NO125530B

NO125530B -

Info

Publication number: NO125530B
Application number: NO164934A
Authority: NO
Inventors: E Schultz; E Cragoe
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-09-30
Filing date: 1966-09-29
Publication date: 1972-09-25
Also published as: DE1593091A1; DK117220B; DE1593091B2; DE1593091C3; ES332083A1; US3409661A; FR1513316A; NL6613774A; SE337815B; CH484043A; IL26553A; GB1115135A; BR6683207D0; FR6024M; BE687556A

Description

Fremqanqsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive

?U-niSo-l-alkenyl)-aryloxy)-alkansyrer dg derivater derav.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av en ny gruppe kjemiske forbindelser som kan betegnes generelt som [ (2-nitro-1-alkenyl)-aryloxy]-alkansyrer og de ikke-giftige, farmasøytisk godtagbare salter, estere og amidderivater derav.

Farmakologiske studier viser at fremgangsmåteproduktene er effektive diuretiske og saluretiske midler som kan anvendes ved behandling av tilstander forbundet med elektrolytt- og væske-

retensjon og -hypertensjon. Administrert i terapeutiske doser i konvensjonelle bærere nedsetter fremgangsmåteproduktene effektivt mengden av natrium- og kloridioner i legemet, mobiliserer akkumul-

erte væsker i vevene og letter i sin alminnelighet tilstander som vanligvis forbindes med vatersott.

[(2-nitro-l-alkenyl)-aryloxy}-alkansyrene fremstilt ifblge oppfinnelsen har folgende strukturfo-rmel:

hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, f„eks. lavere.alkyl som methyl, ethyl, but yl, pentyl, heptyl,., eter. 5 X:-substituerrtene, som -er like eller forskjelligeerhalogen, lavere alkyl,. eller sammen danner de to X-substituenter på nabo-carbonatomer i benzenringen en hydrocarbyle-nkjede med h carbonatomer mellom bin&ing_s punkt en e, f. eks. tetramethylen. eller 1,3-butadienylen Cdvs. -CH=CH-CH=CH->, etc. $ og n er 1, 2 eller 3.

En foretrukken. utforelsesform av oppfinnelsen angår fremstillingen av [^-(^-nitro-l-alkenyl)-fenoxyj-alkansyrer med struktur-formelen:

hvor R er lavere alkyl;. X og X er halogen, lavere alkyl eller 1,3-butadienylen, og n. er 1, 2 eller 3. Denne gruppe forbindelser oppviser særlig god diuretisk og saluretisk aktivitet og represen-

terer en foretrukken undergruppe av forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen..

Oppfinnelsen angår derfor en fremgangsmåte ved fremstilling av

en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I, og.fremgangsmåten er særpreget ved de i patentkravets karakteriserende del angitte trekk.

Folgende ligning illustrerer reaksjonen:

hvor R, X og n er som ovenfor angitt ; R er alkyl, aryl, f.eks. énringet aryl som fenyl, p-tolyl, nafthyl, etc, og R 2 er hydrocarbyl, dvs. en organisk gruppe bestående bare av carbon og hydrogen, som en alkylgruppe, etc.

Fortrinnsvis utføres kondensasjonen av den formyl-substituerte fenoxyalkansyreester (II) med det primære aminreagens i nærvær av et med vann ublandbart oppløsningsmiddelsystem for å tillate fjern-elsen av det vann som dannes under reaksjonen, f.eks. ved azeotrop destillasjon, eller alternativt ved anvendelsen av kjemiske de-hydratiseringsmidler eller molekylærsikter. I alminnelighet kan et hvilket som helst med vann ublandbart oppløsningsmiddel hvori reaktantene og produktene er rimelig oppløselige, anvendes, men benzen har vist seg å være et særlig fordelaktig reaksjonsmedium til dette formål.

Ekvimolare mengder av den formyl-substituerte fenoxyalkansyreester-reaktant, den primære amin- og nitroalkan-reaktanten kan anvendes, men det har vist seg at et lite overskudd av amin og nit ro- alkan også kan anvendes med gode resultater. Det er også mest fordelaktig å tilsette et molart overskudd av en praktisk talt vannfri lavere alkansyre, som iseddik, til reaksjonsblandingen inneholdende nitroalkan-reaktanten. Reaksjonsblandingen kan så oppvarmes til kokning i kort tid, avkjøles og derpå helles over i isvann for å felle den ønskede [(2-nitro-1-alkenyl)-aryloxy]-alkansyreester.

Hydrolysetrinnet utføres med fordel i et vandig medium inneholdende en katalytisk mengde av en syre, som en mineralsyre f.eks. saltsyre, etc. Det er dessuten fordelaktig å anvende et oppløs - ningsmiddel hvori esteren er rimelig oppløselig, som en lavere alkansyre, f.eks. eddiksyre, etc. Hydrolysen kan utføres ved omgivende temperatur, men i alminnelighet er det mest fordelaktig å

o

utføre hydrolysen ved forhøyede temperaturer som ved 50 C til til-bakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.

De formyl-substituerte fenoxyalkansyreestere (II) som anvendes som utgangsmaterialer i den ovennevnte reaksjon med et primært amin og nitroalkan eller et passende aryl-substituert nitroalkan, kan fremstilles på flere alternative måter.

Formyl-substituerte fenoxyalkansyre-utgangsmaterialer (Ila) hvori alkylenkjeden inneholder to lineære carbonatomer mellom carboxy- og oxygen-enhetene, fremstilles fra de tilsvarende kjerne-hydroxy-substituerte benzaldehyd-forløpere (III) ved omsetning av de sistnevnte med propiolacton eller med et passende substituert propiolacton, i nærvær av en base som en vandig oppløsning av nat riumhydroxyd , fortrinnsvis under opphetning av oppløsningen under tilbakeløp; fulgt av syring av det således dannede carboxylat-mellomprodukt til den tilsvarende formyl-substituerte fenoxyalkansyre (Ila). Følgende ligning illustrerer reaksjonen:

hvor X, m og H er som ovenfor angitt; RJ er hydrogen eller lavere alkyl, f.eks. methyl, og m er kationet avledet fra et alkalimetall-hydroxyd eller et alkalimetallcarbonat , etc, som et natrium-eller kaliumkation.

De formyl-substituerte fenoxyalkansyreestere (II) som også anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av [(2-nitro-l-alkenyl)-aryloxy]-alkansyreproduktene (I) ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ad en av tre alternative veier: a) ved forethring av et passende kjerne-hydroxy-substituert benzaldehyd (III) ; b) ved forestring av en formyl-substituert fenoxyalkansyre (Ila); eller c) ved formylering av en fenoxyalkansyreester (V).

Forethringsprosessen (a) for fremstilling av de formyl-substituerte fenoxyalkansyreestere utføres ved å omsette en halo-genalkansyreester i hvilken alkylenkjeden som forbinder halogenet og carboxygruppen, er methylen eller trimethylen eller et homologt alkylsubstituert derivat derav, som ethyliden, med et kjerne- hydroxy-substituert benzaldehyd (III) i nærvær av en base som natrium- eller kaliumcarbonat eller natrium- eller kaliumhydroxyd, eller i nærvær av et natriumalkoholat, som natriumethoxyd, og fortrinnsvis ved temperaturer over den omgivende. Valget av et passende reaksjonsoppløsningsmiddel avhenger hovedsakelig av karakteren av de anvendte reaktanter, men i alminnelighet kan et hvilket som helst oppløsningsmiddel som er praktisk talt inert overfor reaktantene og hvori reaktantene er rimelig oppløselige, anvendes. Ethanol og dimethylformamid har vist seg å være særlig fordelaktige oppløsningsmidler hvori syntesen kan utføres. Følgende ligning illustrerer reaksjonen:

2 1 1

hvor X og R er som ovenfor angitt, og X er halogen, og Y er methylen, trimethylen, ethyliden, etc. Passende reaksjonsoppløs-ningsmidler kan anvendes, men ethanol eller dimethylformamid har vist seg å være særlig fordelaktige reaksjonsmedier. Reaksjonen kan dessuten utføres ved omgivende temperaturer, men i alminnelighet er det ønskelig å utføre reaksjonen ved temperaturer over den omgivende. Det vil dessuten innsees at i lys av begrensningen på lengden av alkylenkjeden (dvs. bindingen<y1>) i halogenalkansyre-ester-reaktanten, er foregående forethringsreaksjon begrenset til fremstillingen av formyl-substituerte aryloxyeddik- og smørsyre-estere, innbefattende de forgrenetkjedede derivater derav, som 2-(formyl-substituert fenoxy)-propionsyreestere, etc.

Forestringsfremgangsmåten (b) for fremstilling av de formyl-substituerte fenoxyalkansyreestere (II) utføres ved omsetning av en passende formyl-substituert fenoxyalkansyre (Ile) med en passende lavere alkanol, etc. i nærvær av en katalysator, som en mineralsyre eller bortrifluorid, under dannelse av det tilsvarende forestrede produkt, eller alternativt ved omsetning av en formyl-subst ituert fenoxyalkansyre (Ile) med et passende reagens for å danne det tilsvarende syrehalogenid og derpå behandle det således dannede formyl-substituerte fenoxyalkansyrehalogenid (IV) med et lavere alkanolreagens, etc. for å fremstille det tilsvarende forestrede produkt (II). Følgende ligning illustrerer disse frem-st illingsmet oder :

hvor R 2, X og n er som ovenfor angitt.

Formyleringsfremgangsmåten (c) for fremstilling av de formyl-substituerte fenoxyalkansyreester-utgangsmaterialer (II) utføres ved å behandle en passende fenoxyalkansyreester (V) med formaldehyd og konsentrert saltsyre for å danne den tilsvarende klormethyl-substituerte fenoxyalkansyreester (VI), og det således erholdte klormethylderivat behandles så med hexamethylentetramin og konsentrert saltsyre under tilbakeløp for å få den ønskede formyl-substituerte forbindelse (II). Følgende ligning illustrerer fremgangsmåten :

2

hvor R , X og n er som ovenfor angitt.

De kjerne-hydroxy-substituerte benzaldehyd-mellomprodukter (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk. Ved således f.eks. å behandle en fenol eller et passende kjerne-substituert derivat derav med kloroform i nærvær av en vandig oppløsning av en base og derpå behandle den dannede blanding med en syre, som saltsyre, fåes det tilsvarende kjerne-hydroxy-substituerte benzaldehyd. Alternativt kan de nevnte hydroxy-substituerte benzaldehyd-mellomprodukter også erholdes ved omsetning av en fenol, eller et passende kjerne-substituert derivat derav, med hydrogencyanid eller hydrogenklorid (gass) i nærvær av vannfritt aluminiumklorid. Denne reaksjon ut-føres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. i en benzenoppløsning. Følgende ligning illustrerer disse fremstill-ingsf remgangsm åt er:

hvor X er som ovenfor angitt.

[(2-nit ro-1-alkenyl)-aryloxy]-alkansyrene og esterderivatene derav fåes i alminnelighet som krystallinske faste stoffer, og kan om ønskes, renses ved omkrystallisasjon fra et passende oppløs-ningsmiddel. Passende oppløsningsmidler innbefatter f.eks. methanol, ethanol, cyclohexan, etc., eller blandinger av oppløsningsmidler som en blanding av eddiksyre og vann, eller en blanding av ethanol, vann og benzen, etc.

Oppfinnelsen innbefatter fremstillingen av ikke-giftige, farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter av fremgangsmåteproduktene (I). I alminnelighet betraktes en hvilken som helst base som vil danne et syreaddisjonssalt med [(2-nit ro-1-alkenyl)-aryloxy]-alkansyrene (I) og hvis farmakologiske egenskaper ikke vil ha en uheldig fysiologisk virkning når det opptaes av legemet, som værende innenfor rammen av oppfinnelsen, idet egnede baser innbefatter f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetall-hydroxydene, .

-carbonatene, etc, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, som monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkylaminer og nit rogenholdige het erocycliske aminer, f . eks . piperidin, etc

Oppfinnelsen innbefatter også fremstilling av amidderivatene av [(2-nitro-l-alkenyl)-aryloxy]-alkansyrene (I), og de kan fremstilles på flere måter. I henhold til en måte fremstilles amidderivatene ved å overføre en [(2-nitro-1-alkenyl)-aryloxy]-alkansyre (I) til det tilsvarende syrehalogenid på konvensjonelt vis og behandle dette syrehalogenid med ammoniakk eller et passende amin for å få det ønskede amid. Disse og andre ekvivalente metoder for fremstillingen av amidderivatene av fremgangsmåteproduktene (I) vil være åpenbare for fagfolk og i den utstrekning disse derivater er såvel ikke-giftige som farmakologisk godtagbare av legemssystemet, er disse amider de funksjonelle ekvivalenter av de tilsvarende [(2-nitro-1-alkenyl)-aryloxy]-alkansyrer (I).

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av [(2-nitro-l-alkenyl ) -aryloxy ] -alkansy rene , esterne og amidderivatene derav. Eksemplene er imidlertid bare illustrerende.

Eksempel I

[2,3~diklor-4-(2-nit ro-l-propenyl)-f enoxy]-eddiksyre Trinn A: 2, 3- diklor- 4- hydroxybenzaldehyd

En blanding av 8l g (0,5 mol) 2,3-diklorfenol, 280 g (3,78 mol) calciumhydroxyd, 320 g (3,02 mol) natriumcarbonat og 2 1 vann anbringes i en 5 1 rundkolbe forsynt med rører, termometer, tilbake-løpskjøler og dråpet rakt. Blandingen oppvarmes til 62°C (innvendig temperatur), varmekilden fjernes, og 719 g (1,0 mol) kloroform tilsettes dråpevis i løpet av en time. Temperaturen forblir på ca. 65°C under tilsetningen på grunn av reaksjonsvarmen.Blandingen oppvarmes ved 90°C i en time og syres så ved tilsetning av 1300 ml konsentrert saltsyre mens temperaturen holdes ved 70°C ved utvendig kjøling.

Ved kjøling til ca. 20°C utskilles et brunt, gummiaktig fast stoff; derpå fradekanteres vann, og residuet ekstraheres med 500 ml varm toluen. Det gjenværende vann skilles fra toluenoppløsningen som så filtreres og konsentreres til 150 ml. Ved avkjøling utskilles 17,5 g rått 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd med smeltepunkt 176 - l8o°C. Produktet krystalliseres fra 150 ml toluen, hvorved man får 15,6 g renset 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd med smeltepunkt l8l - l83,5°C.

Analyse for Cy^Cl202:

Beregnet: C 44,01; H 2,11; Cl 37,12;

Funnet: C 44,22; H 2,30; Cl 37,02.

Trinn B: Ethyl -( 2, 3- diklor- 4- formylfenoxy)- acetat

En blanding av 32,9 g (0,172 mol) 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd, 38,9 g (0,39 mol) vannfritt kaliumcarbonat, 66 g (0,39 mol) ethylbromacetat og 100 ml dimethylformamid omrøres og oppvarmes ved 55 - 6o°C i en time. Ved tilsetning av 300 ml vann utskilles et fast stoff. Det faste stoff tørres og krystalliseres fra 400 ml cyclohexan, hvorved man får 42,0 g (84%) ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat med smeltepunkt 91 - 92°C.

Analyse for C,,H,^C1„0, :

11 10 2 4

Beregnet: C 47,68; H 3,64; Cl 25,59;

Funnet: C 47,67; H 3,58; Cl 25,40.

Trinn C: Ethyl- f2, 3- diklor- 4-( 2- nit ro- 1- propenyl)- fenoxy]- acetat

4,88 g (0,0175 mol) ethyl-{2 ,3-diklor-4~f ormylf enoxy)-acetat og 0,985 g (0,0135 mol) n-butylamin oppløses i 25 ml tørr benzen og blandingen oppvarmes under en konstant vannutskiller inntil intet mere vann fraskilles.Benzenen fordampes og til residuet tilsettes 3,73 g nitroethan og 10,4 ml eddiksyre.Blandingen oppvarmes til kokning, avkjøles og tilsettes til isvann. Det faste stoff som utskilles, krystalliseres fra en blanding av 30 deler ethanol og 2 deler vann, hvorved man får 3,36 g ethyl-[2,3-diklor-4-(2-nitro-1-propenyl)-fenoxy]-acetat med smeltepunkt 88 - 88,5°C.

Analyse for C^H^Cl^O^:

Beregnet: C 46,73; H 3,92;

Funnet; C 46,99; H 3,80.

Trinn D: [ 2, 3- diklor- 4-( 2- nitro- 1- propenyl)- fenoxy]- eddiksyre

3 g (0,009 mol) ethyl-[2,3-diklor-4-(2-nitro-l-propenyl)-fenoxy]-acetat oppløses i 16 ml varm eddiksyre og 12 .ml vann og 0,5 ml konsentrert saltsyre tilsettes.Blandingen oppvarmes så og omrøres ved kokepunktet i en time. Ved avkjøling utskilles et fast stoff. Produktet vaskes med vann og krystalliseres fra en blanding av 15 deler eddiksyre og IO deler vann, hvorved man får 2 g [2,3-diklor-4-(2-nitro-l-propenyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 171 - 173°C.

Analyse for C-^H^C^NO^:

Beregnet: C 43,16; H 2,96; N 4,58;

Funnet: c 43,H; h 3,o4; N 4,45-

Eks em pe 1 2

[2,3-diklor-4-(2-nit ro-1- butenyl)- f enoxy]- eddiksyre Trinn A: Ethyl-|~2 ,3-diklor-4~( 2- nitro- 1 - butenyl) - f enoxy ]- acetat

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn C, men ved å anvende en ekvimolar mengde 1-nitropropan istedenfor nitroethan, fåes ethyl-[2,3-diklor-4-(2-nitro-1-butenyl)-fenoxy]-acetat. Ved omkrystallisasjon fra en blanding av 8 deler eddiksyre og 1 del vann smelter ethyl-[2,3-diklor-4-(2-nitro-1-butenyl)-fenoxy]-acetatet ved 109 - 113°C.

Trinn B: [ 2, 3- diklor- 4~( 2- nitro- 1- butenyl)- fenoxy]- eddiksyre

4,4l9ethyl-[2,3-diklor-4-(2-nitro-l-butenyl)-fenoxy]-acetat tilsettes til en blanding av 20 ml eddiksyre, 14 ml vann og 0,75 ml konsentrert saltsyre, og blandingen oppvarmes til kokning. Varmt vann tilsettes så for å initiere felning, og oppløsningen får lov til å avkjøle. Det faste stoff som utskilles, krystalliseres fra 4 deler eddiksyre og 3,5 deler vann, hvorved man får 2,06 g [2,3-diklor-4~(2-nitro-1-butenyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 135,5 - 136,5°c.

Analyse for C12H11C12N°5:

Beregnet: C 45,02; H 3,46; N 4,38;

Funnet: C 45,22; H 3,57; N 4,21.

Eksempel 3

[4-(2- nit ro-1-butenyl)-1-nafthyloxy]-eddiksyre

Trinn A; Ethyl-( 4~ formy1- 1- nafthyloxy)- acetat

En blanding av 13,O g (0,0755 mol) 4~formylnafthol, 15,0 g (0,151 mol) kaliumcarbonat, 25 g (0,151 mol) ethylbromacetat og 75 ml dimethylformamid oppvarmes ved 55 - 6o°C i en time. Blandingen opparbeides så som i eksempel 1, trinn B, hvorved man får 13,2 g ethyl-(4-formyl-1-nafthyloxy)-acetat med smeltepunkt 99 - IOO°C fra alkohol. For analyse gir 1 g ethyl-(4-f ormyl-1-nafthyloxy)-acetat, krystallisert ytterligere to ganger fra alkohol, en prøve av produktet med et smeltepunkt på 100 - 101,5°C.

Analyse for C-^H^O^:

Beregnet: C 69,75; H 5,46;

Funnet: C 69 ,18 ; H 5,58.

Trinn B: Ethyl-[4-( 2- nitro- 1- butenyl)- nafthyloxy]- acetat

Ved å anvende ekvimolare mengder av et hyl-(4-formyl-1-nafthyl-oxy)-acetat og 1-nitropropan istedenfor ethyl-(2,3-diklor-4-formyl-fenoxy)-acetatet og nitroethanet angitt i eksempel 1, trinn C, og ved å følge praktisk talt den der beskrevne fremgangsmåte, fåes forbindelsen et hyl-[4~(2-nit ro-1-butenyl)-1-nafthyloxy]-acetat. Ved omkrystallisasjon fra ethanol smelter ethyl-[4-(2-nitro-l-butenyl)-1-nafthyloxy]-acetatet ved 117 - ll8°C.

Analyse for C^gH^NO^:

Beregnet: C 65,65; H 5,82;

Funnet: C 65,85; H 5,89-

Trinn C: [4-(2-nit ro-1-butenyl)-1-nafthyloxy]-eddiksyre

Ved å anvende 4,3 g ethyl-[4~(2-nitro-1-butenyl)-1-nafthyloxy]-acetat istedenfor ethyl-[2,3-diklor-4~(2-nitro-1-propenyl)-fenoxy]-acetatet i eksempel 1, trinn D, og ved å følge praktisk talt den der beskrevne fremgangsmåte, fåes [4-(2-nitro-1-butenyl)-1-nafthyl-oxy]-eddiksyre. Ved omkrystallisasjon fra eddiksyre er utbyttet av [4-(2-nitro-l-butenyl)-1-nafthyloxy]-eddiksyre 2,8 g, og smeltepunktet er 182 - 183°C.

Analyse for Cli:H, -NO-:

'16 15 5

Beregnet: C 63,78; H 5,02; N 4,65;

Funnet: C 63,98; H 5,31; N 4,64.

Eksempel 4

[ 2, 3- dimethyl-4-( 2- nitro- 1- propenyl)- fenoxy]- eddiksyre Trinn A: Ethyl-( 2, 3- dimethylfenoxy)- acetat

I en 500 ml rundkolbe innføres 78 g (0,64 mol) 2,3-dimethy1-fenol, 450 ml dimethylformamid, 195 g (1,4 mol) vannfritt kaliumcarbonat og 225 g (1,34 mol) ethylbromacetat. Den omrørte reak-sjonsblanding oppvarmes ved 60 - 65°C i et vannbad i 45 minutter og helles så i 1,5 1 isvann. Produktet ekstraheres med 500 ml ether, vaskes med 3 x 500 ml vann og tørres over magnesiumsulfat. Etheren destilleres av ved nedsatt trykk, og produktet fraksjoneres, hvorved man får 86 g (65%) ethyl-(2,3-dimethylfenoxy)-acetat med kokepunkt 153 - 155°C/15 mm. Produktet anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn B: Ethyl-[2,3-dimethy1-4-(klormethy1)-fenoxy]-acetat

I en 250 ml rundkolbe forsynt med rører, kjøler og gassinn-løpsrør innføres 21 g (0,1 mol) ethyl-(2,3-dimethylfenoxy)-acetat, 40 ml benzen, 25 ml konsentrert saltsyre og 18 ml av en 37%-ig vandig oppløsning av formaldehyd. Den kraftig omrørte oppløsning avkjøles til -8°C i et is-saltbad og behandles med hydrogenklorid i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i 2 timer og derpå fraskilles benzenskiktet, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat.Benzenen fradestilleres ved nedsatt trykk, og produktet omkrystalliseres fra petrolether, hvorved man får 23,5 g (92%) ethyl-[2,3-dimethyl-4-(klormethyl)-fenoxy]-acetat med smeltepunkt 72 - 74°C.

Analyse for C-^H^CIO^:

Beregnet: C 60,82; H 6,67; Cl 13,8l;

Funnet: C 6l,06; H 6,6l; Cl 13,58.

Trinn C: Ethyl-( 2, 3- dimethyl~ 4- formylfenoxy)- acetat

En blanding av 14,8 g (0,057 mol) ethyl-[2,3-dimethyl-4-(klormethyl)-fenoxy ]-acetat, 14,7 g (0,105 mol) hexamethylentetramin og 75 ml 6o%-ig vandig ethanol kokes under tilbakeløp i 4 timer. 30 ml konsentrert saltsyre tilsettes så til reaksjonsblandingen, og efter ytterligere 5 minutters tilbakeløpskokning helles blandingen i isvann. Produktet ekstraheres i ether og destilleres, hvorved man får 7,5 g (56%) ethyl-(2,3-dimethyl-4-formylfenoxy)-acetat med kokepunkt l4o - l45°C/0,05 mm.

Analyse for C. „Hn , 0, :

13 16 4

Beregnet: C 66,08; H 6,83;

Funnet: C 66,43; H 6,99.

Trinn D: Ethyl-[ 2, 3- dimethyl- 4-( 2- nitro- 1- propenyl)- fenoxy]-acetat

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn C, men ved å anvende ethyl-( 2 ,3-dimet hyl-4-f ormylf enoxy)-acet at iste.denfor ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat, fåes ethyl-[2 ,3-dimethyl-4-(2-nitro-1-propenyl)-fenoxy]-acetat.

Trinn E: [ 2, 3- dimet hy1- 4~( 2- nit ro- 1- propenyl)- fenoxy]- eddiksyre

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn D, men ved å anvende ethyl-[2,3-dimethyl-4-(2-nitro-1-propenyl)-fenoxy]-acetat istedenfor ethyl-[2,3-diklor-4-(2-nitro-l-propenyl)-fenoxy]-acetat, fåes [2,3-dimet hyl-4-(2-nitro-1-propenyl)-fenoxy]-eddiksyre.

Eksempel 5

[ 4~( 2- nitro-1-propenyl)-1-nafthyloxy]-eddiksyre

Trinn A: Ethyl-[4-(2-nitro-1-propenyl)-1-nafthyloxy]-acetat

6,1 g (0,0226 mol) ethyl-(4-formyl-l-nafthyloxy)-acetat og 1,65 g (0,0226 mol) n-butylamin oppløses i 60 ml tørr benzen, og blandingen oppvarmes under en konstant vannfraskiller inntil intet mere vann fraskilles. Benzenen fordampes så ved nedsatt trykk, og 12,5 g (0,l65 mol) nitroethan i 35 ml iseddik tilsettes til det gjenværende aldimin. Blandingen oppvarmes til kokning, avkjøles litt og tilsettes under omrøring til knust is. Når isen er smeltet, oppsamles det gule, faste stoff som dannes, ved filtrering, tørres ved sugning og krystalliseres fra ethanol, hvorved man får 6,5 g ethyl-[4-(2-nit ro-1-propenyl)-1-nafthyloxy]-acetat med smeltepunkt 148 - 150°C.

Analyse for C-^^^^O^:

Beregnet: C 64,75; H 5,44;

Funnet: C 64,38; H 5,00.

Trinn B: [ 4-( 2- nit ro-1-propenyl)-1-nafthyloxy]-eddiksyre

Ved å anvende en ekvimolar mengde ethyl-[4-(2-nitro-l-propenyl)-1-nafthyloxy]-acetat istedenfor ethyl-[2,3-diklor-4~(2-nitro-l-propenyl)-fenoxy]-acetatet i eksempel 1, trinn D, og ved å følge stort sett den der beskrevne fremgangsmåte, fåes 3,2 g [4~(2-nitro-1-propenyl)-1-nafthyloxy]-eddiksyre med smeltepunkt 1QO - 191°C, ved omkrystallisasjon fra eddiksyre.

Analyse for C^H^NO^:

Beregnet: C 62,71; H 4,56; N 4,88;

Funnet: C 62,63; H 4,45; N 4,85.

Eksempel 6

2-f 2,3-diklor-4-(2-ni t ro- 1- propenyl)- f enoxy]- propionsyre Trinn A: Ethyl- 2-( 2, 3- diklor- 4- formylfenoxy)- propionat

En blanding av 5,0 g 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd, 9,2 g ethyl-a-brompropionat og 5,2 g kaliumcarbonat i 25 ml dimethylformamid oppvarmes ved 55 - 6o°C i l6 timer.Blandingen fortynnes med vann, og det faste stoff som utskilles, krystalliseres fra cyclohexan, hvorved man får 4,6 g ethyl-2-(2,3-diklor-4-formyl-fenoxy)-propionat med smeltepunkt 67,5 - 68,5°C.

Analyse for C12H12C12°4:

Beregnet: C 49,51; H 4,15; Cl 24,36;

Funnet: c 49,97; H 4,57; Cl 23,78.

Trinn B: 2-[ 2, 3- diklor- 4-( 2- nitro- 1- propenyl)- fenoxy]- propionsyre

2,0 g ethyl-2-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-propionat, 0,51 g n-butylamin og benzen kokes under tilbakeløp inntil intet mere vann destillerer av. Benzenen fordampes, og 1,9 g nitroethan og 6 ml eddiksyre tilsettes til residuet.Blandingen oppvarmes til kokning, avkjøles og ekstraheres med ether. Etherskiktet tørres så over magnesiumsulfat og inndampes, og den gjenværende olje tilsettes til 15 ml eddiksyre, IO ml vann og 0,5 ml konsentrert saltsyre. Blandingen kokes under tilbakeløp i en time og helles så på is. Det faste stoff som utskilles, krystalliseres fra en blanding av en del benzen og en del hexan, hvorved man får et fint fast stoff som identifiseres som 2-[2,3-diklor-4-(2-nitro-1-propenyl)-fenoxy]-propionsyre som smelter ved 144 - l45°C.

Analyse for C^<H>^<C>^NO,-:

Beregnet: C 45,02; H 3,46; N 4,38;

Funnet: C 44,90; H 3,59; N 4,39.

Eksempel 7

[ 2, 3- diklor ~ 4~( 2- nitrovinyl)- fenoxy]- eddiksyre

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn A-D, men ved å anvende en ekvimol-ar mengde nitromethan istedenfor nitroethan angitt i eksempel 1, trinn C, fåes [2 ,3-diklor-4-(2-nitrovinyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 205,5 - 206,5°C ved omkrysta lii-sasjon fra en blanding av 15 deler eddiksyre og lo deler vann.

Analyse for C10H^Cl2NO^:

Beregnet: C 4-1,12; H 2,42; N 4,80;

Funnet: C 4l,30; H 2,71; N 4,59-

Eksempel 8

2-[2,3-diklor-4-( 2- nit ro- 1- butenyl)- fenoxy]- propionsyre

Ved å. følge fremgangsmåten i eksempel 6, trinn A og B, men ved å anvende en ekvimolar mengde 1-nitropropan istedenfor nitroethan angitt i trinn B, fåes som produkt 2-[2,3-diklor-4-(2-nitro-1-butenyl)-fenoxy]-propionsyre med smeltepunkt 138 - 139 C, ved omkrystallisasjon fra en blanding av 1 del benzen og 1 del hexan. Analyse for C,0H,oCl„N0e:

J-3 -O <s ^

Beregnet: C 46,72; H 3,92; N 4,19;

Funnet: C 46,75; H 4,04; N 4,30.

Eksempel 9

[ 2, 4- diklor-6-(2-nit ro-1-but en yl)- f enoxy]- eddiksyre Trinn A: Ethyl-( 2, 4- diklor- 6- formylfenoxy)- acetat

En blanding av 25,0 g (0,131 mol) 2,4-diklor-6-formylfenol, 26,4 g (0,19 mol) kaliumcarbonat og 32,O g (0,19 mol) ethylbromacetat i dimethylformamid oppvarmes ved 50 - 55°C i en time og fortynnes så med 300 ml vann. Det faste stoff som utskilles, krystalliseres fra en blanding av 4 deler alkohol og 3 deler vann, hvorved man får 31 g ethyl-(2,4-diklor-6-formylfenoxy)-acetat med smeltepunkt 52 - 53°C.

Analyse for C,,H,_C1„0,:

11 10 2 4

Beregnet: C 47,69; H 3,64; Cl 25,60;

Funnet: c 47,65; H 3,97; Cl 25,46.

Trinn B: [ 2, 4- diklor- 6-( 2- nitro- 1- butenyl)- f enoxy ]- eddiksyre

4,88 g ethyl-(2,4-diklor-6-formylfenoxy)-acetat, 1 g n-butylamin og 50 ml benzen kokes under tilbakeløp i en vannutskiller inntil vann opphører å dannes.Benzenen fordampes, og 10 ml eddiksyre°94,5 g 1-nitropropan tilsettes. Blandingen kokes under tilbake-løp i 10 minutter. Oppløsningsmidlene fordampes så ved nedsatt trykk,og 20 ml eddiksyre, 14 ml vann og 1 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Blandingen kokes under tilbakeløp i 48 timer og helles i vann. En olje utskilles og størkner langsomt. Det faste stoff ekstraheres med 10 x 50 ml varm cyclohexan, og de forenede eks-

trakter konsentreres til lOO ml og får lov til å avkjøle. Det faste stoff som utskilles, smelter ved 125,5 - 130°C. Ved videre ekstraksjon med cyclohexan heves smeltepunktet av [2,4-diklor-6-(2-nitro-l-butenyl)-fenoxy]-eddiksyreproduktet til 136 -137°C.

Analyse for c12<Hl>lC<1>2N°5:

Beregnet: C 45,02; H 3,46; N 4,38;

Funnet: C 45,12; H 3,60; N 4,4l-

Eksempel 10

4- f2, 3-d iklor- 4-( 2- nit ro- 1- butenyl)- f enoxy]- smørsyre Trinn A: 4,-( 2 , 3- diklor- 4~ f ormylf enoxy) - smørsyre

En blanding av 5,73 g (0,03 mol) 2,3-diklor-4-formylfenol,

11,7 g (0,06 mol) ethyl-4-brombutyrat og 8,28 g (0,06 mol) kaliumcarbonat i 25 ml dimethylformamid oppvarmes ved 50 - 60°C i 1,5 timer. 50 ml vann tilsettes og blandingen ekstraheres med ether. Etherekstraktet tørres og inndampes. Til residuet tilsettes en oppløsning bestående av 48 ml 40%-ig natriumbisulfit og 12 ml ethanol. Den utfelte bisulfit-addisjonsforbindelse vaskes så med ethanol og ether. Det faste stoff suspenderes i vann og oppvarmes på dampbad. Et oljeaktig skikt av det frie aldehyd dannes. Det varme vann fradekanteres så, og det oljeaktige skikt ekstraheres med ether og etheren fordampes. Residuet oppvarmes til 8o°C i en blanding av 2,8 g kaliumhydroxyd, 30 ml methanol og 5 ml vann, den dannede oppløsning inndampes til tørrhet, og residuet oppløses i vann. Ved syring utskilles et fast stoff. Det faste stoff krystalliseres fra benzen, hvorved nan får 2,9 g 4-( 2 ,3-diklor-4-f ormylf enoxy)-smørsyre med smeltepunkt 147 - 148°C.

Analyse for C,,H,^C1„0. :

11 10 2 4

Beregnet: C 47,67; H 3,64; Cl 25,59;

Funnet: C 47,70; H 3,60; Cl 25,65.

Trinn B: 4-[ 2, 3- diklor~ 4~( 2- nitro- 1- butenyl)- fenoxy]- smørsyre

2,7 g (0,01 mol) 4-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-smørsyre og

2,2 g (0,03 mol) n-butylamin i benzen kokes under tilbakeløp i 3 timer eller inntil intet mere vann utvikles. Benzenen fordampes, og derpå tilsettes 12 ml eddiksyre og 3,6 g (0,04 mol) 1-nitropropan. Blandingen oppvarmes til kokning og helles så på is. Det gule faste stoff som utskilles, krystalliseres fra ethanol, hvorved man får 1,3 g 4-[2,3-diklor-4-(2-nitro-l-butenyl)-fenoxy]-smørsyre med

smeltepunkt 155 - 156,5°C.

Analyse for C^H^Cl^O^:

Beregnet: C 48,29; H 4,50; N 4,02;

Funnet: C 48,51; H 4,42; N 4,30.

Eksempel 11

3-[ 2, 3- diklo r- 4-( 2- nit ro- 1- pent enyl)- f enoxy]- propionsyre Trinn A: 3~( 2, 3- diklor- 4- formylfenoxy)- propionsyre

38,2 g (0,2 mol) 2,3-diklor-4-hydroxybenzaldehyd oppløses i 200 ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning. Oppløsningen oppvarmes til kokepunkt og 144 g (2,0 mol) (3-propiolacton tilsettes dråpevis

med en slik hastighet at oppløsningen holdes kokende. Under tilsetningen tilsettes 10%-ig natriumhydroxydoppløsning i porsjoner for å holde blandingen alkalisk. Derpå ble oppløsningen avkjølt og syret. Det utskilte materiale oppløses i ether, og produktet ekstraheres

i en 5%-ig natriumbicarbonatoppløsning. Syring av den vandige opp-løsning feller 3-(2 , 3-diklor-4-formylfenoxy)-propionsyre, som renses ved omkrystallisasjon fra ethylacetat.

Trinn B: 3-| 2, 3- diklor- 4-( 2- nit ro- 1- pentenyl)- f enoxy J- propionsyre

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10, trinn B, men ved å anvende 1-nitrobutan istedenfor 1-nitropropan, fåes forbindelsen 3-[2,3-diklor-4-(2-nit ro-1-pent enyl)-f enoxy]-propionsyre.

Eksempel 12

[ 2, 3- dimethyl- 4-( 2- nit ro- 1- butenyl)- fenoxy]-eddiks yre

En blanding av 1 g (0,008l mol) 2,3-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd, 2,7 g (0,Ol62 mol) ethylbromacetat og 2,26 g (0,0162 mol) kaliumcarbonat i dimethylformamid oppvarmes ved 55°C i IO timer og helles så i vann. Oljen som utskilles, ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet, 2,0 g ethyl-(2,3-dimethyl-4-formylfenoxy)-acetat, kokes under til-bakeløp med 1,5 g (0,0076 mol) n-butylamin og 20 ml benzen inntil vann opphører å utvikles (1,5 timer). Benzenen fordampes, og 10 ml eddiksyre og 2,0 g 1-nitropropan tilsettes. Blandingen oppvarmes så til kokning og helles i vann. Det oljeaktige bunnfall som fåes, isoleres ved hjelp av ether og hydrolyseres ved oppvarmning med en blanding av eddiksyre, vann og saltsyre. Ved tilsetning av hydro-lyseblandingen til vann utskilles et fast stoff. Det faste stoff krystalliseres fra en blanding av 1 del eddiksyre og 5 deler vann, hvorved man får [ 2,3-dimethy1-4-(2-nitro-1-butenyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 138,5 - 139,5°C.

Analyse for C^H^yNO^:

Beregnet: C 6o,20; H 6,l4;

Funnet: C 60,67; H 6,30.

Eksempel 13

,4-diklor -6-(2-nit ro vinyl) -f enoxy ] -eddiksyre

Trinn A: ( 2, 4- diklor- 6- formylfenoxy)- eddiksyre

19,O g ethyl-(2,4-diklor-6-formylfenoxy)-acetat oppløses i

lOO ml methanol inneholdende 4,5 g kaliumhydroxyd. Blandingen oppvarmes til kokning og tilsettes så til en blanding av eddiksyre, vann og saltsyre og krystalliseres så fra n-butylklorid, hvorved man får 12,4 g (2,4~diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 163 - 165°C.

Analyse for C_H^C1_0, :

9 6 2 4

Beregnet: C 43,40; H 2,43;

Funnet: C 43,80; H 2,23-

Trinn B: [ 2, 4- diklor- 6-( 2- nitrovinyl)- fenoxy]- eddiksyre

IO g (0,04 mol) (2,4-diklor-6-formylfenoxy)-eddiksyre og 8,8 g (0,012 mol) n-butylamin i 75 ml benzen kokes under tilbakeløp inntil intet mere vann utvikles (3 timer). 30 ml eddiksyre tilsettes, og benzenen fordampes under nedsatt trykk. Til den gjenværende eddiksyreoppløsning tilsettes 7,3 g (0,12 mol) nitromethan. Blandingen oppvarmes til kokning og helles i vann. Det faste stoff som utskilles, krystalliseres fra en blanding av 7 deler ethanol, 5 deler vann og fra benzen, hvorved man får [2,4-diklor-6-(2-nitro-vinyl ) -f enoxy ] -eddiksyre med smeltepunkt 152 - 153,5°C.

Analyse for C10H^C12N0^:

Beregnet: C 4l,12; H 2,42; N 4,80;

Funnet: C 4l,10; H 2,63; N 4,79.

Eksempel 14

[ 2, 4- diklor- 6-( 2- nitro- 1- propenyl)- fenoxy]- eddiksyre

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 13, men ved å anvende nitroethan istedenfor nitromethan, fåes, efter krystallisasjon fra en blanding av 1igroinbenzen, methylcyclohexan og n-butylklorid, [2,4-diklor-6-(2-nitro-l-propenyl)-fenoxy]-eddiksyre med smelte punkt 113,5 - 114°C.

Analyse for C^HgC^NO^:

Beregnet: C 43,16; H 2,96; N 4,58;

Funnet: C 43,37; H 3,IO; N 4,57•

Eksempel 15

[2,3-diklor-4-(2-nit ro- 1- heptenyl)- fenoxy]- eddiksyre Trinn A: ( 2, 3~ diklor- 4- formylfenoxy)- eddiksyre

19,0 g ethyl-(2,3-diklor-4-formylfenoxy)-acetat oppløses i 100 ml methanol inneholdende 4,5 g kaliumhydroxyd. Blandingen oppvarmes til kokning, helles i vann, og oppløsningen syres. Det faste stoff som utskilles, krystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 12,4 Q (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre med smeltepunkt 207 - 210°C.

Trinn B: [ 2, 3-diklor-4-(2-nitro-1-heptenyl)-fenoxy]-eddiksyre

Ved å anvende ekvimolare mengder av (2,3-diklor-4-formylfenoxy)-eddiksyre og 1-nitrohexan istedenfor (2,4-diklor-6-formylfenoxy)-eddiksyre og nitromethan i eksempel 13 og ved å følge den der beskrevne fremgangsmåte, fåes [2,3-diklor-4-(2-nitro-l-heptenyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 132 - 133°C fra methylcyclohexan. Analyse for C-^H-^C^NOcj: Beregnet: C 49,74; H 4,73; N 3,87;

Funnet: c 49,84; H 4,73; N 3,90.

Eksempel 16

[ 2, 3- diklor-4-(2-nitro-1-hexenyl)-f enoxy]-eddiksyre

Ved å anvende ekvimolare mengder av (2,3-diklor-4~formyl-fenoxy)-eddiksyre og 1-nitropentan istedenfor (2,4-diklor-6-formyl-fenoxy)-eddiksyre og nitromethan i eksempel 13, og ved å følge praktisk talt den der beskrevne fremgangsmåte, fåes [2 ,3-diklor-4-(2-nitro-1-hexenyl)-fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 138 - 139°C fra methylcyclohexan.

o

Analyse for C^H-^C^NO^:

Beregnet: C 48,24; H 4,34; N 4.02;

Funnet: C 48,51; H 4,29; N 4,30 .

Eksempel 17

Met hyl -|" 2 , 3- diklor - 4- ( 2 - nit ro - 1- propenyl) - f enoxy ] - acetat

1 g [2,3-diklor-4-(2-nitro-l-propenyl)-fenoxy]-eddiksyre opp-løses i en blanding av 19 ml methanol og 10 dråper svovelsyre.Blandingen omrøres ved 20 - 25°C i en time hvorpå et fast stoff utskilles. Det faste stoff krystalliseres fra methanol, hvorved man får 600 mg methyl-[2,3-diklor-4-(2-nitro-1-propenyl)-fenoxy]-acetat med smeltepunkt 118 - 119°C.

Analyse for C12H1;LCl2NO^:

Beregnet: C 45,02; H 3,46; N 4,28;

Funnet: C 45,17; H 3,36; N 4,17-

Eksempel 18

\ 2 , 3- diklor-4~(2-nit ro- l- propenyl)- fenoxy]- acetamid

4,0 g (0,01306 mol) [2,3-diklor-4-(2-nitro-1-propenyl)-f enoxy ]-eddiksyre oppløses i 50 ml benzen, og 4Pg (OP333mo]) thionylklorid tilsettes. Blandingen kokes så under tilbakeløp i 2 timer, og benzen og overskudd av thionylklorid fordampes under nedsatt trykk. Mere benzen tilsettes igjen, og blandingen inndampes til tørrhet, hvorved man får en olje. Et overskudd av konsentrert ammonium-hydroxyd (IO ml) tilsettes til oljen hvorpå størkning inntrer. Det faste stoff oppsamles så og omkrystalliseres fra en blanding av benzen og hexan, hvorved man får 1,54 g [2,3-diklor-4~(2-nitro-l-propenyl)-fenoxy]-acetamid med smeltepunkt 155 - 158°C. Ytterligere omkrystallisasjon av produktet fra en blanding av 50 ml benzen og 1 ml acetonitril gir 58o mg [2,3-diklor-4-(2-nitro-l-propenyl)-fenoxy]-acetamid med smeltepunkt l6l,5 - l62°C i 13,8% utbyt te.

Analyse for C11H10<C>12N2°4'

Beregnet: C 43,30; H 3,31; Cl 23,24;

Funnet: C 43,43; H 3,23; Cl 23,12.

Fremgangsmåteproduktene er diuretiske og saluretiske midler som kan administreres i meget varierende terapeutiske doser i konvensjonelle bærere, f.eks. ved oral administrasjon i form av en tablett såvel som ved intravenøs injeksjon. Doseringen av produktene kan også varieres over et vidt område som f.eks. i form av rillede tabletter inneholdende 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 og 500 mg av den aktive bestanddel for symptomatisk avpasning av dosen til den pasient som skal behandles.

En passende enhetsdoseform av produktene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved å blande 20 mg av en [(2-nitro-l-alkenyl)-aryloxy]-alkansyre (I) eller et passende syreaddisjonssalt, ester eller amidderivat derav, med 174 mg lactose og 6 mg magnesium-stearat og anbringe den 200 mg blanding i en nr. 1 gelatinkapsel. På lignende måte ved å anvende mere av den aktive bestanddel og mindre lactose, kan andre doseringsformer anbringes i nr. 1 gela-tinkapsler, og skulle det være nødvendig å blande mere enn 200 mg av bestanddelene, kan større kapsler anvendes. Pressede tabletter, piller og andre ønskede enhetsdoser, kan fremstilles ved å inkorporere forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved konvensjonelle metoder, og om ønskes, kan der fremstilles eliksirer eller injiserbare oppløsninger ved kjente fremgangsmåter.

To eller flere av fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes sammen i en enhetsdose eller anvendes sammen med andre kjente diuretika og saluretika, eller med andre ønskede terapeutiske og/eller næringsmidler i enhetsdoseformer.

Dyreforsøk

Dresserte tisper av blandingsrase i den postabsorptive tilstand ble gitt 500 ml vann oralt og 3,0 g creatinin subcutant. En infusjon av isotonisk fosfatpuffer inneholdende mannitol ble gitt i en mengde på 3,0 ml/min., og efter 20 minutter ble urinblæren tømt ved kateter og gjentatte IO minutters urinprøver ble tatt, idet prøver av venøst blod ble tatt ved midtpunktet av hver periode. Efter denne kontrollfase ble forsøksforbindelsen injisert intra-venøst i en begynnelsesdose (P), og ytterligere mengder av forbind- eisen ble inkorporert i infusjonen (I) i de angitte mengder. Efter en 20 minutters likevektsinnstillingsperiode ble der tatt IO minutters prøver av urin og blod.

Økningen i natrium-, kalium- og kloridionutskillelse på grunn av forbindelsen er angitt nedenfor. I tabellen er økningen i ut-skillelse angitt i mikroekvivalenter pr. minutt for den angitte dose.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:

hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, X, som er like eller for-skjellige, er halogen, lavere alkyl eller sammen danner to X-grupper på nabo-carbonatomer i benzenringen en hydroearbylenkjede med *+ carbonatomer mellom bindingspunktene, og n er 1, 2 eller 3, og salter, estere og amidderivatet derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: ;hvor X og n er som ovenfor angitt, og R p er hydrocarbyl, omsettes med et amin med formelen: R^NR^, hvor R- <*-> er alkyl eller aryl, fulgt av omsetning av det således dannede mellomprodukt med et nitroalkan med formelen: RCR^ NC^ , hvor R er som ovenfor angitt, og hydrolyse av det således dannede forestrede mellomprodukt til det onskede produkt, og om onskes, overforing av den således dannede