DE1593091B2

DE1593091B2 - Eckige klammer auf 4-(2-nitro-1alkenyl)-aryloxy eckige klammer zualkansaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE1593091B2
Application number: DE19661593091
Authority: DE
Priority date: 1965-09-30
Filing date: 1966-09-29
Publication date: 1973-05-24
Also published as: DE1593091C3; BE687556A; SE337815B; CH484043A; IL26553A; DK117220B; FR1513316A; NO125530B; BR6683207D0; GB1115135A; US3409661A; FR6024M; DE1593091A1; ES332083A1; NL6613774A

Description

O — (CH₂)„— COOH

worin X und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder einen Ester derselben mit einem primären Amin umsetzt, das gebildete Zwischenprodukt mit einem Nitroalkan der Formel R — CH₂ — NO₂, worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt zur Säure verseift oder in ein Salz oder ein Amid umwandelt.

7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5.

Gegenstand der Erfindung sind [4-(2-Nitro-l-alkenyl)-aryloxy]-alkansäuren der Formel

X X

R — C — CH -/ÖV O — (CH₂),,- COOH

NO,

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und X Chloratome oder Methylgruppen oder zwei Reste X zusammengenommen den Butadienylenrest bedeuten und η = 1 oder 2 ist, sowie deren pharmakologisch anwendbare Salze und Amide.

Pharmakologische Untersuchungen zeigen, daß die

erfindungsgemäßen Stoffe wirksame diuretische und saluretische Mittel sind, welche bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden können, die mit der Retention von Elektrolyten und Flüssigkeit sowie mit hohem Blutdruck in Zusammenhang stehen. Bei der Anwendung in herkömmlichen Trägern in therapeutischen Dosen vermindern die erfindungsgemäßen Produkte in wirksamer Weise die Menge an Natrium- und Chloridionen im Körper, mobilisieren in den Geweben angesammelte Flüssigkeiten und erleichtern allgemein die Zustände, welche üblicherweise mit Ödemen verbunden sind.

Die obengenannten Verbindungen werden gemäß der Erfindung hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine mit dem Formylrest substituierte Aryloxyalkansäure der Formel

40

35 OCH

O >-0 — (CH₂),- COOH

worin X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einen Ester derselben mit einem primären Amin umsetzt, das gebildete Zwischenprodukt mit einem Nitroalkan der Formel R — CH₂ — NO₂, worin R die vorher genannte Bedeutung hat, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt zur Säure verseift oder in ein Salz oder ein Amid umwandelt.

Vorzugsweise wird die Kondensation der formylsubstituierten Aryloxyalkansäure oder eines Esters davon mit einem primären Amin in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels ausgeführt, um die Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers zu ermöglichen, wie z. B. durch azeotrope Destillation oder, auf einem anderen Weg, durch die Anwendung von chemischen Dehydratisierungsmitteln oder Molekularsieben. Im allgemeinen kann man jedes mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, in dem Reaktionsteilnehmer und Produkte einigermaßen löslich sind, verwenden, jedoch hat sich Benzol als besonders vorteilhaftes Reaktionsmedium für diesen Zweck erwiesen.

Man kann der formylsubstituierten Aryloxyalkansäure oder einem entsprechenden Ester äquimolare Mengen an primärem Amin- oder Nitroalkan-Reagens verwenden; es hat sich jedoch gezeigt, daß auch geringe Überschüsse an Amin und Nitroalkan mit guten Ergebnissen eingesetzt werden können. Ferner ist es äußerst vorteilhaft, einen molaren Überschuß einer im wesentlichen wasserfreien niedermolekularen Alkansäure, wie Eisessig, dem Reaktionsgemisch zuzu-

setzen, welches das Nitroalkan-Reagens enthält. Das Reaktionsgemisch kann dann während einer kurzen Zeitspanne zum Sieden erhitzt, abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen werden, um die erwünschte [(2-Nitro-l-alkenyl)-aryloxy]-alkansäure oder deren entsprechendes Esterderivat auszufallen.

Die Hydrolysestufe wird vorteilhafterweise in einem wäßrigen Medium ausgeführt, welches eine katalytische Menge einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure usw., enthält. Ferner ist es vorteilhaft, ein Lösungsmittel zu verwenden, in welchem der Ester in brauchbarer Weise löslich ist, wie eine niedermolekulare Alkansäure, beispielsweise Essigsäure usw. Die Hydrolyse kann bei Umgebungstemperaturen ausgeführt werden, im allgemeinen ist es jedoch am vorteilhaftesten, die Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen, wie bei 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches auszuführen.

Die nichttoxischen, pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen [4-(2-Nitro-l-alkenyl)-aryloxy]-alkansäuren erhält man mit Basen, welche ein Säureadditionssalz bilden und deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung hervorrufen, wenn sie vom Körper aufgenommen werden. Geeignete Basen sind beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -carbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine und Stickstoff enthaltende heterocyclische Amine, z. B. Piperidin.

Die Amidderivate der [4-(2-Nitro-l-alkenyl)-aryloxy]-alkansäuren können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Nach einem Verfahren werden die Amidderivate hergestellt durch Umwandeln einer [4-2-(Nitro-l-alkenyl)-aryloxy]-alkansäure in das entsprechende Säurehalogenid nach einem herkömmlichen Verfahren und Behandeln des genannten Säurehalogenids mit Ammoniak oder einem passenden Amin, um das erwünschte Amid zu erhalten.

Zum Vergleich mit bekannten Diuretika der gleichen Wirkungsrichtung wurden Versuche wie folgt vorgenommen :

Intravenöser Test

Man gibt abgerichteten Mischlingshündinnen* im postabsorptiven Stadium oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin. Dann gibt man eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, welcher Mannit enthält, in einer Menge von 3,0 ml je Minute. Nach 20 Minuten wird mittels Katheters die Harnblase zum erstenmal entleert, danach wird die Entleerung in

ίο Abständen von 10 Minuten wiederholt. In der Mitte zwischen zwei Harnentleerungen wird venöses Blut entnommen. Nach dieser Kontrollphase injiziert man den Hunden intravenös die zu prüfende Verbindung in einer Anfangsdosis (P). Danach erhalten die Hunde die zu prüfende Verbindung als Infusion in der Menge (I). 20 Minuten nach der Gabe der Anfangsdosis werden Harn- und Blutproben im Abstand von jeweils 10 Minuten entnommen.

Bei den Versuchen, bei denen keine intravenöse Anfangsdosis verabreicht wird, gibt man statt dessen

. im Anschluß an die Kontrollphase die zu prüfende Verbindung in einer einzigen Dosierung, sammelt nach 15 Minuten den Harn und entnimmt entsprechende Blutproben.

Oraler Test

Hündinnen, die seit ungefähr 12 Stunden nichts gefressen haben, erhalten 500 ml Wasser oral. Anschließend wird die Blase entleert. Die zu prüfende Verbindung wird in einer Gelatinekapsel verabreicht, und das Versuchstier wird in einem Käfig gehalten, bei dem sichergestellt ist, daß die gesamte ausgeschiedene Urinmenge gesammelt wird. Nach 6 Stunden wird die Blase mittels eines Katheters entleert, und die gesamte Urinmenge wird auf Natrium, Kalium und Chlorid analysiert. Die in der Tabelle enthaltenen Daten geben die nach 6 Stunden ausgeschiedene Menge an Natrium, Kalium und Chloriden Milliäquivalenten an. Das angegebene Volumen ist das innerhalb von 6 Stunden gesammelte Harnvolumen. Für die Kontrolle wurden gleiche Hündinnen verwendet, die jedoch keinerlei Medikament erhalten hatten.

Vergleich von erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Diuretika

Beispiel

	Na ⁺ -Ausscheidung	K ⁺-Ausscheidung	Cl -Ausscheidung	Ausgeschiedene ^:
Dosis	aus dem Harn	aus dem Harn	aus dem Harn	Flüssigkeitsmenge
	C)	C	C	C,³)
mg/kg	D²)	D	D	D₁ ⁴)
2,5(P)	21/2122	26/214	4/2006	1/16
3,0(1)
3,0(1)	5/437	14/51	1/490	2/5
3,0(1)	6/185	53/81	8/189	1/3
3,0(1)	3/889	8/14	6/979	1/10
3,0(1)	21/1792	32/150	5/1919	4/15
2,5(P)	8/1604	34/174	4/1763	1/13
3,0 (I)
3,0 (I)	45/1409	44/155	5/1394	1/12
5 (oral)	2/37*)	1/7*)	2/47*)	480/770*)
2 (oral)	2/23**)	1/7**)	2/35**)	480/450**)

*) Durchschnitt bei 4 Hunden.
**) Durchschnitt bei 8 Hunden.

') Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalcnte/Min.). ²) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.). ⁱ) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Min.). ⁴) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu uniersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.).

,Vergleicji von erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Diuretika

Verbindung

Na ^Ausscheidung
aus dem
Harn

K⁺-Aus-'

scheidung

aus dem

Harn

Cl -Ausscheidung aus dem Harn

C D

Ausgeschiedene Flüssigkeitsmenge

OCH₂CO₂H

^CNHCH₂CHCH₂HgOH 0 OCH₃

2,5 (P) 3,0 (I) 67
645

46

755

6,8

3,0 (I)

445

325

318

Cl Cl

C₂H₅-C-C

OCH₂CO₂H

2,5 (P) 3,0 (I) 1369

9
106

1239

0,4 10,7

CH,

CH₃CH₂C-C-^-/ V- OCH₂CNH₂

5 oral 12

2_ 14

480

525

CH,

CH₃CH₂C-C *

Cl Cl

₃CH₂

O OCH₂C-OCH₃

2 oral 25

32

480 460

CH,

Beispiel 1

[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-1 -propen yl)-phenox y]-essigsäure

Stufe A
2,3-DichIor-4-hydroxybenzaldehyd

55

Eine Mischung von 81g (0,5 Mol) 2,3-Dichlorphenol, 280 g (3,78 Mol) Calciumhydroxid, 320 g (3,02 Mol) Natriumcarbonat und 2 1 Wasser wird in einen mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter versehenen 5-1-Rundkolben gebracht, das Gemisch wird auf 62"C (Innentemperatur) erwärmt, die Wärmequelle entfernt und während einer Stunde werden 719 g (1,0 Mol) Chloroform tropfenweise zugefügt. Während der Zugabe bleibt wegen der Reaktionswärme die Temperatur bei etwa 65"(\ Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf 90"C und säuert dann durch Zugabe von 1300 ml konzentrierter Salzsäure an, während man die Temperatur durch äußeres Kühlen bei 70"C hält.

Beim Kühlen auf etwa 20"C scheidet sich ein brauner, harzartiger Feststoff ab; dann wird das Wasser dekantiert und der Rückstand mit heißem Toluol (500 ml) extrahiert. Das verbliebene Wasser wird von der Toluollösung abgetrennt, diese dann filtriert und auf 15OmI eingeengt. Beim Abkühlen scheiden sich 17,5 g des rohen 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyds, F = 176 bis 180"C, ab. Das Produkt wird aus 150 ml Toluol umkristallisiert, wobei man 15,6 g gereinigten 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd, F= 181 bis 183,5"C, erhält.

Analyse UUrC₇H₄CI₂O₂:

Berechnet ... C 44,01, H 2,11, Cl 37,12%; gefunden .... C 44,22, H 2,30, Π 37,02%.

i 593 091

Stufe B
Äthyl-^S-dichloM-formylphenoxy^acetat

Eine Mischung von 32,9 g (0,172 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd, 38,9 g (0,39 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 66 g(0,39 Mol) Äthylbromacetat und 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 1 Stunde auf 55 bis 60⁰C erhitzt. Beim Zusatz von 300 ml Wasser scheidet sich ein Feststoff ab. Der Feststoff wird getrocknet und aus 400 ml Cyclohexan umkristallisiert, um 42,0 g (84%) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat, F = 91 bis 92° C, zu ergeben.

Analyse für C₁₁H₁₀CI₂O₄:

Berechnet ... C 47,68, H 3,64, Cl 25,59%; gefunden .... C 47,67, H 3,58, Cl 25,40%.

Stufe C
Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-

acetat

4,88 g (0,0175 MoI) Athyl-(2,3-dichIor-4-formylphenoxy)-acetat und 0,985 g (0,0135 Mol) n-Butylamin löst man in 25 ml trockenem Benzol, erhitzt das Gemisch unter kontinuierlicher Wasserabscheidung, bis sich kein weiteres Wasser mehr abscheidet, verdampft das Benzol, fügt dem Rückstand 3,73 g Nitroäthan und 10,4 ml Essigsäure zu, erhitzt das Gemisch zum Sieden, kühlt und gibt es zu Eiswasser. Der sich abscheidende Feststoff wird aus einer Mischung von 30 Teilen Äthanol und 2 Teilen Wasser umkristallisiert und ergibt 3,36 g Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitrol-propenyl)-phenoxy]-acetat, F = 88 bis 88,5° C.

Analyse für C₁₃H₁₃Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 46,73, H 3,92%; gefunden .... C 46,99, H 3,80%.

Stufe D

[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-

essigsäure

Man löst 3 g (0,009 Mol) Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-acetat in 16 ml heißer Essigsäure und 12 ml Wasser, setzt 0,5 ml konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt dann das Gemisch unter Rühren 1 Stunde zum Sieden. Beim Kühlen trennt sich ein Feststoff ab. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, aus einer Mischung von 15 Teilen Essigsäure und 10 Teilen Wasser umkristallisiert und ergibt 2 g [2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-essigsäure, F = 171 bis 173°C.

Analyse für C₁₁H₁₉Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 43,16, H 2,96, N 4,58%; gefunden .... C 43,11, H 3,04, N 4,45%.

Beispiel 2

[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-essigsäure

Stufe A
Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-

acetat

Wenn man dem Verfahren des Beispiels 1, Stufe C, folgt, jedoch an Stelle des dort genannten Nitroäthans eine äquimolare Menge von 1-Nitropropan einsetzt, erhält man Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-acetat. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von 8 Teilen Essigsäure und einem Teil Wasser schmilzt das Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitrol-butenyl)-phenoxyacetat bei 109 bis 113°C.

Stufe B
[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-

essigsäure

Man fügt 4,41 g Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitro-

l-butenyl)-phenoxy]-acetat einer Mischung von 20 ml

Essigsäure, 14 ml Wasser und ³/₄ ml konzentrierter

ίο Salzsäure zu, erhitzt das Gemisch zum Sieden, fügt dann heißes Wasser zu, um die Ausfällung einzuleiten, und läßt schließlich die Lösung abkühlen. Der sich abscheidende Feststoff wird aus 4 Teilen Essigsäure und 3 ¹I₂ Teilen Wasser umkristallisiert und ergibt 2,06 g [2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-essigsäure, F = 135,5 bis 136,5°C.

Analyse für C₁₂H₁₁Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 45,02, H 3,46, N 4,38%;
gefunden .... C 45,22, H 3,57, N 4,21%.

Beispiel 3
[4-(2-Nitro-l-butenyl)-l-naphthyloxy]-essigsäure

Stufe A

Äthyl-(4-formyl-l-naphthyloxy)-acetat
Man erhitzt eine Mischung von 13,0 g (0,0755 Mol) 4-Formylnaphthol, 15,0 g (0,151 Mol) Kaliumcarbonat, 25 g (0,151 Mol) Äthylbromacetat und 75 ml Dimethylformamid 1 Stunde auf 55 bis 60° C und arbeitet dann das Gemisch wie im Beispiel 1, Stufe B auf, um 13,2 g Äthyl-(4-formyl-l-naphthyloxy)-acetat, F = 99 bis 100° C (aus Alkohol) zu erhalten. Zur Analyse wird 1 g Äthyl-(4-formyl-l-naphthyloxy)-acetat weitere zweimal aus Alkohol umkristallisiert und ergibt eine Produktprobe mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101,5°C.

Analyse für C₁₅H₁₄O₄:

Berechnet ... C 69,75, H 5,46%;
gefunden .... C 69,18, H 5,58%.

Stufe B
Äthyl-[4-(2-nitro-l-butenyl)-naphthyloxy]-acetat

Durch Einsatz äquimolarer Mengen von Äthyl-(4-formyl-l-naphthyloxy)-acetat und 1-Nitropropan an Stelle von Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat und Nitroäthan gemäß Beispiel 1, Stufe C, wobei man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird Äthyl-[4-(2-nitro-l-butenyl)-l-naphthyloxy]-acetat erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Äthyl-[4-(2-nitrol-butenyl)-l-naphthyloxy]-acetat bei 117 bis 118° C.

Analyse für C₁₈H₁₉NO₅:

Berechnet ... C 65,65, H 5,82%;
gefunden .... C 65,85, H 5,89%.

Stufe C
[4-(2-Nitro- 1-butenyl)-1 -naphthyloxy]-essigsäure

Durch Einsatz von 4,3 g Äthyl-[4-(2-nitrobutenyl)-l-naphthyloxy]-acetat an Stelle des Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-acetat nach Beispiel 1, Stufe D, wobei man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt, wird das Produkt [4-(2-Nitro-1 -butenyl)-l -naphthyloxy]-essigsäure erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure ist die Ausbeute an [4-(2-Nitro-l-butenyl)-

309 521/539

l-naphthyloxy]-essigsäure 2,8 g, und der Schmelzpunkt beträgt 182 bis 183⁰C.

Analyse für C₁₆H₁₅NO₅:

Berechnet ... C 63,78, H 5,02, N 4,65%;
gefunden .... C 63,98, H 5,31, N 4,64%.

Beispiel 4
[4-(2-Nitro-l-propenyl)-l-naphthyloxy]-essigsäure

IO

Stufe A
Äthyl-[4-(2-nitro-l-propenyl)-l-naphthyloxy]-acetat

Man löst 6,1 g (0,0226 Mol) Äthyl-(4-formyl-l-naphthyloxy)-acetat und 1,65 g (0,0226 Mol) n-Butylamin in 60 ml trockenem Benzol, erhitzt das Gemisch unter kontinuierlicher Wasserabscheidung, bis sich kein weiteres Wasser mehr abscheidet, verdampft dann das Benzol bei vermindertem Druck, fügt 12,5 g (0,165 Mol) Nitroäthan in 35 ml Eisessig dem zurückbleibenden Aldimin zu, erhitzt das Gemisch zum Sieden, kühlt geringfügig und setzt es unter Rühren zerstoßenem Eis zu. Sobald das Eis geschmolzen ist, wird der gebildete gelbe Feststoff auf einem Filter gesammelt, durch Absaugen getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 6,5 gÄthyl-[4-(2-nitro-l-propenyl)-1-naphthyloxy]-acetat, F = 148 bis 150° C.

Analyse für C₁₇H₁₇NO₅:

Berechnet ... C 64,75, H 5,44%; gefunden .... C 64,38, H 5,00%.

Stufe B

35

45

[4-(2-Nitro-l-propenyl)-l-naphthyloxy]-essigsäure

Bei Einsatz einer äquimolaren Menge von Äthyl-[4 - (2 - nitro -1 - propenyl) -1 - naphthyloxy] - acetat an Stelle von Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-acetat nach Beispiel 1, Stufe D, wobei man im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt, werden nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure 3,2 g [4-(2-Nitro-l -propenyl)- 1-naphthyloxy]-essigsäure, F = 190 bis 191⁰C, erhalten.

Berechnet ... C 62,71, H 4,56, N 4,88%;
' gefunden .... C 62,63, H 4,45, N 4,85%.

Beispiel 5

2-[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-propionsäure

Stufe A
Äthyl-2-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-propionat

Man erhitzt eine Mischung von 5,0 g 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd, 9,2 g Äthyl-a-brompropionat, 15,2 g Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid 16 Stunden auf 55 bis 6O⁰C, verdünnt das Gemisch mit Wasser, kristallisiert den sich abscheidenden Feststoff aus Cyclohexan um und erhält 4,6 g Äthyl-2-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-propionat, F = 67,5 bis 68,5°C.

65 Analyse für C₁₂H₁₂Cl₂O₄:

Berechnet ... C 49,51, H 4,15, Cl 24,36%;
gefunden .... C 49,97, H 4,57, Cl 23,78%.

55 2-[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-propionsäure

Man hält 2,0 g Äthyl-2-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-propionat, 0,51 g n-Butylamin und Benzol unter Rückfluß, bis kein Wasser mehr abdestilliert, verdampft das Benzol, setzt dem Rückstand 1,9 g Nitroäthan und 6 ml Essigsäure zu, erhitzt das Gemisch zum Sieden, kühlt, extrahiert mit Äther, trocknet dann die Ätherlösung über Magnesiumsulfat, verdampft und fügt das zurückbleibende ül zu 15 ml Essigsäure, 10 ml Wasser und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure hinzu. Diese Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und dann auf Eis gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird aus einer Mischung von 1 Teil Benzol und 1 Teil Hexan umkristallisiert und ergibt einen feinpulvrigen Feststoff, welcher als 2-[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-propionsäure identifiziert wird, die bei 144 bis 145° C schmilzt.

Analyse für C₁₂H₁₁Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 45,02, H 3,46, N 4,38%;
gefunden .... C 44,90, H 3,59, N 4,39%.

B e i s ρ i el 6

[2,3-Dichlor-4-(2-nitrovinyl)-phenoxy]-essigsäure
Wenn man dem in den Stufen A bis D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren folgt, jedoch eine äquimolare Menge Nitromethan an Stelle des im Beispiel 1, Stufe C, genannten Nitroäthans einsetzt, erhält man nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von 15 Teilen Essigsäure und 10 Teilen Wasser [2,3-Dichlor-4-(2-nitrovinyl)-phenoxy]-essigsäure, F = 205,5 bis 206,5° C.

Analyse für C₁₀H₇Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 41,12, H 2,42, N 4,80%;
gefunden .... C 41,30, H 2,71, N 4,59%.

B e i s ρ i e 1 7
2-[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-

propionsäure

Wenn man dem in den Stufen A und B des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren folgt, jedoch eine äquimolare Menge von 1-Nitropropan an Stelle des in der Stufe B genannten Nitroäthans einsetzt, wird nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von 1 Teil Benzol und 1 Teil Hexan das Produkt 2-[2,3-Dichldr-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-propionsäure, F = 138 bis 139° C, erhalten.

Analyse für C₁₃H₁₃Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 46,72, H 3,92, N 4,19%;
gefunden .... C 46,75, H 4,04, N 4,30%.

Beispiel 8

4-[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-buttersäure

Stufe A

4-(2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-buttersäure
Man erhitzt eine Mischung von 5,73 g (0,03 Mol) ^-DichloM-formylphenol, 11,7g (0,06 Mol) Äthyl-4-brombutyrat und 8,28 g (0,06 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid IV2 Stunden auf 50 bis 6O⁰C, fügt 50 ml Wasser zu, extrahiert das Gemisch mit Äther, trocknet den Ätherextrakt, verdampft den

Äther, fügt dem Rückstand eine Lösung zu, welche aus 48 ml 40%igem Natriumbisulfit und 12 ml Alkohol besteht, wäscht die ausgefällte Bisulfit-Additionsverbindung dann mit Alkohol und Äther, suspendiert den Feststoff in Wasser und erhitzt auf einem Dampfbad. Es bildet sich eine ölige Schicht des freien Aldehyds. Das heiße Wasser wird dann dekantiert, die ölige Schicht mit Äther extrahiert und der Äther verdampft. Man erhitzt den Rückstand in einer Mischung von 2,8 g Kaliumhydroxid, 30 ml Methanol und 5 ml Wasser auf 80⁰C, dampft die erhaltene Lösung zur Trockne ein und löst den Rückstand in Wasser. Beim Ansäuern scheidet sich ein Feststoff ab. Der Feststoff wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt 2,9 g 4-(2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-buttersäure, F = 147 bis 148⁰C.

Analyse für C₁₁H₁₀Cl₂O₄:

Berechnet ... C 47,67, H 3,64, Cl 25,59%;
gefunden .... C 47,70, H 3,60, Cl 25,65%.

Stufe B
4-[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-1 -butenyl)-phenoxy]-

buttersäure

Man hält 2,7 g (0,01 Mol) 4-(2,3-Dichlor-4-formyl)-phenoxy)-buttersäure und 2,2 g (0,03 Mol) n-Butylamin in Benzol 3 Stunden oder bis sich kein weiteres Wasser bildet unter Rückfluß, verdampft das Benzol, fügt dann 12 ml Essigsäure und 3,6 g (0,04 Mol) 1-Nitropropan zu, erhitzt die Mischung zum Sieden und gießt auf Eis. Der sich abscheidende gelbe Feststoffwird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 1,3 g 4-[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-buttersäure, F = 155 bis 156,5° C.

Analyse für C₁₄H₁₅Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 48,29, H 4,50, N 4,02%;
gefunden .... C 48,51, H 4,42, N 4,30%.

B e i s ρ i e 1 9

[2,3-Dimethyl-4-(2-nitro-l-butenyl)-phenoxy]-essigsäure

Man erhitzt eine Mischung von 1 g (0,0081 Mol) 2,3 - Dimethyl - 4 - hydroxybenzaldehyd, 2,7 g (0,0162 Mol) Äthylbromacetat und 2,26 g (0,0162 Mol) Kaliumcarbonat in Dimethylformamid 10 Stunden auf 55°C, gießt dann in Wasser, extrahiert das sich abscheidende öl mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet und verdampft den Äther. Der Rückstand, 2,0 g Äthyl-(2,3-dimethyl-4-formylphenoxy)-acetat, wird mit 1,5 g (0,0076 Mol) n-Butylamin und 20 ml Benzol unter Rückfluß gehalten, bis die Wasserbildung aufhört (IV2 Stunden). Man verdampft das Benzol, fügt 10 ml Essigsäure und 2,0 g 1-Nitropropan zu, erhitzt dann das Gemisch zum Sieden, gießt in Wasser, isoliert den sich bildenden öligen Niederschlag mittels Äther und verseift durch Erhitzen mit einer Mischung von Essigsäure, Wasser und Salzsäure. Beim Zusatz des Hydrolysegemisches zu Wasser trennt sich ein Feststoff ab. Der Feststoff wird aus einer Mischung von 1 Teil Essigsäure und 5 Teilen Wasser umkristallisiert und ergibt [2,3-Dimethyl-4-(2-nitrol-butenyl)-phenoxy]-essigsäure,F = 138,5 bis 139,5°C.

Analyse für C₁₄H₁₇NO₅:

Berechnet ... C 60,20, H 6,14%;
gefunden .... C 60,67, H 6,30%.

Beispiel 10

[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-heptenyl)-phenoxy]-essigsäure

Stufe A
(2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure

Man löst 19,0 g Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphen-_> oxy)-acetat in 100 ml Methanol, welches 4,5 g Kalium-' hydrocid enthält, erhitzt die Mischung zum Sieden, gießt in Wasser, säuert die Lösung an, kristallisiert den sich abscheidenden Feststoff aus Acetonitril um und erhält 12,4 g (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure, F = 207 bis 210° C.

Stufe B
[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-1 -heptenyl)-phenoxy]-

essigsäure

Man erhitzt 10 g (0,04.MoI) (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure und 8,8 g (0,012MoI) n-Butylamin in 75 ml Benzol unter Rückfluß, bis sich kein weiteres Wasser entwickelt (3 Stunden). Dann gibt man 30 ml Essigsäure zu, verdampft das Benzol bei vermindertem Druck, fügt der verbleibenden Essigsäurelösung 0,12 Mol Nitrohexan zu, erhitzt das Gemisch zum Sieden und gießt es in Wasser. Der sich abscheidende Feststoff wird aus Methylcyclohexan umkristallisiert. Man erhält [2,3 - Dichlor - 4 - (2 - nitrol-heptenyl)-phenoxy]-essigsäure, F = 132 bis 133° C.

Analyse für C₁₅H₁₇Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 49,74, H 4,73, N 3,87%;
gefunden .... C 49,84, H 4,73, N 3,90%.

Beispiel 11

[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-hexenyl)-phenoxy]-essigsäure

Wenn man äquimolare Mengen von (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure und 1-Nitropentan an Stelle von (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure und Nitrohexan gemäß Beispiel 10 einsetzt und im wesentlichen dem dort beschriebenen Verfahren folgt, erhält man [2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-hexenyl)-phenoxy]-essigsäure, F = 138 bis 139°C aus Methylcyclohexan.

Analyse für C₁₄H₁₅Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 48,24, H 4,34, N 4,02%;
gefunden .... C 48,51, H 4,29, N 4,30%.

Beispiel 12

Methyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-acetat

Man löst 1 g [2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-essigsäure in einer Mischung aus 19 ml Methanol und 10 Tropfen Schwefelsäure auf, rührt die Mischung 1 Stunden bei 20 bis 25⁰C, wobei sich ein Feststoff abscheidet, kristallisiert den Feststoff aus Methanol um und erhält 600 mg Methyl-[2,3-dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-acetat, F = 118 bis

65 Analyse für C₁₂H₁₁Cl₂NO₅:

Berechnet ... C 45,02, H 3,46, N 4,28%;
gefunden .... C 45,17, H 3,36, N 4,17%.

Beispiel 13

[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-

acetamid

Man löst 4,0 g (0,01306 Mol) [2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-essigsäure in 50 ml Benzol, fügt 4,0 g (0,0333 Mol) Thionylchlorid zu, hält dann die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß, verdampft Benzol und überschüssiges Thionylchlorid bei vermindertem Druck, fügt neuerlich zusätzliches Benzol zu und dampft die Mischung zur Trockne ein, um ein öl zu erhalten. Dem öl wird ein Überschuß von konzentriertem Ammoniak (10 ml) zugefügt, worauf Verfestigung eintritt. Dann wird der Feststoff gesammelt und aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert, um 1,54 g [2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-acetamid, F= 155 bis 158⁰C, zu ergeben. Weiteres Umkristallisieren des Produkts aus einer Mischung von 50 ml Benzol und 1 ml Acetonitril ergibt 580 mg [2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l -propen yl)-phenoxy]-acetamid, F = 161,5 bis 162° C, in 13,8prozentiger Ausbeute.

Analyse für C₁₁H₁₀Cl₂N₂O₄:
Berechnet ... C 43,30, H 3,31, Cl 23,24%;
gefunden .... C 43,43, H 3,23, Cl 23,12%.

In einer Weise, welche der im Beispiel 1, Stufe B, C und D für die Herstellung von [2,3-Dichlor-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenoxy]-essigsäure beschriebenen entspricht, können alle erfindungsgemäßen [(2-Nitro-l-alkenyl)aryloxy]-alkansäuren durch Einsatz des passenden im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds, Alkylhalogenalkanoats und Nitroalkans an Stelle von 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd, Äthylbromacetat und Nitroäthan erhalten werden, wenn man im wesentlichen dem in den Stufen B, C und D dieses Beispiels beschriebenen Verfahren folgt. Die nachfolgende Formelreihe erläutert diese Umsetzungen nach Beispiel 1, Stufe B, C und D:

X X

0CH-<f~V0H + X¹-(CHj)_n-COOR¹ OCH

O — (CH₂)„— COOR¹

R²NH,

RCH₂NO₂

X X

O — (CH₂),,- COOR¹

Hydrolyse

Die erfindungsgemäßen Produkte sind diuretische und saluretische Mittel, welche in einer breiten Auswahl therapeutischer Dosen in herkömmlichen Trägern verabreicht werden können, wie z. B. mittels oraler Anwendung in Form einer Tablette ebenso wie durch intravenöse Injektion. Gepreßte Tabletten,

)»~ COOH

Pillen oder andere erwünschte Einzeldosen können hergestellt werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen nach herkömmlichen Verfahren einzuverleiben, und, falls erwünscht, können sie als Elixiere oder als injizierbare Lösungen nach dem Pharnazeuten bekannten Methoden zubereitet werden.

Claims

Patentansprüche: 1. [4-(2-Nitro-l-alkenyl)-aryloxy]-alkansäuren der Formel

X X

O — (CH₂),- COOH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und X Chloratome oder Methylgruppen oder zwei Reste X zusammengenommen den Butadienylenrest bedeuten und η = 1 oder 2 ist, sowie deren pharmakologisch anwendbare Salze und Amide.
2. [4 - (2 - Nitro -1 - propenyl) -1 - naphthyloxy]-essigsäure.
3. [2,3 - Dimethyl - 4 - (2 - nitro - 1 - butenyl)-phenoxy]-essigsäure.
4. [2,3-Dichlor-4-(2-nitro-1 -heptenyl)-phenoxy]-essigsäure.
5.[2,3-Dichlor-4-(2-nitro-1 -hexenyl)-phenoxy]-essigsäure.
6. Verfahren zur Herstellung von [4-(2-Nitrol-alkenyl)-aryloxy]-alkansäuren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine mit dem Formylrest substituierte Aryloxyalkansäure der Formel