DE2134451B2

DE2134451B2 - 1,4-Dihydro-1 -methoxy-e^-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2134451B2
Application number: DE19712134451
Authority: DE
Inventors: Hideo Ikeda Osaka Agui; Yasuko Eda; Akio Izawa; Toshiaki Takarazuka Hyogo Komatsu; Toru Kyoto Nakashita Mitsuo Kobe Hyogo Mitani; Takenari Toyonaka Osaka Nakagome; Osaka Toyonaka
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-07-09
Filing date: 1971-07-09
Publication date: 1981-02-12
Also published as: DE2134451C3; DE2134451A1

Description

(D

OCH₃

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(1) ein 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurederivat der allgemeinen Formel (II)

H₂C

COOR₁

(II)

30

35

worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Methylester einer starken Säure umsetzt und den so erhaltenen l,4-Dihydro-l-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäureester hydrolysiert,

(2) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (III)

OCH₃

COOR₁

worin R] die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurekatalysators oder eines Methylesters einer starken Säure erhitzt und den so erhaltenen 1,4-Dihydro-1 -methoxy^-oxo-S-chinolincarbonsäureester hydrolysiert, oder
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)

H₂C

COOR,

(IV)

worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Methylester einer starken Säure umsetzt und das so erhaltene Produkt hydrolysiert

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus 1,4-Dihydro-l -methoxy-öj-methylendioxy^- oxo-3-chinoIincarbonsäure gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutisch üblichen Träger oder Verdünnungsmittel.

Die Erfindung bezieht sich auf 1,4-Dihydro-l-methoxy-6,7-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
der nachstehenden Formel (I)

H₁C

COOH

(D

sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Die vorstehend angegebene Verbindung ist ein wirksames antibakterizides Mittel und kann in wirksamer Weise in therapeutischen Massen zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verwendet werden.

Zum Nachweis der überraschend fortschrittlichen chemotherapeutischen Eigenschaften wurde die erfindungsgemäße Verbindung, nachfolgend als Verbindung A bezeichnet, hinsichtlich

(I) der antibakteriellen Aktivität in vitro (vgl. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 475 [1967J),
(II) der antimikrobiellen Aktivität in vivo und
(III)derToxizität

mit den bekannten Verbindungen 1,4-Dihydro-l-äthyl-4oxo-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsüure (US-Patent 31 49 104), nachfolgend als B bezeichnet und Oxolinsäure 1,4-Dihydro-l-äthyl-öj-methylendioxy^- oxo-3-chinolincarbonsäure (J. Med Chem., 11, 160 [1968]), nachfolgend als C bezeichnet, verglichen.

Tabelle 1

(Antibakterielle Aktivität in vitro)

Testorganismus	MIC) ug/ml	Incubations-	A	B	1,2	C
	Medium¹")	toedingungen			6,0
		37 C24Std.	0,15	12,0	0,15
E. CoIi NJHJ	1	37 C 24Std.	0,3	>100	0,3
Kleb, pneumoniae GN^5	1	37 C24Std.	0,6	>100	0,6
Proteus mirabilis	4	37 C24Std.	50,0	>100	25
Pseudomonas aeruginosa T	2	37 C24Std.	50,0	6,2	25
Pseudomonas aeruginosa 104	2	37 C 24Std.	50,0	>100	50
Diplococcus pneumoniae Neufeld	3	37 C24Std.	0,3		0,3
Bacillus subtilis PCi 219	1	37 C 24Std.	10,0		10,0
Corynebacterium zerosis	5
^a) »minimal inhibitory concentration«			Für den Versuch
Für Kultur

^b) Medien

1: Bouillon

2: Trypticase-Sojabrühe

3: Trypticase-Sojabrühe

4: Bouillon

5: Trypticase-Sojabrühe Bouillon-Agar

Herzinfusions-Agar

Eugon-Agar mit 5% Kaninchenblut

Desoxycholat-Agar

Modifizierter Arakawa-Agar

Systemische Infektion bei Mäusen

Männliche ICR-Mäuse mit einem Gewicht von 19 bis 21 g wurden verwendet. Die Versuchsorganismen, die 18 Stunden lang in einer Herzinfusionsflüssigkeit (Difco) gezüchtet worden waren, wurden in stei ilem 5%igem Magenschleim suspendiert, welcher mit einer Herzinfusionsflüssigkeit (Difco) verdünnt war. Die Mäuse wurden intraperitoneal mit 0,2 ml einer geeigneten Verdünnung von Testorganismen geimpft. Die Verbindüngen A und C wurden mikronisiert und in 0,5% Carboxymethylcellulose suspendiert. Fünf Gruppen von 8 infizierten Mäusen wurden oral 0,5 und 6 Stunden nach der Infektion mit dem zu prüfenden antimikrobiellen Mitteln behandelt. Die 50% wirksame Dosis (ED50, mg/kg) wurde aus den Überlebensraten eine Woche nach der Behandlung berechnet.

55

Tabelle II

(Wirkung bei systematischer Infektion in Mäusen bei oraler Verabreichung)

Verbin	E. aiii	ED₅₁₁	P. mirabilis	ED₅₀
dung	O 111	(mg/kg)	GN 2425	(mg/kg)
	MlC	MIC

0,39
0,39

7,2 20

0,6 0,6

30 48

Tabelle (Akute	HI Toxizität)	PO B	C	5,000 3,000
	LD₅₀ (mg/kg), A	1,520 2,520	> ca.
Maus Ratte	> 3,000 ca. 3,000

Aus den vorstehenden Versuchsergebnissen kann gefolgert werden, daß die Verbindung A eine antibakterielle Aktivität und eine akute Toxizität nahezu in gleichem Ausmaß wie Oxolinsäure aufweist, jedoch in experimentellen Infektionen von Mäusen der Oxolinsäure bemerkenswert überlegen ist.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorstehend angegebenen Formel (I) gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in au sich bekannter Weise

(1) ein 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurederivat der allgemeinen Formel (II)

60

b5 OH

COOR,

worin R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

atomen bedeutet, mit einem Methylester einer starken Säure umsetzt und den so erhaltenen

M-Dihydro-l-mithoxy^-oxo-S-chinolincarbonsäureester hydrolysiert,

(2) eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (III)

oxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäureester hydrolysiert, oder
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)

OCH₃

H₂C

COOR₁

U)

COOR₁

(IV)

(HI)

15 worin Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Methylester einer starken Säure umsetzt und das so erhaltene Produkt hydrolysiert

worin Ri die ober, angegebene Bedeutung hat, in Das 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurederivat liegt

Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurekatalysa- hierbei in tautomeren Formen vor. Die Tautomerie ist

tors oder eines Methylesters eine- starken Säure nachstehend für den Fall der Verbindung der allgemei-

erhitzt und den so erhaltenen 1,4-Dihydro-l-meth- 2< > nen Formel (II) veranschaulicht

H₂C

H₃C

COOR₁

(H)

(Ha)

Wie bei allen taulomeren Systemen hängt das Ausmaß oder die Geschwindigkeit der Umwandlung von II<=*IIa und das Verhältnis von ll/IIa von der thermodynamischen Umgebung ab.

Die bevorzugten Beispiele für »Halogen«atome mit Bezug auf die vorstehend angegebene allgemeine Formel (IV) sind Chlor- und Bromatome.

Die für die Umsetzung des 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäurederivats der Formel (II) verwendeten Methylester sind z. B. Methyleüter einer starken anorganischen Säure wie der Chlor-, Brom-, Jodwasserstoffsäure oder der Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, wie der Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Chlorid, Bromid, Jodid oder Sulfat werden aufgrund der leichteren Erhältlichkeit bevorzugt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt.

Der Säureakzeptor ist eine basische Substanz, die vorzugsweise wasserlösliche Nebenprodukte bildet, die von dem Reaktionsprcdukt leicht abgetrennt werden können, einschließlich ι. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumalkoxyde, Kaliumalkoxyde, Natriumamid, Natriumhydrid. Der Zweck des Säureaktzeptors besteht darin, die Säure, die im Verlauf der Reaktion abgespalten wird, aufzunehmen und zu binden. Die Reaktion wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, jedoch vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, einem niederen Alkanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder einer Mischung hiervon (z. B. einer Mischung von Wasser und einem niederen Alkanol) ausgeführt.

Die Umsetzung Wird gewöhnlich bei einer Temperatur von unterhalb 150^DC ausgeführt und kann durch Kühlen oder Erhitzen geregelt werden.

Die Hydrolyse des 1,4-Dihydro-1-

Γ) chinolincarbonsäureesters wird nach der üblichen Arbeitsweise, die gewöhnlich bei der Hydrolyse von Esterverbindungen zur Anwendung gelangt, ausgeführt. Gemäß der Erfindung wird die Esterverbindung mit Wasser umgesetzt und die Hydrolyse wird vorzugswei-

4(i se in Gegenwart einer sauren Verbindung, z. B. anorganischen Säure (z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure) oder einer alkalischen Verbindung, z. B. Alkalihydroxyd, ausgeführt.
Wenn die Reaktion eines 4-Hydroxy-3-chinoIincar-

4^r) bonsäureesters der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (II) mit einem Methylester einer starken Säure unter Rückfluß in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart von Kalium- oder Natriumhydroxyd ausgeführt wird, wird die erfindungsgemäße Chinolin-3-

>o carbonsäure ebenfalls, gegebenenfalls zusammen mit dem 1,4-Dihydro-1 -methoxy^-oxoO-chinolincarbonsäureester erhalten. Die Hydrolyse kann natürlich nach oder selbst ohne Abtrennung des 1,4-Dihydro-1-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäureesters ausgeführt werden.

Gemäß einer weiteren Verfahrenausführung der Erfindung wird eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurekatalysators oder eines

Mi Methylesters einer starken Säure erhitzt und das erhaltene Produkt wird hydrolysiert.

Für die Umlagerung kann das Ausgangsmaterial einfach beim Erhitzen geschmolzen werden; es kann jedoch auch ein gegenüber der Reaktion inertes

tr> Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol, Xylol, Diphenyl, Diphenylether, ein Mineralöl, ein Erdölkohlenwasserstoff, ein Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, oder eine Mischung

hiervon zur Anwendung gelangen. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 50 bis 300° C₁ und vorzugsweise von 100 bis 250°C, ausgeführt. Wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Methylesters einer starken Säure, z. B. eines Methylhalogenids, von Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat oder in Gegenwart eines Säurekatalysators ausgeführt wird, wird die Reaktion bemerkenswert gefördert und die gewünschte Verbindung kann in hoher Ausbeute, selbst unter milden Bedingungen, erhalten werden.

Als Säurekatalysator, der bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung zur Anwendung gelangen kann, können anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoff, organische Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure und eine Lewis-Säure, z. B. Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, verwendet werden. Wenn die vorstehend angegebenen Materialien, die die Umsetzung fördern, verwendet werden, wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 250°C, und vorzugsweise von 20 bis 150° C, ausgeführt.

Gemäß einer weiteren Verfahrensausbildung der Erfindung läßt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Methylester einer starken Säure reagieren, worauf das Produkt hydrolysiert wird, vm die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Hierbei wird in der ersten Stufe der Reaktion eine äquimolare Menge von einer Verbindung der Formel (IV) und einem Methylester einer starken Säure entweder in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels gemischt. Die Anwesenheit einer überschüssigen Menge des Methylesters verhindert jedoch nicht das Fortschreiten der Reaktion. Lösungsmittel, wie Wasser, ein niederes Alkano!, Dioxan, Aceton, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Chloroform oder eine Mischung hiervon, können verwendet werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei eine.- Temperatur von unterhalb 15O⁰C ausgeführt und kann durch Kühlen oder Erhitzen geregelt werden. Das Reaktionsprodukt, nämlich ein Derivat der allgemeinen Formel (V),

H₂C

COOR₁

(VII)

H₂C

COOR₁

OCH,

worin Ri und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und ydas Anion einer starken Säure bedeutet wird der Hydrolyse in gleicher Weise unterworfen, wie vorstehend angegeben. Bei der Hydrolyse, bei welcher der Rest X in OH übergeführt wird, kann die Hydrolyse der Estergruppe gleichzeitig auftreten. Die Hydrolyse kann natürlich nach oder auch ohne Abtrennung der Verbindung der Formel (V) ausgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) bzw. (VH)

OCH₃

H₂C

COOR,

worin Ri eine Ci-Cb-Alkylgruppe darstellt und X ein

πι Halogenatom darstellt, mit einem Peroxyd hergestellt werden.

Beispiele für geeignete Peroxyde umfassen eine Persäure, z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, eine halogenierte Peressigsäure, z. B. Pertrifluoressigsäure,

i", Perpropionsäure, Permilchsäure, Monopermaleinsäure, Monoperbernsteinsäure, Perbenzoesäure, eine substituierte Perbenzoesäure, z. B. Monoperphthalsäure und 3-Chlorperbenzoesäure, Diperphthalsäure, Percamphersäure und Wasserstoffperoxyd oder eine Mischung hiervon. Unter diesen Peroxyden werden Perameisensäure, Peressigsäure, Monopermaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, 3-Chlo'rperbenzoesäure und Wasserstoffperoxyd besonders bevorzugt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen — 50°C

j-, und 15O⁰C glatt fortschreiten.

Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur oder unter Kühlen ausgeführt. Als Lösungsmittel kann ein Überschuß der Stammsäure oder des Anhydrids der Stammsäure und der Persäure (z. B.

jo Essigsäure mit Peressigsäure) oder irgendein nicht reaktionsfähiges Lösungsmittel (z. B. Wasser, Äther, Benzol, halogenierter Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, Dichloräthan und Chlorbenzol) verwendet werden. Das Peroxyd wird in einer Menge von 1 oder

j-> mehreren molekularen Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formeln (VI) und (VII) verwendet, wobei jedoch die Verwendung einer großen Menge des Peroxyds das Fortschreiten der Reaktion nicht verhindert.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formeln (III) oder (IV) oder eine zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) analogen Verbindung, in der die 4-Methoxygruppe durch eine C2- bis C4-Alkylgruppe ersetzt ist (Verbindungen der allgemeinen Formel (lila)), der Hydrolyse unterwirft. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IH) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit Methanol hergestellt werden.

Wie vorstehend angegeben, ist das 1,4-Dihydrol-methoxy-öJ-methylendioxy^-oxo-S-chinolincarbonsäurederivat der vorstehend angegebenen Formel (I) eine neue und brauchbare Verbindung mit einer bemerkenswert starken antibakteriellen Aktivität Es wird z.B. bei Prüfung gemäß den bakteriologischen Standardbewertungsverfahren in vitro festgestellt daß es eine antibakterielle Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien, ζ. B. Escherich coli und Proteus mirabilis bei Versuchskonzentrationen im Bereich von 0,0001 bis 1,0 mg/cm³besitzt

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert

Beispiel 1

(VI) Eine Mischung mit einem Gehalt von 2,77 g

^Hydroxy-S-äthoxycarbonyl-e^-methylendioxychinolin-I-oxyd, 30 cm³ von 10%igem wäßrigem Natriumhy-

(V)

45

50

55

bo

droxyd und 8,0 g Dimethylsulfat wurde bei 80 bis 90⁰C während 9 Stunden gerührt.

Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde die Lösung mit aktivierter Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure behandelt, um den pH-Wert auf 1 einzustellen.

Die weiße Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei M-Dihydro-l-methoxy-ej-methylendioxy-'loxo-3-chinolincarbonsäure erhalten wurde. Farblose Prismen, F = 264° C (Zersetzung).

Beispiel 2

Eine Mischung mit einem Gehalt von 0,5 g 4-Hydroxy-S-athoxycarbonyl-oJ-methylendioxychinolin-1 -oxyd, 2,0 cm³ von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxyd, 10 g Methyljodid und 15 cm³ Methanol wurde während 12 Stunden unter Rückfluß gehalten.

Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde das flüchtige Material durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Die sich ergebende wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei M-Dihydro-l-methoxy-öy-methylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.

Beispiel 3

Eine Mischung mit einem Gehalt von 3,05 g 4-Methoxy-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychino-Hn-1-oxyd und 30 cm³ Methyljodid wurde unter Rückfluß während 1 Stunde gerührt. Überschüssiges Methyljodid wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen, filtriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Äthyl-1-methoxy-l,4-dihydro-SJ-methylendioxy^-oxo-S-chinoIincarboxylat in einer Ausbeute von 95% in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 1833 bis 185°C erhalten wurden.

Elementaranalyse (für Ch

Ber.: C 57,73; H 4,50; N 4,82%;
gef.: C 57,91; H 4,47; N 4,66%.

Eine Mischung mit einem Gehalt von 1 g Äthyl-1,4-dihydro-1 -methoxy-ej-methylendioxy^-oxo-S-chinolincarboxylat und 15 cm³ von 5%igem wäßrigem Natriumhydroxyd wurde während 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und dann durch Zusatz von Salzsäure (konz.) angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei l/l-Dihydro-l-methoxy-ey-rnethylendioxy~4-oxo-3-chinolincarbonsäure erhalten wurde.

Beispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß an Stelle der 3-Äthoxycarbonyldie 3-Methoxycarbonylverbindung eingesetzt und die Mischung 5 Stunden bei 50⁰C erhitzt wurde. Dabei wurde Methyl-l-methoxy-l^dihydro-ej-methylendioxy-^oxo-S-cinolincarboxylen in einer Ausbeute von 90% erhalten. Farblose Prismen; F=223 bis 224° Q

Elementaranalyse (für Ci₃HnO₆N):
Ben: C 5632; H 4,00; N 5,05%;
gef.: C 5634; H 3,93; N 5,07%. Umsetzungen bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen

A.Oxidation am N-Atom

°> 4-Äthoxy-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychinolin wurde in einer Menge von 4,33 g in 150 cm³ Chloroform, das 2,3 g Peroxybenzoesäure enthielt, gelöst. Die Lösung wurde bei 5 bis 10⁰C während 5 Tagen gehalten. Am Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Wäßriges Natriumcarbonat wurde dem Rückstand zugegeben. Der weiße Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 8,87 g (97%) von 4-Äthoxy-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychinolin-1-oxyd erhalten wurden. Bei Umkristallisation aus Äthylacetat wurden farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149° C erhalten.

Elementaranalyse Wr(Ci₅Hi₅O₆N): Ber.: C 59,01; H 4,95; N 4,59%; gef.: C 59,09; H 4,86; N 4,51%.

4-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychinolin wurde in einer Menge von 14 g in 7,8 g Chloroformlösung mit einem Gehalt von 9 Gew.-% (GewVGew.) Peroxybenzoesäure gelöst. Die Lösung wurde während 5 Tagen bei Raumtemperatur gehalten.

Am Ende der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde eine wäßrige Natriumcarbonatlösung zugegeben.

Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthylacetat-Chloroform umkristallisiert, wobei 11,5g (78%) 4-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxych:nolin-l-oxyd in Form von blaßgelben Platten, F= 189 bis 190°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für (C13H10O5NCI):

Ber.: C 52,80; H 3,41; N 4,74; Cl 12,00%; gef.: C 52,89; H 3,36; N 4,76; Cl 11,94%.

B. Alkoholyse

4-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6,7-methylendioxychino-Hn-I-oxyd wurde in einer Menge von 7,4 g zu 100 cm³ Methanol mit einem Gehalt von 0,69 g Natrium gegeben. Die Lösung wurde während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Methanol durch Destillation unter verringertem Druck entfernt Zu der Lösung wurden 20 cm³ Wasser zugegeben. Der gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei S-Äthoxycarbonyl^-methoxy-6,7-methylendioxychinolin-l-oxyd in Form von blaßgelben Prismen, F = 203 bis 204° C, erhalten wurde.

Elementaranalyse:für(Ci3HiiO₆N): Ber.: C 5632; H 4,60; N 5,05%; gef.: C 56,13; H 4,18; N 5,02%. ;

4-Chlor-3-äthoxy-carbonyl-6J-tnethylendioxychinolin-1-oxyd wurde in einer Menge von 7,4 g zu 100 cm³

Äthanol mit einem Gehalt von 0,69 g Natrium gegeben.

Die Lösung wurde während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 20 cm³ Wasser zugegeben.

Der unlösliche Feststoff wurde abfiitriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat-n-hexan umkristalli-

sie«, wobei reines S-Äthoxycarbonyl^-äthoxy-öJ-methylendioxychinolin-1 -oxyd erhalten wurde.

^Chlor-S-athoxylcarbonyl-ej-methylendioxy-1 -oxyd wurde in einer Menge von 7,4 g zu einer Suspension von 1 g Natriummethoxyd in 100 cm³ Toluol gegeben. Die Mischung wurde bei 80 bis 90⁰C während 8 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Toluol durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Methanol ergab S-Äthoxycarbonyl^-methoxy-öJ-methylen-dioxychinolin-1 -oxyd.

C. Hydrolyse

Eine Mischung mit einem Gehalt von 7,4 g 4-Chlor-S-äthoxycarbonyl-ej-methylendioxychinolin-1 -oxyd,
2,05 g Natriumacetat und 100 cm³ Essigsäure wurde

unter Rückfluß während 15 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Essigsäure durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 100 cm³ Wasser zugegeben. Der unlösliche braune Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 20%iger Kaliumcarbonatlösung unter Kühlen gelöst. Die alkalische Lösung wurde filtriert und mit 6-n-Salzsäure behandelt, um den pH-Wert auf 2,0 einzustellen, wobei gekühlt wurde. Die gelbe Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,85 g (50%) 4-Hydroxy-3-äthoxycarbonyl-ej-methylendioxychinolin-1 -oxyd mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182° C erhalten wurden.

Elemeniaranalyse für (C_nH ι iO_bN):
Ber.: C 56,36; H 4,00; N 5,06%;
gef.: C 55,94; H 3,94; N 4,98%.

Claims

Patentansprüche:

1. l,4-Dihydro-l-melhoxy-6,7-Inethylendioxy-4-oxo-3-chinolincarbonslure der nachstehenden Forir.el(I)

H₂C

COOH