)-salz der allgemeinen Formel Ib umsetzt und diese nachfolgend, falls gewünscht, zur Herstellung der entsprechenden Mono- oder Dicarbonsäure der allgemeinen Formel Ib kurz einer Protonenquelle aussetzt,

(g) gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia^ in der X Sauerstoff und Z ein Alkylrest ist, alkalisch hydrolysiert und durch nachfolgende Behandlung mit Mineralsäure die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ia herstellt,"in der X Sauerstoff und Z ein Wasserstoff atom ist,.

(h) gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib, in der X Sauerstoff, Z ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest und Z¹ ein Wasserstoffatom ist, wobei Z und Z¹ so ausgewählt sind, daß das Molekül mindestens ein saures Wasserstoffatom enthält, in einem wässrigen Medium mit einer geeigneten Base in einer Menge, die dem vorhandenen sauren Wasserstoffatom äquivalent ist, zum entsprechenden mono- oder bis-(Alkalimetall)-« oder -(Erdalkali-• metall/2)ealz der allgemeinen Formel Ia oder Ib umsetzt, und

(i) gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen For-^ mel Ia, in der X Sauerstoff und Z ein Wasserstoffatom ist, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib, in der X Sauerstoff und Z ein Wasserstoffatora oder ein Alkylrest und Z' ein Wasserstoffatom ist, mit überschüssigem Ammoniak zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ia umsetzt, in der X Sauerstoff und Z der Ammoniumrest ist, oder zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ib, in der X Sauerstoff, Z der Ammoniumrest

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oder ein Alkylrest und Z¹ der Ammoniumrest Ist.
13. Verfahren nach Anspriich 12 (c), dadurch gekennzeichnet, daß nan als aktives Ac3rlierungsderivat das Anhydrid von 17-Hydroxy-3-oxo-17oc-pregn-4-en-7a, 21 -dicarbonsäure-J-Iacton mit einer Alkoxyameisensäure verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 12 (e), dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydrierung mit 2,3-Dichlor-5»6-dicyan-1,4-benzochinon durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 12 (f), dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Kaliumhydroxid verwendet.
16. Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy-7ct-methoxycarbonyl-3-.oxo-17«-pregn-4-en-21 -carbonsäure-!" -lacton nach Anspruch 12 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man 4a,7a-Carbonyl-5-cyan-17-hydroxy-3-oxo-5ß, 17oc-pregnan-21 -car bonsäure-'/ -lacton mit einem Alkalimetallraethylat umsetzt und nachfolgend das gewünschte 7a-Isomere isoliert.
17. Verfahren zur Herstellung von 7a-Alkoxycarbonyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4~en-21-carbonsäure-^ -lactonen nach Anspruch 12 (c), in denen die Alkoxygruppe die Äthoxy-, Methoxy- oder Isopropoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man das gemischte Anhydrid aus 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-:en-7a, 21 -dicarbonsäure-il -Iacton und einer Alkoxyameisensäure mit Äthanol, Methanol bzw. 2-Propanol umsetzt.

Für

G.D. Searle & Co. Skokie, 3WJu, V.St.A.

Rechtsanwalt 309809/1186