DE2134451B2 - 1,4-Dihydro-1 -methoxy-e^-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1,4-Dihydro-1 -methoxy-e^-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
(D
OCH3
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise
(1) ein 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurederivat der allgemeinen Formel (II)
H2C
COOR1
(II)
30
35
worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Methylester
einer starken Säure umsetzt und den so erhaltenen l,4-Dihydro-l-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäureester
hydrolysiert,
(2) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (III)
OCH3
COOR1
worin R] die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurekatalysators oder eines Methylesters einer starken
Säure erhitzt und den so erhaltenen 1,4-Dihydro-1 -methoxy^-oxo-S-chinolincarbonsäureester
hydrolysiert, oder
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)
H2C
COOR,
(IV)
worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung
hat und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Methylester einer starken Säure umsetzt
und das so erhaltene Produkt hydrolysiert
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus 1,4-Dihydro-l -methoxy-öj-methylendioxy^-
oxo-3-chinoIincarbonsäure gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutisch üblichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Erfindung bezieht sich auf 1,4-Dihydro-l-methoxy-6,7-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
der nachstehenden Formel (I)
der nachstehenden Formel (I)
H1C
COOH
(D
sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Die vorstehend angegebene Verbindung ist ein wirksames
antibakterizides Mittel und kann in wirksamer Weise in therapeutischen Massen zur Behandlung von bakteriellen
Infektionen verwendet werden.
Zum Nachweis der überraschend fortschrittlichen chemotherapeutischen Eigenschaften wurde die erfindungsgemäße
Verbindung, nachfolgend als Verbindung A bezeichnet, hinsichtlich
(I) der antibakteriellen Aktivität in vitro (vgl. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 475 [1967J),
(II) der antimikrobiellen Aktivität in vivo und
(III)derToxizität
(II) der antimikrobiellen Aktivität in vivo und
(III)derToxizität
mit den bekannten Verbindungen 1,4-Dihydro-l-äthyl-4oxo-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsüure
(US-Patent 31 49 104), nachfolgend als B bezeichnet und Oxolinsäure 1,4-Dihydro-l-äthyl-öj-methylendioxy^-
oxo-3-chinolincarbonsäure (J. Med Chem., 11, 160
[1968]), nachfolgend als C bezeichnet, verglichen.
(Antibakterielle Aktivität in vitro)
Testorganismus | MIC) ug/ml | Incubations- | A | B | 1,2 | C |
Medium1") | toedingungen | 6,0 | ||||
37 C24Std. | 0,15 | 12,0 | 0,15 | |||
E. CoIi NJHJ | 1 | 37 C 24Std. | 0,3 | >100 | 0,3 | |
Kleb, pneumoniae GN^5 | 1 | 37 C24Std. | 0,6 | >100 | 0,6 | |
Proteus mirabilis | 4 | 37 C24Std. | 50,0 | >100 | 25 | |
Pseudomonas aeruginosa T | 2 | 37 C24Std. | 50,0 | 6,2 | 25 | |
Pseudomonas aeruginosa 104 | 2 | 37 C 24Std. | 50,0 | >100 | 50 | |
Diplococcus pneumoniae Neufeld | 3 | 37 C24Std. | 0,3 | 0,3 | ||
Bacillus subtilis PCi 219 | 1 | 37 C 24Std. | 10,0 | 10,0 | ||
Corynebacterium zerosis | 5 | |||||
a) »minimal inhibitory concentration« | Für den Versuch | |||||
Für Kultur | ||||||
b) Medien
1: Bouillon
2: Trypticase-Sojabrühe
3: Trypticase-Sojabrühe
4: Bouillon
5: Trypticase-Sojabrühe Bouillon-Agar
Herzinfusions-Agar
Eugon-Agar mit 5% Kaninchenblut
Desoxycholat-Agar
Modifizierter Arakawa-Agar
Systemische Infektion bei Mäusen
Männliche ICR-Mäuse mit einem Gewicht von 19 bis
21 g wurden verwendet. Die Versuchsorganismen, die 18 Stunden lang in einer Herzinfusionsflüssigkeit (Difco)
gezüchtet worden waren, wurden in stei ilem 5%igem
Magenschleim suspendiert, welcher mit einer Herzinfusionsflüssigkeit (Difco) verdünnt war. Die Mäuse
wurden intraperitoneal mit 0,2 ml einer geeigneten Verdünnung von Testorganismen geimpft. Die Verbindüngen
A und C wurden mikronisiert und in 0,5% Carboxymethylcellulose suspendiert. Fünf Gruppen von
8 infizierten Mäusen wurden oral 0,5 und 6 Stunden nach der Infektion mit dem zu prüfenden antimikrobiellen
Mitteln behandelt. Die 50% wirksame Dosis (ED50, mg/kg) wurde aus den Überlebensraten eine Woche
nach der Behandlung berechnet.
55
(Wirkung bei systematischer Infektion in Mäusen bei oraler Verabreichung)
Verbin | E. aiii | ED511 | P. mirabilis | ED50 |
dung | O 111 | (mg/kg) | GN 2425 | (mg/kg) |
MlC | MIC | |||
0,39
0,39
0,39
7,2
20
0,6 0,6
30 48
Tabelle (Akute |
HI Toxizität) |
PO B |
C | 5,000 3,000 |
LD50 (mg/kg), A |
1,520 2,520 |
> ca. |
||
Maus Ratte |
> 3,000 ca. 3,000 |
|||
Aus den vorstehenden Versuchsergebnissen kann gefolgert werden, daß die Verbindung A eine antibakterielle
Aktivität und eine akute Toxizität nahezu in gleichem Ausmaß wie Oxolinsäure aufweist, jedoch in
experimentellen Infektionen von Mäusen der Oxolinsäure bemerkenswert überlegen ist.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorstehend angegebenen Formel (I) gemäß der
Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in au sich bekannter Weise
(1) ein 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurederivat der allgemeinen Formel (II)
60
b5 OH
COOR,
worin R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-
atomen bedeutet, mit einem Methylester einer starken Säure umsetzt und den so erhaltenen
M-Dihydro-l-mithoxy^-oxo-S-chinolincarbonsäureester
hydrolysiert,
(2) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (III)
oxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäureester hydrolysiert,
oder
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)
OCH3
H2C
H2C
COOR1
U)
COOR1
(IV)
(HI)
15 worin Ri die vorstehend angegebene Bedeutung
hat und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Methylester einer starken Säure umsetzt und das so
erhaltene Produkt hydrolysiert
worin Ri die ober, angegebene Bedeutung hat, in Das 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurederivat liegt
Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurekatalysa- hierbei in tautomeren Formen vor. Die Tautomerie ist
tors oder eines Methylesters eine- starken Säure nachstehend für den Fall der Verbindung der allgemei-
erhitzt und den so erhaltenen 1,4-Dihydro-l-meth- 2<
> nen Formel (II) veranschaulicht
H2C
H3C
COOR1
(H)
(Ha)
Wie bei allen taulomeren Systemen hängt das Ausmaß oder die Geschwindigkeit der Umwandlung
von II<=*IIa und das Verhältnis von ll/IIa von der
thermodynamischen Umgebung ab.
Die bevorzugten Beispiele für »Halogen«atome mit Bezug auf die vorstehend angegebene allgemeine
Formel (IV) sind Chlor- und Bromatome.
Die für die Umsetzung des 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurederivats der Formel (II) verwendeten Methylester
sind z. B. Methyleüter einer starken anorganischen Säure wie der Chlor-, Brom-, Jodwasserstoffsäure oder
der Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, wie der Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Chlorid,
Bromid, Jodid oder Sulfat werden aufgrund der leichteren Erhältlichkeit bevorzugt. Die Umsetzung
wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt.
Der Säureakzeptor ist eine basische Substanz, die vorzugsweise wasserlösliche Nebenprodukte bildet, die
von dem Reaktionsprcdukt leicht abgetrennt werden können, einschließlich ι. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumalkoxyde, Kaliumalkoxyde, Natriumamid, Natriumhydrid.
Der Zweck des Säureaktzeptors besteht darin, die Säure, die im Verlauf der Reaktion abgespalten wird,
aufzunehmen und zu binden. Die Reaktion wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten
Lösungsmittels, jedoch vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, einem niederen Alkanol, Aceton,
Dioxan, Dimethylformamid oder einer Mischung hiervon (z. B. einer Mischung von Wasser und einem
niederen Alkanol) ausgeführt.
Die Umsetzung Wird gewöhnlich bei einer Temperatur von unterhalb 150DC ausgeführt und kann durch
Kühlen oder Erhitzen geregelt werden.
Die Hydrolyse des 1,4-Dihydro-1-
Γ) chinolincarbonsäureesters wird nach der üblichen
Arbeitsweise, die gewöhnlich bei der Hydrolyse von Esterverbindungen zur Anwendung gelangt, ausgeführt.
Gemäß der Erfindung wird die Esterverbindung mit Wasser umgesetzt und die Hydrolyse wird vorzugswei-
4(i se in Gegenwart einer sauren Verbindung, z. B. anorganischen Säure (z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure)
oder einer alkalischen Verbindung, z. B. Alkalihydroxyd, ausgeführt.
Wenn die Reaktion eines 4-Hydroxy-3-chinoIincar-
Wenn die Reaktion eines 4-Hydroxy-3-chinoIincar-
4r) bonsäureesters der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel (II) mit einem Methylester einer starken Säure unter Rückfluß in einem wäßrigen Lösungsmittel
in Gegenwart von Kalium- oder Natriumhydroxyd ausgeführt wird, wird die erfindungsgemäße Chinolin-3-
>o carbonsäure ebenfalls, gegebenenfalls zusammen mit
dem 1,4-Dihydro-1 -methoxy^-oxoO-chinolincarbonsäureester
erhalten. Die Hydrolyse kann natürlich nach oder selbst ohne Abtrennung des 1,4-Dihydro-1-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäureesters
ausgeführt werden.
Gemäß einer weiteren Verfahrenausführung der Erfindung wird eine Verbindung der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurekatalysators oder eines
Mi Methylesters einer starken Säure erhitzt und das
erhaltene Produkt wird hydrolysiert.
Für die Umlagerung kann das Ausgangsmaterial einfach beim Erhitzen geschmolzen werden; es kann
jedoch auch ein gegenüber der Reaktion inertes
tr> Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol, Xylol, Diphenyl,
Diphenylether, ein Mineralöl, ein Erdölkohlenwasserstoff, ein Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, ein
halogenierter Kohlenwasserstoff, oder eine Mischung
hiervon zur Anwendung gelangen. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 50 bis 300° C1 und vorzugsweise
von 100 bis 250°C, ausgeführt. Wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Methylesters einer starken Säure,
z. B. eines Methylhalogenids, von Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat oder in Gegenwart eines
Säurekatalysators ausgeführt wird, wird die Reaktion bemerkenswert gefördert und die gewünschte Verbindung
kann in hoher Ausbeute, selbst unter milden Bedingungen, erhalten werden.
Als Säurekatalysator, der bei der vorstehend beschriebenen
Umsetzung zur Anwendung gelangen kann, können anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoff,
organische Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure
und eine Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, verwendet werden. Wenn die
vorstehend angegebenen Materialien, die die Umsetzung fördern, verwendet werden, wird die Reaktion bei
einer Temperatur von 20 bis 250°C, und vorzugsweise von 20 bis 150° C, ausgeführt.
Gemäß einer weiteren Verfahrensausbildung der Erfindung läßt man eine Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) mit einem Methylester einer starken Säure reagieren, worauf das Produkt hydrolysiert wird, vm die
Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Hierbei wird in der ersten Stufe der Reaktion eine
äquimolare Menge von einer Verbindung der Formel (IV) und einem Methylester einer starken Säure
entweder in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels gemischt. Die Anwesenheit einer überschüssigen
Menge des Methylesters verhindert jedoch nicht das Fortschreiten der Reaktion. Lösungsmittel,
wie Wasser, ein niederes Alkano!, Dioxan, Aceton, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Chloroform oder
eine Mischung hiervon, können verwendet werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei eine.- Temperatur von
unterhalb 15O0C ausgeführt und kann durch Kühlen
oder Erhitzen geregelt werden. Das Reaktionsprodukt, nämlich ein Derivat der allgemeinen Formel (V),
H2C
COOR1
(VII)
H2C
COOR1
OCH,
worin Ri und X die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen und ydas Anion einer starken Säure bedeutet
wird der Hydrolyse in gleicher Weise unterworfen, wie vorstehend angegeben. Bei der Hydrolyse, bei welcher
der Rest X in OH übergeführt wird, kann die Hydrolyse der Estergruppe gleichzeitig auftreten. Die Hydrolyse
kann natürlich nach oder auch ohne Abtrennung der Verbindung der Formel (V) ausgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) bzw. (VH)
OCH3
H2C
COOR,
worin Ri eine Ci-Cb-Alkylgruppe darstellt und X ein
πι Halogenatom darstellt, mit einem Peroxyd hergestellt
werden.
Beispiele für geeignete Peroxyde umfassen eine Persäure, z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, eine
halogenierte Peressigsäure, z. B. Pertrifluoressigsäure,
i", Perpropionsäure, Permilchsäure, Monopermaleinsäure,
Monoperbernsteinsäure, Perbenzoesäure, eine substituierte
Perbenzoesäure, z. B. Monoperphthalsäure und 3-Chlorperbenzoesäure, Diperphthalsäure, Percamphersäure
und Wasserstoffperoxyd oder eine Mischung hiervon. Unter diesen Peroxyden werden Perameisensäure,
Peressigsäure, Monopermaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, 3-Chlo'rperbenzoesäure
und Wasserstoffperoxyd besonders bevorzugt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen — 50°C
j-, und 15O0C glatt fortschreiten.
Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur
oder unter Kühlen ausgeführt. Als Lösungsmittel kann ein Überschuß der Stammsäure oder des
Anhydrids der Stammsäure und der Persäure (z. B.
jo Essigsäure mit Peressigsäure) oder irgendein nicht
reaktionsfähiges Lösungsmittel (z. B. Wasser, Äther, Benzol, halogenierter Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform,
Dichloräthan und Chlorbenzol) verwendet werden. Das Peroxyd wird in einer Menge von 1 oder
j-> mehreren molekularen Äquivalenten, bezogen auf die
Verbindung der Formeln (VI) und (VII) verwendet, wobei jedoch die Verwendung einer großen Menge des
Peroxyds das Fortschreiten der Reaktion nicht verhindert.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können erhalten werden, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formeln (III) oder (IV) oder eine zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
analogen Verbindung, in der die 4-Methoxygruppe durch eine C2- bis C4-Alkylgruppe ersetzt ist (Verbindungen
der allgemeinen Formel (lila)), der Hydrolyse
unterwirft. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IH) können auch durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel (IV) mit Methanol hergestellt werden.
Wie vorstehend angegeben, ist das 1,4-Dihydrol-methoxy-öJ-methylendioxy^-oxo-S-chinolincarbonsäurederivat
der vorstehend angegebenen Formel (I) eine neue und brauchbare Verbindung mit einer
bemerkenswert starken antibakteriellen Aktivität Es wird z.B. bei Prüfung gemäß den bakteriologischen
Standardbewertungsverfahren in vitro festgestellt daß es eine antibakterielle Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien, ζ. B. Escherich coli und Proteus mirabilis
bei Versuchskonzentrationen im Bereich von 0,0001 bis 1,0 mg/cm3besitzt
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert
(VI) Eine Mischung mit einem Gehalt von 2,77 g
^Hydroxy-S-äthoxycarbonyl-e^-methylendioxychinolin-I-oxyd, 30 cm3 von 10%igem wäßrigem Natriumhy-
(V)
45
50
55
bo
droxyd und 8,0 g Dimethylsulfat wurde bei 80 bis 900C
während 9 Stunden gerührt.
Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde die Lösung mit aktivierter Kohle behandelt und filtriert.
Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure behandelt, um den pH-Wert auf 1 einzustellen.
Die weiße Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert,
wobei M-Dihydro-l-methoxy-ej-methylendioxy-'loxo-3-chinolincarbonsäure
erhalten wurde. Farblose Prismen, F = 264° C (Zersetzung).
Eine Mischung mit einem Gehalt von 0,5 g 4-Hydroxy-S-athoxycarbonyl-oJ-methylendioxychinolin-1
-oxyd, 2,0 cm3 von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxyd, 10 g Methyljodid und 15 cm3 Methanol wurde während 12
Stunden unter Rückfluß gehalten.
Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde das flüchtige Material durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt. Die sich ergebende wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure
angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert,
wobei M-Dihydro-l-methoxy-öy-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
Eine Mischung mit einem Gehalt von 3,05 g 4-Methoxy-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychino-Hn-1-oxyd
und 30 cm3 Methyljodid wurde unter Rückfluß während 1 Stunde gerührt. Überschüssiges
Methyljodid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit
Äthylacetat gewaschen, filtriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Äthyl-1-methoxy-l,4-dihydro-SJ-methylendioxy^-oxo-S-chinoIincarboxylat
in einer Ausbeute von 95% in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 1833 bis 185°C erhalten
wurden.
Elementaranalyse (für Ch
Ber.: C 57,73; H 4,50; N 4,82%;
gef.: C 57,91; H 4,47; N 4,66%.
gef.: C 57,91; H 4,47; N 4,66%.
Eine Mischung mit einem Gehalt von 1 g Äthyl-1,4-dihydro-1
-methoxy-ej-methylendioxy^-oxo-S-chinolincarboxylat
und 15 cm3 von 5%igem wäßrigem Natriumhydroxyd
wurde während 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und dann durch Zusatz von Salzsäure (konz.)
angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei l/l-Dihydro-l-methoxy-ey-rnethylendioxy~4-oxo-3-chinolincarbonsäure
erhalten wurde.
Das Verfahren von Beispiel 3 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß an Stelle der 3-Äthoxycarbonyldie
3-Methoxycarbonylverbindung eingesetzt und die Mischung 5 Stunden bei 500C erhitzt wurde.
Dabei wurde Methyl-l-methoxy-l^dihydro-ej-methylendioxy-^oxo-S-cinolincarboxylen
in einer Ausbeute von 90% erhalten. Farblose Prismen; F=223 bis
224° Q
Elementaranalyse (für Ci3HnO6N):
Ben: C 5632; H 4,00; N 5,05%;
gef.: C 5634; H 3,93; N 5,07%. Umsetzungen bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen
Ben: C 5632; H 4,00; N 5,05%;
gef.: C 5634; H 3,93; N 5,07%. Umsetzungen bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen
A.Oxidation am N-Atom
°> 4-Äthoxy-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychinolin
wurde in einer Menge von 4,33 g in 150 cm3 Chloroform, das 2,3 g Peroxybenzoesäure enthielt,
gelöst. Die Lösung wurde bei 5 bis 100C während 5 Tagen gehalten. Am Ende der Reaktion wurde das
Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Wäßriges Natriumcarbonat wurde dem
Rückstand zugegeben. Der weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei
8,87 g (97%) von 4-Äthoxy-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychinolin-1-oxyd
erhalten wurden. Bei Umkristallisation aus Äthylacetat wurden farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149° C erhalten.
Elementaranalyse Wr(Ci5Hi5O6N):
Ber.: C 59,01; H 4,95; N 4,59%; gef.: C 59,09; H 4,86; N 4,51%.
4-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychinolin wurde in einer Menge von 14 g in 7,8 g Chloroformlösung
mit einem Gehalt von 9 Gew.-% (GewVGew.) Peroxybenzoesäure gelöst. Die Lösung wurde während
5 Tagen bei Raumtemperatur gehalten.
Am Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt.
Zu dem Rückstand wurde eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben.
Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthylacetat-Chloroform
umkristallisiert, wobei 11,5g (78%) 4-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxych:nolin-l-oxyd
in Form von blaßgelben Platten, F= 189 bis 190°C erhalten
wurden.
Elementaranalyse für (C13H10O5NCI):
Elementaranalyse für (C13H10O5NCI):
Ber.: C 52,80; H 3,41; N 4,74; Cl 12,00%; gef.: C 52,89; H 3,36; N 4,76; Cl 11,94%.
B. Alkoholyse
4-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychino-Hn-I-oxyd
wurde in einer Menge von 7,4 g zu 100 cm3 Methanol mit einem Gehalt von 0,69 g Natrium
gegeben. Die Lösung wurde während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Vervollständigung der Reaktion
wurde das Methanol durch Destillation unter verringertem Druck entfernt Zu der Lösung wurden
20 cm3 Wasser zugegeben. Der gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol
umkristallisiert, wobei S-Äthoxycarbonyl^-methoxy-6,7-methylendioxychinolin-l-oxyd
in Form von blaßgelben Prismen, F = 203 bis 204° C, erhalten wurde.
Elementaranalyse:für(Ci3HiiO6N):
Ber.: C 5632; H 4,60; N 5,05%; gef.: C 56,13; H 4,18; N 5,02%. ;
4-Chlor-3-äthoxy-carbonyl-6J-tnethylendioxychinolin-1-oxyd
wurde in einer Menge von 7,4 g zu 100 cm3
Äthanol mit einem Gehalt von 0,69 g Natrium gegeben.
Die Lösung wurde während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde
das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 20 cm3
Wasser zugegeben.
Der unlösliche Feststoff wurde abfiitriert, mit Wasser
gewaschen und aus Äthylacetat-n-hexan umkristalli-
sie«, wobei reines S-Äthoxycarbonyl^-äthoxy-öJ-methylendioxychinolin-1
-oxyd erhalten wurde.
^Chlor-S-athoxylcarbonyl-ej-methylendioxy-1 -oxyd
wurde in einer Menge von 7,4 g zu einer Suspension von 1 g Natriummethoxyd in 100 cm3 Toluol gegeben. Die
Mischung wurde bei 80 bis 900C während 8 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Toluol
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Wasser
gewaschen, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus
Methanol ergab S-Äthoxycarbonyl^-methoxy-öJ-methylen-dioxychinolin-1
-oxyd.
C. Hydrolyse
Eine Mischung mit einem Gehalt von 7,4 g 4-Chlor-S-äthoxycarbonyl-ej-methylendioxychinolin-1
-oxyd,
2,05 g Natriumacetat und 100 cm3 Essigsäure wurde
2,05 g Natriumacetat und 100 cm3 Essigsäure wurde
unter Rückfluß während 15 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Essigsäure
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 100 cm3 Wasser zugegeben.
Der unlösliche braune Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 20%iger Kaliumcarbonatlösung
unter Kühlen gelöst. Die alkalische Lösung wurde filtriert und mit 6-n-Salzsäure behandelt, um den
pH-Wert auf 2,0 einzustellen, wobei gekühlt wurde. Die gelbe Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet, wobei 2,85 g (50%) 4-Hydroxy-3-äthoxycarbonyl-ej-methylendioxychinolin-1
-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182° C erhalten
wurden.
Elemeniaranalyse für (CnH ι iObN):
Ber.: C 56,36; H 4,00; N 5,06%;
gef.: C 55,94; H 3,94; N 4,98%.
Ber.: C 56,36; H 4,00; N 5,06%;
gef.: C 55,94; H 3,94; N 4,98%.
Claims (1)
1. l,4-Dihydro-l-melhoxy-6,7-Inethylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonslure
der nachstehenden Forir.el(I)
H2C
COOH
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19712134451 DE2134451C3 (de) | 1971-07-09 | 1971-07-09 | 1,4-Dihydro-1methoxy-6,7-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung |
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DE19712134451 DE2134451C3 (de) | 1971-07-09 | 1971-07-09 | 1,4-Dihydro-1methoxy-6,7-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (3)
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Family
ID=5813243
Family Applications (1)
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DE19712134451 Expired DE2134451C3 (de) | 1971-07-09 | 1971-07-09 | 1,4-Dihydro-1methoxy-6,7-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (1)
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS5443000B2 (de) * | 1972-07-14 | 1979-12-17 | ||
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Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
-
1971
- 1971-07-09 DE DE19712134451 patent/DE2134451C3/de not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0138490A1 (de) * | 1983-09-29 | 1985-04-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-Alkyl-methylendioxy-2-1[H]-chinazolinone |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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