DE2119719C3 - Verfahren zur Herstellung von N-Formyl- bzw. N-Acetyldopa - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Formyl- bzw. N-AcetyldopaInfo
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Description
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Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von L-Dopa aus Tyrosin bekannt. Beispielsweise erhält
man aus Tyrosin bei der Behandlung mit dem logenannten Fenton-Reagens, d. h. einer Kombination
von Wasserstoffperoxid und einem Eisen(II)-salz, unter Stickstoff als Schutzgas L-Dopa in niedriger
Ausbeute. Dies ist darauf zurückzuführen, daß sich das Produkt leicht zersetzt. Von S. Udenfriend
et al., J. Biol. Chem., Bd. 208 (1954), S. 731 bis 739
und 741 bis 750, wurde als Oxidationsmittel zur Einführung von Hydroxylgruppen in den Benzolkern das
System Eisen(II)-sulfat, Sauerstoff, Ascorbinsäure und Äthylendiamintetraessigsäure vorgeschlagen. Mit
diesem System wurde unter anderem Tyramin in einer Ausbeute von 18 Prozent der Theorie zu 3-Hydroxytyramin
hydroxyliert. Es wurde festgestellt, daß bei Verwendung von Tyrosin nach dem Udenfriend-Verf
ahren nur sehr geringe Mengen Dopa erhalten werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Formyl- bzw.
N-Acetyldopa zu schaffen, das in befriedigenden Ausbeuten verläuft. Die Lösung dieser Aufgabe beruht
auf dem überraschenden Befund, daß man bei Verwendung von N-Formyl- bzw. N-Acetyltyrosin
unter den Bedingungen der Udenfriend-Reaktion in befriedigender Ausbeute das N-Formyl- bzw. N-Acetyldopa
erhält. Es wurde ferner festgestellt, daß das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte
N-Formyl- bzw. N-Acetyldopa auch bei einer bis zu 100 Stunden verlängerten Reaktionszeit im Reaktionsgemisch
stabil ist.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von N-Formyl- bzw. N-Acetyldopa,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-Formyl- bzw. N-Acetyltyrosin der für die Umsetzung von
Tyramin mit einer Endiolverbindung in Gegenwart von Eisen(II)-ionen und Äthylendiamintetraessigsäure
mit Sauerstoff bekannten Reaktion unterwirft. Das erhaltene N-Formyl- bzw. N-Acetyldopa und das
nicht umgesetzte Substrat können leicht voneinander getrennt werden. Das Substrat wird gegebenenfalls
wieder in die Umsetzung eingesetzt.
Das N-Formyl- bzw. N-Acetyltyrosin wird durch Umsetzung mit einer Endiolverbindung, d. h. einer
Verbindung mit der Gruppierung können ebenfalls verwendet werden, Spezielle Beispiele
für andere Verbindungen sind Dihydroascorbin- «äure, D-Isoascorbinsäure (Araboascorbinsäure), Diketog'ulonsäure,
Dihydroxymaleinsäure und Diketobernsteinsäure.
Im Verfahren der Erfindung können alle geeigneten Quellen für Eisen(II)-ionen verwendet werden,
z. B. Eisen(II)-salze, wie Eisen(II)-su!fat. Sauerstoff wird vorzugsweise in Form von Luft durch Einblasen
oder heftiges Rühren der Reaktionskomponenten eingeleitet. Äthylendiamintetraessig'^ure oder
Salze dieser Säure werden zugesetzt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern. Die Reaktion wird
vorzugsweise in einem Phosphatpuffer durchgeführt. Andere verwendbare Puffer sind z. B. Borat- und
Citratpuffer.
Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird das N-Acyltyrosin beispielsweise in 0,2 ro
Phosphatpuffer in einer Konzentration von 1 bis 30 mg/ml gelöst. Die Lösung wird mit Eisen(II)-ionen
in Form von FeSO4 · 7 H2O in einer Konzentration
von 0,1 bis 5 mg/ml und mitDinatriumäthylendiamintetraa'cetat
(im folgenden als EDTA bezeichnet) in einer Konzentration von 10 bis 100 μΜοΙ/ml versetzt.
Außerdem werden direkt vor oder während der Umsetzung 1 bis 200 mg/ml L-Ascorbinsäure, vorzugsweise
in Zeitabständen, zugesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 5 bis 90° C, vorzugsweise
bei etwa 30° C, in einem pH-Bereich von etwa 3 bis 7 unter heftigem Belüften und/oder Rühren
durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 48 Stunden. Die Reaktion wird beendet, wenn die
maximale N-Acyldopa-Ausbeute erreicht ist.
Nach vollendeter Reaktion können das nicht umgesetzte Substrat und Reaktionsprodukte aus der Lösung
durch Chromatographie an modifiziertem Dextran abgetrennt werden. Das Reaktionsgemisch wird
auf eine Säule mit einem Volumen, das fünf- bis zwanzigfach größer ist als das Volumen der Reaktionslösung,
aufgegeben. Die Säule wird mit ausreichenden Wassermengen gewaschen, um die Oxydationsprodukte
der Ascorbinsäure oder der anderen Endiol-Verbindungen zu entfernen. Dann wird die
Säule mit einem Puffer, z. B. Phosphatpuffer, eluiert, wobei das nicht umgesetzte Substrat und das Reaktionsprodukt
voneinander getrennt werden. Die Fraktionen, die das nicht umgesetzte Substrat enthalten,
können gegebenenfalls wiederverwendet werden.
Das N-Formyl- bzw. N-Acetyldopa kann leicht nach bekannten Deacylierungsverfahren zu L-Dopa
umgesetzt werden. Beispielsweise werden die N-Acyldopa enthaltenden Fraktionen bei Raumtemperatur
unter vermindertem Druck eingedampft, und die N-Acylgruppe wird durch Ansäuern des Konzentrats
mit einer Säure, z. B. Essigsäure, entfernt. Das entstandene L-Dopa wird anschließend neutralisiert und
filtriert. Das filtrierte Produkt wird mit kaltem Wasser gewaschen, aus Wasser umkristallisiert und getrocknet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
HO-C = C-OH
oder einer tautomeren Form dieser Verbindungen zu N-Formyl- bzw. N-Acetyldopa umgesetzt. Im Verfahren
der Erfindung wird vorzugsweise Ascorbinsäure als Endiolverbindung verwendet. Andere Endiolverbindungen,
die ähnlich wie Ascorbinsäure reagieren,
100 mg N-Formyltyrosin, 250 mg L-Ascorbinsäure,
5 mg FeSO4 · 7H2O und 15 mg EDTA wurden in
5 ml 0,2 m Phosphatpuffer vom pH-Wert 6,0 gelöst. Die Umsetzung wurde 24 Stunden bei 30° C in einem
50-ml-Reagenzglas unter heftigem Schütteln durchgeführt.
In regelmäßigen Abständen wurden Proben
entnommen, von denen jeweils ein Teil der Papierchromatographie
mit Chloroform: Methanol: Essigsäure: Wasser (10:3:3:3) als Laufmittel unterworfen
wurde. Um die Zonen sichtbar zu machen, wurde der Papierstreifen mit Diazosulfanilsäure angesprüht. Auf
diese Weise wurden Veränderungen von Substrat und Produkt geprüft und die Bildung von N-Formyldopa
festgestellt. Als Ergebnis einer quantitativen Analyse mit Natriumwolframat ergab sich die Bildung von
40 mg N-Fonnyldopa.
2 g N-Formyltyrosin, 5 g L-Ascorbinsäure, 100 mg
Eisen(II)-sulfat und 200 mg EDTA wurden in 100 ml 0,2 m Phosphatpuffer vom pH-Wert 6,0 gelöst und
24 Stunden bei 35° C in einem Reaktionsgeiäß von 500 ml Fassungsvermögen umgesetzt. Luft wurde in
einer Geschwindigkeit von 200 ml/Min, bei einer Rührgeschwindigkeit von 800 U/Min, eingeleitet. Bei
quantitativer Analyse mit Natriumwolframat ergab sich, daß 0,95 g N-Formyldopa gebildet worden
waren.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf eine mit Sephadex G-10 beschickte Säule (7-100 cm) aufgegeben,
und die Oxydationsprodukte der Ascorbinsäure wurden durch ausreichendes Waschen mit Wasser
entfernt. Dann wurde mit 0,05 m Phosphatpuffer bei einer Durchflußgeschwindigkeit von 20 ml/Min.
eluiert. Die Mengenverhältnisse von Substrat und Reaktionsprodukt im Eluat wurden aus dem UV-Absorptionsspektrum
bestimnU. 400 ml der das eluierte Substrat enthaltenden Fraktionen wurden dem
nächsten Reaktionsansatz zugeführt, während 450 ml mit dem Reaktionsprodukt sofort unter vermindertem
Druck bei 45° C eingedampft wurden.
Etwa 20 ml der konzentrierten wäßrigen Lösung wurden mit Essigsäure angesäuert und zur Entfernung
des Formylrestes 8 Stunden auf 15° C erwärmt. Der pH-Wert wurde dann auf etwa 5 bis 6 eingestellt.
Freies L-Dopa wurde.als unlöslicher Niederschlag gewonnen. Dieser Niederschlag wurde filtriert, mit
kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,72 g L-Dopa. Nach dem Umkristallisieren
wurde der Niederschlag auf Grund seines IR-Spektrums,
seines UV-Absorptionsspektrums und durch Papierchromatographie als L-Dopa identifiziert.
Es wurde die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß an Stelle von
N-Formyltyrosin 100 mg N-Acetyltyrosin verwendet J5 wurde. Durch diese Umsetzung wurden 60 mgN-Acetyldopa
erhalten. Daraus wurden nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren 40 mg (45,3 Prozent
d. Th.) kristallines L-Dopa erhalten.
Die gleichen Reaktionen wie im Beispiel 1 wurden unter Verwendung der folgenden Endiol-Verbindungen
durchgeführt. Die entsprechenden Ausbeuten an N-Formyldopa sind angegeben.
•/β Umsatz zu N-Formyldopa
L-Ascorbinsäure, 20 mg/ml 47
Dihydroascorbinsäure, 20 mg/ml 40
D-Isoascorbinsäure
(Araboascorbinsäure), 20 mg/ml 42
Diketogulonsäure, 20 mg/ml 38
Dihydroxymaleinsäure, 20 mg/ml 35
Diketobernsteinsäure
(Diäthylester), 20 mg/ml 37
(Diäthylester), 20 mg/ml 37
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von N-Formyl- bzw. N-Acetyldopa,dadurch gekennzeichnet, daß man N-Formyl- bzw. N-Acetyltyrosin der für die Umsetzung von Tyramin mit einer Endiolverbindung in Gegenwart von Eisen(II)-ionen und Äthylendiamintetraessigsäure mit Sauerstoff bekannten Reaktion unterwirft.
Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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