DE1941512A1

DE1941512A1 - Technische Herstellung von Jodisoxazolverbindungen

Info

Publication number: DE1941512A1
Application number: DE19691941512
Authority: DE
Inventors: Hideo Kano; Yasuo Makisumi; Shinzaburn Sumimoto
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1968-08-14
Filing date: 1969-08-14
Publication date: 1970-02-19
Also published as: CH520700A; BE737454A; US3660383A; AT291254B; DK122964B; NL6912361A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. I. MAAS
D R. W. PFEIFFER-DR F'.VOITHENLEITNER

■8 MÜNCHEN 23
• UNÖERERSTR. 25-TEL 39 02 36

F H 59

Shionogi & Co, Ltd., Osaka, Japan

Technische Herstellung von Jodisoxazolverbindungen

Zusammenfassung

3-Amino-4-jod-5-methylisoxazolderrvate mit substituierter oder·unsubstituierter Aminogruppe der Formel

NHR

worin ü ein. Wasserstoffatom, eine p-Niederalkanoylaminobenzolsulfonylgruppe, p-Nitrobenzolsulfony!gruppe·, Uiederalkanoylgruppe oder liiederalkoxycarbony!gruppe bedeutet, werden in sehr hoher Ausbeute und in hoher Reinheit durch Umsetzung von 3-Amino-5-methylisoxazolderivaten mit substituierter oder unsubstituierter Aminogruppe mit einer Reagehsmischung aus Jod und_Chlor in Essigsäure oder

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-2... >^I512

Methanol in Gegenwart einer Base erhalten. ·

Die Erfindung bezieht sich auf die technische Herstellung von Jodisoxazolverbindungen und betrifft insbesondere die verbesserte Herstellung von 3-Amino-4-Jod-5-niethylisoxazolderivaten mit substituierter oder unsubstituierter Aminogruppe, die als Wirkstoffe mit Sulfonamidaktivität für die Human- und Veterinärmedizin, als Chemikalien für landwirtschaftliche Zwecke und als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Mittel vorteilhaft sind. Erfindungsgemäß wird eine Reagensmischung aus Jod und Chlor in Essigsäure oder Methanol zur wirtschaftlichen Herstellung von 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazolderivaten mit substituierter oder unsubstituierter Aminogruppe im technischen Maßstab verwendet. .-"■-■

Diese Jodisoxazolverbindungen haben die Formel

GH₃.

-KHH

F CD

worin R ein Wasserstoffatom, eine p-Niederalkanoylamiiiobenzolsulfony!gruppe, p-Fitrobenzolsulfony!gruppe, Niederalkanoy!gruppe oder liederalkoxycarbonylgruppe bedeutet.

Diese Jodisoxazolrerbindungea vmrden bisher nach folgenden drei Methoden hergestelltι . _ ^f

00 98 087 1771

. -Methgde A.

CH_S

NH,

HgCL₂

Cl-Hg

H₂O

CH,

_:f_NH₂

NH,

I₂+K1

-> CH,

/jCano, et al: Japanisches Patent 458,217_7

Methode B.

CH,

-NH,

Cl-I

NH

in AcOH

XO·

/fPujimoto: Japanisches Patent

Methode C

-OH,

NH-SO,

Cl-I

.NHSO.

-NO,

in DMP

/_PujiiEOtO! Japaiiisches Patent 505, 882__/ 009808/177

Von diesen drei Methoden sind Methode B (Ausbeute 72 $), und Methode C (Ausbeute 81 $), die Jodmonochlorid verwenden, hinsichtlich der Ausbeute der Methode A (Ausbeute etwa 60 ^) überlegen. Jodmonochlorid ist jedoch unbeständig und kann nicht lange Zeit aufbewahrt werden. Ausserdem sind die Ausbeute und die Reinheit des nach den Methoden B und C erhaltenen Produkts unbefriedigend.

Ferner haben Gassebaum et al ein Verfahren zur Jodierung " '. von 3-Aminohydrozimtsäure in den Stellungen 2, 4 und 6 in guter Ausbeute durch Verwendung einer Lösung von Natriumiodichlorid (NaIOIg), dasr durch Suspendieren von Jod in einer gesättigten wässrigen Salzlösung und Einleiten von Chlorgas in die Suspension erhalten wird, beschrieben (DDR-Patent 28 512). Um die Nachteile dieser bekannten Methoden zu umgehen, wurde versucht, die Cassebaum-^ Methode zur Jodierung von 3-*Amino-5-methylisoxazol und J-Sulfanylamido-S-methylisoxazol anzuwenden, eine Erhöhung der Ausbeute wurde damit jedoch nicht erzielt. Ferner.wurden mehrere Versuche mit anderen bekannten Jodierungsmitteln als den oben genannten Reagentien durchgeführt,eine Ver-v besserung der Jodierung dieser Isoxazolverbindungen konnte jedoch nicht festgestellt werden.

Diese Versuche haben ergeben, daß die Jodierung der *4-Stellung von,J-Amino-S-methylisoxazolen mit substituierter oder unsubstituierter Aminogruppe in guter Ausbeute selbst mit bekannten Jodierungsmitteln, die den Benzol*- ring leicht jodieren, schwierig ist, und daß die Jodi«rung der .4-Steilung von J-Amino-S-inethylisoxazolen mit substituierter oder unsubstituierter Aminogruppe selbst unter den Bedingungen, unter denen 3-^ethy1-5-aminoisoxazol glatt jodiert werden kann, nicht befriedigend verläuft. Daraus ergibt sich, daß offenbar spezifische und hochaktive Jodierungs-mittel und/oder besondere Reaktionsbedingungen zur Erzeugung von 3-Amino^4-jod-5-iaethylisoxazol mit substi-

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tuierter oder unsubstituierter Aminogruppe erforderlich sind. Im Laufe verschiedener Untersuchungen über Jodierungsmittel und Reaktionsbedingungen zur Überwindung dieser Nachteile und zur Entwicklung wirtschaftlicher und technisch brauchbarer Verfahren, wurde überraschenderweise gefunden, daß die selektive Jodieruhg von 3-Amino-5-methyl-isoxazolen mit substituierter oder unsubstituierter Aminogruppe in der 4-Stellung in überraschend hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit durch Verwendung einer Reagensmischung aus Jod' und Chlor in Essigsäure oder Methanol in Gegenwart einer Base gelingt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß meine eine Verbindung der Formel -

UHR

(II)

worin R ein Wasserstoffatom, eine p-Niederalkanoylaminobenzolsulfonylgruppe, p-Nitrobenzolsulfonylgruppe, Niederalkanoylgruppe oder Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet,' mit einer Reagensmischung aus Jod und Chlor in Essigsäure oder Methanol.in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel ' ' -

I
CH,

iiHR

(I)

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-■ 6 -

umsetzt, worin R ein Wasserstoffatom, eine p-Niederalkanoyl-, aminobenzolsulfonylgruppe, p-Nitrobenzolsulfony!gruppe, Niederalkanoylgruppe oder Ixederalkoxyearbonylgruppe be- · deutet.

Beispiele für die Ausgangsstoffe der Formel II für die erfindungsgemäßen Zwecke sind 3-Aminö~5-methylisoxazol, 3-(p-Aoetylaminobenzolsulf onamido ).-5-methylisoxazol, 3-(p-n-Butanoylaminobenzolsulfonamidb)-5-methylisoxazol, 3-(p-Nitrobenzolsulfonamido>-5-methylisoxazol, 3-Acetylamino-5-methylisoxazOlj 3-Isopropanoylamlno»5-methylisoxazol und 3-Äthoxycarbonyiamino-5-mβthyli"soxazol.Diese Verbindungen sind bekannt und können- leicht in bekannter Weise hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Jodierungsmittel ist eine Reagensmischung aus Jod und Chlor in Essigsäure oder Methanol, die durch Vermischen von Jod mit Essigsäure oder Methanol, Einleiten, fast eines oder etwas weniger als eines Atomäquivalents gasförmigen, oder flüssigen Chlors in die Mischung unter Kühlen und nötigenfalls schwaches Erwärmen der erhaltenen Mischung während kurzer. Seit erhalten werden kann.¹In diesem Fall kann die Herstellung der Reagensmischung in Essigsäure im Temperaturbereich von 15 .bis 70 C und vorzugsweise 15 bis 50 ⁰C und in Methanol im Temperaturbereich von -20 bis 50 ⁰C und vorzugsweise -15 bis 40 ⁰C erfolgen. Die so hergestellte Reagensmischung wird vorzugsweise sobald als möglich verwendet, obgleich die Reagensmischung in Essigsäure in Form einer Vorratslösung aufbewahrt werden kann. Zweckmäßig eist eine Menge der erfindungsgemäßen Reagensmischung,' die 2,0 bis 2,4 Atomäquivalenten Jod, bezogen auf den Ausgangsstoff (II), entspricht_s wenn ein Ausgangsstoff mit einem Benzolring im Molekül verwendet wird (d«h. wenn in der oben angegebenen Pormel II ß eine

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BAD ORIGINAL

p-Niederalkanoylaminobenzolsulfonylgruppe oder p-Nitrobanzolsulfony!gruppe bedeutet). Wenn ein Ausgangsstoff verwendet wird, der keinen Benzolring im Molekül enthält, (d.h. wenn in der oben angegebenen Formel II R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkanoylgruppe oder Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet) wird die Beagensmischung zweckmäßig in einer Menge verwendet, die 1,0 bis 1,2 Atmor* äquivalenten Jod, bezogen auf den Ausgangsstoff II, entspricht..

Zu den Basen, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbar sind, gehören beispielsweise Ammoniumsalze, Erdalkalisalze uijd Alkalisalze von Phosphorsäure, Essigsäure, und Methylkohlensäure. Beispiele für solche Basen sind Ammoniumacetat, primäres Ammoniumphosphat, sek.-Ammoniumphosphat, Kaliumphosphat, liatriwnphosphat, Dikaliumphosphat, Dinatriumphosphat, Trikaliumphosphat, Irinatiiurnphosphat, Natriummethylearbonat, Kaliummethylcarbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat, üthiumacetat, primäres CaI-ciumphosphat, sekundäres Caleiamphosphat und tert.-Calciumphosphat. Wenn die Reagensmisehung in Methanol verwendet wird, können Alkalialkoxide, z.B. liatriummethoxid, oder Kaliummethoxid, angewandt werden» vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen.

Erfindungsgemäß wird der Ausgangsstoff (II) mit der Reagensmischung aus Jod und Chlor ia Essigsäure oder Methanol in Gegenwart einer Bas© umgesetzt. Die Reaktion kann in Essigsäure im feffiperaturbereich von 15 bis 85 C \ vorzugsweise 20 bis 60 ⁰G, und in Methanol im Temperaturbereich von -20 bis 64 ⁰C, vorzugsweise 15 bis 45 ⁰C durchs geführt werden. Da das zur Herstellung der Heagensmischung verwendete Lo'sungsnsittel (d«k. Essigsäure j Methanol) auch für das erfindungsgeiaäße Verfahren eingesetzt werden kann,

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ist kein weiteres Lösungsmittel erforderlich. Bei Bedarf kann Jedoch das.gleiche Lösungsmittel, das in der Eeagensmischung verwendet wurde, in geeigneter Menge zugesetzt werden. . .

Das erfindungsgemäße Verfahren kann absatzweise oder kontinuierlich durchgeführt werden»

Beispiele für die-gewünschten 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazolderivate mit substituierter oder unsubstituierter Aminogruppe (I) sind 3-^>Amino-4-Dod-5-methylisoxazol, 3-( p-Ace tylaminobenzolsulfonamido) -4- j od-5-<me thylisoxazol, 3~{p-n-Butanoylaminobenzolsulfonamido)-4-jod-5-methylisoxazol, 3-{p-Nitrobenzolsulfonaraido)-4-jod-5-methylisoxazol, 3-Acetylamino-4-j od-5-me thylisoxazol, 3-Isopropanoylamino-4-30d-5-methylisoxazol und 3-ÄthQxycarbonylamino-4-jod-5-³ V; methylisoxazol. Wenn die Umsetzung eines Ausgangsstoffs mit einem hydrolyseempfindrichen Substituenten (z.B. Acetylaminogruppe, Äthoxycarbonylaminogruppe) in Methanol durchgeführt wird, wird das hydrolysierte Produkt erhalten. So entsteht 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol aus 3-Niederalkanoylamino-5-methylisoxazol und 3-Niederalkoxycarbonylamino-5-methylisoxazol durch Umsetzung in Methanol. Da die Gefahr besteht, daß neben der Hydrolyse, von 3-(p-Niederalkanoylaminobenzolsulfonamid'o)-5-methylisöxazoi eine Jodisrung des Benzolrings stattfindet, muß die Umsetzung dieser Verbindung iri Methanol vermieden werden.

Das erfindungsgenräße Verfahren ist sehr wirtschaftlioh und für die technische Anwendung vorteilhaft* Die Vorteile bei seiner technischen Durchführung werden im folgenden erläutert:/ . . ■ - .'" ".· '■-.'_/■ . .■"""■-./.

"I) Die Heagensmischung aus Jod und Chlor in Essigsäure oder Methanol zur Jodierung ist im Vergleich zu bekannten Jodierungsmitteln technisch sehr leicht herstellbar, Da die

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Jodierung des eingesetzten 3-Amino-5-methylisoxazols mit substituierter oder unsubstituierter Aminogruppe (II) quantitativ verläuft, und gleichzeitig das restliche Jod nach der Umsetzung einfach wieder gewonnen werden kann, arbeitet das Verfahren verlustfrei.

2) Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird im Vergleich zu bekannten Methoden eine beträchtliche Eröhung der Ausbeute erzielt. Beispielsweise liefert die Jodierung der 4-Stellung von 3-Amino-5-methylisoxazol in Essigsäure mit Jodmonochlorid nach der oben beschriebenen Methode B nur 72 i» Ausbeute, das erfindüngsgemäße Verfahren dagegen eine Ausbeute von 94,2 $, wie das Beispiel 1 zeigt.

3) Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu Produkten mit sehr hoher Reinheit. Beispielsweise wird arohes 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol in einer Reinheit von 98,16 i> erhalten, wie Beispiel 1 zeigt, und die reine Substanz kann durch einfaches Umkristallisieren gewonnen, werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. Gewichtsteile stehen zu Volumenteilen im gleichen Verhältnis wie g zu ml.

¹ Beispiel 1

Ein 4*-Halskorben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Calciumchloridtrockenrohr und einem Gaseinlaß-· rohr,ausgerüstet ist, wird mit 13,96 Gewichtsteilen Jod und 32,66 Gewichtsteile Eisessig (Wassergehalt 0,026 #)gefüllt. In das Reaktionssystem werden unter Rühren 3,89 Gewichtsteile Chlorgas eingeleitet, wodurch die Temperatur.der Mi-

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- to—

schung bis auf 25 .- 32 ⁰C erhöht wird. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, zwanzig Minuten'auf 50 ⁰C erwärmt und in einer 1/2 Stunde allmählich auf 25 ⁰C abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren mit 9*81 Gewichtsteilen S-Amino-S-methylisoxazol versetzt und bei 25 - 50 G gehalten. 4 Stunden nach Zugabe der Isoxazolverbindung " wird die Mischung mit 5,41 Gewichtsteilen wasserfreiem Trinatriumphosphat versetzt und 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit einer Eis-Natriumchlorid-Kältemischung auf eine Temperatur unterhalb 10 ⁰C gekühlt, mit 150 Gewichtsteilen kaltem V/asser vermischt und mit 21,13 Gewichtsteilen 10 $-iger wässriger Natriumsülfitlösung versetzt, bis die braune .Jodfarbe verschwindet und sich hellgelbe Kristalle abscheiden. Die -tteaktionsmischung wird mit 49»87 Gewichtsteilen 28 %-iger wässriger Ammoniaklösung (oder 10. $-iger wässriger Natriurahydroxidlösung)schwach alkalisch gemacht und zweimal mit 100 Volumenteilen Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschichten werden vereinigt und mit 50 Volumenteilen Wasser gewaschen. Die wässrigen W_aschlösungen werden erneut mit 50 Volumenteilen Chloroform geschüttelt. Sämtliche Chloroformschichten werden

vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 21,00 Gewichtsteile rohes 3-Amino-r 4-jod-5-methvlisoxazol in Form von hellgelben Kristallen erhalten. Die Ausbeute beträgt 94,20 ^. Bei DünnschichtsChromatographie des kristallinen Produkts (Kiesel- ; gel F, 3°0ii; Entwicklungslösungsmittel Benzol/Äther 1:1; Nachweis mit UV-Strahlung und dem Färbereagens nach Ehrlich) bestehen die Hauptflecken aus der gewünschten 4-Jodverbindung und es werden vier schwache Flecken für.

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Ausgangsstoff und Nebenprodukt beobachtet. Das Rohprodukt weist eine Keinheit von 98»16 $ auf.

Las Rohprodukt wird aus 20 fC-iger methanolischer Lösung zu farblosen kristallen von 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol vom Schmelzpunkt 98 - 100 C umkristallisiert.

Reinheitsprüfung

Eine Lösung der Probe (etwa 400 ug ) in einem geeigneten Lösungsmittel wird auf die Startstelle der Dünnschichtkieselsäuregelfclatte aufgebracht und mit einem geeigneten Lösungsmittel entwickelt. Die Kieselsäuregelmischung, die durch Abschaben des Flecks der kodierten Verbindung, der auf der Platte erhalten wird, gewonnen wird, wird nach der Sauerstofffkolbenmethode, einer Art der elementaranalytischen Bestimmung zur Ermittlung dee Jodgehalts, verbrannt. /~Sugita, et als Japan Analyst, M. 16, 133 O967)J7·

B e i -s ρ i e 1 2

Ein Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Calciumchloridtrockenrohr und einem Gaseinlaßrohr ausgerüstet ist, wird mit 13,96 Gewichtsteilen Jod und 31 Volumenteilen trockenem «ethanol (Wassergehalt 0,029 $) gefüllt. In das Reaktionssystem werden unter Rühren 3,79 Gewichtsteile Chlorgas eingeleitet. Die erhaltene Mischung wird mit einem Eiswasser-Bad auf 25-30 ⁰C gekühlt, bei der gleichen Temperatur 1/2 Stunde lang gerührt, 20 Minuten lang auf 50 C erwärmt und in 40 Minuten auf die Kormaltemperatur abkühlen gelassen« Die Reaktionsmisehung wird unter Rühren mit 9#81 Gewichtsteilen 3-Amino-5-methyl-isoxazol versetzt und bei 20 - 25 ⁰G gehalten. Vier Stunden nach Zugabe der Isoxazolverbindung wird die Mischung mit 5,41 Gewichtsteilen wasserfreiem Trinatriumphosphat ver-

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BAD ORIGINAL

setzt und 4 Stünden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen» mit einer Eis-Natriumchlorid-Kältemischung unter 10 -C gekühlt und zur Entfernung der dunkelbraunen Farbe des restlichen . Jods mit 25,89 Gewichtsteilen 10 #-iger wässriger IJatriumsulfitlösüng versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit 2,97 Gewichtsteilen 28,^-iger wässriger Ammoniaklösung schwach alkalisch gemacht und zur Entfernung.des Methanols auf einem Wässerbad unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf Raumtempera,tur abgekühlt, mit 100 Volumenteilen Wasser vermischt und ähnlich wie in Beispiel 1 durch Chloroformextraktion gereinigt. Es werden 191 98 Gewichtsteile 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol als hellgelbe Kristalle· mit einer Reinheit von 97,72 fo erhalten. Die Ausbeute be-« trägt 89,20 £.

B e i sp i e 13

Eine Reaktionsmischuhg, die- ähnlich wie in"Beispiel 2 durch Vermischen von 9,52 Gewichtsteilen Jod, 15»Q Gewichtsteilen trockenem Methanol und 2,66 Gewichtsteilen Chlorgas erhalten wird, wird mit 7,00 Gewichtsteilen 3-Acetylaminö-5*-methyl-■ versetzt. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren

8 Stunden _auf 50 ⁰G erwärmt. 4 Stunden, 6 Stunden und 7 Stünden nach Zugabe der IsoxazolVerbindung werden jeweils 2,45 Gewichtsteile, 1,23 Gewichtsteile und 1,2Z Gewichtsteile Na-triummethylcarbonat (aus einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol und Kohlendioxid erhalten) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über ^ivacht stehen gelassen und dann zur Entfernung der dunkelbraunen Jodfarbe mit 29,92 Gewichtsteilen 10 $-iger wässriger Natriumsulfitlösung versetzt. Die erhaltene Mischung wird mit 3,27 Gewichtsteilen 28 .-^-ig er wässriger Ammoniaklösung schwach alkalisch gemacht» mit 50 V.olumenteilen kaltem V/asser vermischt und zweimal mit : 50 Volumenteilen Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschichten werden vereinigt und mit 25 Volumenteilen Wasser

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BAD ORIGI

gewaschen. Die wässrigen Viasanlösungen werden mit 25 Volumenteilen Chloroform geschüttelt. Sämtliche Chloroformschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Es werden 10,61 ,Gewichtsteile (Ausbeute 94»7 1°) rohes 3-Amino-4~jod-5-methyrisoxazol (Reinheit 96,33 #) erhalten.-Das Dünnschichtchromatogramm dieser Substanz zeigt einen kleinen Pelck für das eingesetzte ^-Acetylamino-S-niethylisoxazol und sehr schwache Flecken für die Nebenprodukte . 3-Amino-5-methylisoxazol und 3-AcetylaminO-:4-;jod-5-methylisoxazol zusammen mit dem Fleck für das gewünschte Produkt. Die Substanz wird aus 20 %-igem Methanol zu reinen Kristallen vom Schmelzpunkt 98-100 C umkristallisiert.

B e i,s ρ i e 1

Eine Reaktionsmischung, die ähnlich wie in Beispiel 1 durch Vermischen von 15,86 Gewichtsteilen Jod, 20,0 Gewichtsteilen Eisessig (Wassergehalt 0,043 #) und 4,36 Gewichtsteilen Chlorgas erhalten wird, wird mit 14,77 Gewichtsteilen 3-(p-Acetylaminöbenzolsulfonamido)-5-methylisoxazol versetzt. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren auf 50 C erwärmt. Eine Stunde nach Zugabe der Isoxazolverbindung werden 4,10 Gewichtsteile wasserfreies Natriumacetat zugesetzt. Die gesamte Umsetzung wird nach 24,0 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird unter 10 ⁰C gekühlt und zur Entfernung der dunkelbraunen Jodfarbe mit 114 Gewichtsteilen 10 $-iger wässriger ^atriumsulfitlösung versetzt. Die hellgelbe Ü_eaktionsmischung wird mit.100· Volumenteiien kaltem Wasser versetzt und mit 10 $-iger wässriger Natriumhydroxidlösurig auf einen pH von etwa 3,0 eingestellt. Die abgeschiedenen kristalle werden abfiltriert und viermal mit 25 Volumenteilen Wasser gewaschen. Als Produkt wird 3-(p-Acetylaminobenzolaulfonamido)-4-jod-5-methylisoxazol erhalten.

009808/177 r.

-H-

Die acetylierte Verbindung wird in üblicher Weise durch Erwärmen mit 1 O #-iger wässriger Natriumhydroxidläsung hydrolysiert, wodurch 18,21 Gewichtsteile (Gesamausbeute 94,2 io) rohes 3-Sulfanylamido-4-jod-5-methylisoxazol (Reinheit 98,1 <f») erhalten werden. Diese Substanz wird zu Kristallen vom Schmelzpunkt 201 bis 203 ⁰C (Zer-. Setzung) gereinigt. Das Piltrat und die Waschlösungen werden nach der Jodierung mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Dieser Mischung wird eine vorbestimmte Menge Chlor zugeführt. Das abgeschiedene Jod wird abfiltriert. Die Menge des zurückgewonnenen Jods entspricht 94,6 $ des restlichen Jods nach der Umsetzung. Das zurückgewonnene Jod wird getrocknet und kann erneut verwendet werden.

Be !.spiel

3-(p-NitrobenzolsulfonamidO)-5~methylisoxazol wird- wie in Beispiel 4 zu 3-(P-Nitrobenzolsulfonamido)-4-god-5-methylisoxazol in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188 ⁰O (Zersetzung) umgesetzt.

Beispiel

Ein Kolben wird mit 13,96 Gewichtsteilen Jod und 31 Volumenteilen trockenem Methanol gefüllt. Das Reaktionssystem wird auf -15 bis -10 ⁰G gekühlt, worauf unter Rühren 3,79 Gewichtsteile Chlorgas eingeleitet werden. Die erhaltene Mischung wird 0,5 bis 1,0 Stunden bei 3 bis 4 ⁰C gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung unter Rühren mit 9,81 Gewichteteilen 3-Amino-5-methylsoxazol versetzt und bei 20 bis 25 ⁰C gehalten. 4 Stunden nach Zugabe der Isoxazolverbindung wird die Mischung mit 5,41 Gewichtsteilen waage?-.

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freiem Trinatriumphosphat versetzt, 4 Stunden lang gerührt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit einer Eis-Natriumchlorid-Kältemieehung unter 10 ⁰Cgekühlt und zur Entfernung der dunkelbraunen Farbe des restlichen Jods mit 25,89 Gewichtsteilen 10 $-iger wässriger Natriumsulfitlösung versetzt. Die erhaltene Mischung wird mit 2,97 Gewichtsteilen 28 $-iger wässriger Ammoniaklösung schwach alkalisch gemacht und auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck zur Entfernung des Methanols eingedampft. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 Volumenteilen Wasser vermischt und wie in Beispiel 1 durch GhlorofOrmextraktion gereinigt, wodurch 20,58 Gewichtsteile 3-Amino-4-;jod-5-methylisoxazol ale hellgelbe Kristalle mit einer Reinheit von 98,4 # erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 91,73 ίο.

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Claims

S ■■■■■■■■■- -16- Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazolderivaten mit substituierter oder unsubetituierter Aminogruppe der Formel

_ -NHR

" IU-

c&

worin H ein Wasserstoff atom, eine p-Niederalkano'ylaminobenzolsulfony!gruppe, p-Nitrobenzolsulfonylgruppe,Nieder· alkcnoylgruppe oder Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3~Amino-5-niethylisoxazolderivate mit substituieter oder unsubstituierter Aminogruppe der Formel

I . NHR¹

CH,

worin R ein Wasserstoffatom, eine p-Niederalkanoylaminobenzolsulfonylgruppe, p-Nitrobenzolsulfonylgruppe, Niederalkanoy!gruppe oder Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet, mit einer Reagensmischung aus Jod und Chlor in Essigsäure oder Methanol in Gegenwart einer Base umsetzt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Essigsäure in einem Temperaturbereich von 15 bis 85 ⁰C durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man.die Umsetzung in Methanol in einem Temperaturbereich von -20 bis 64 ⁰C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Essigsäure in einem Temperaturbereich von 20 bis 60 ⁰C durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol in einem Temperaturbereich von 15- 45 ⁰C durchfuart.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die U-mset-züng" in G-egenwart iron Ammoniumsalzen, Erdalkalisalzen oder Alkalisalzen"Von- Phosphorsäure, Essigsäure oder Methylkohlensäure durchführt.

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