CS236668B2 - Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides - Google Patents
Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides Download PDFInfo
- Publication number
- CS236668B2 CS236668B2 CS82178A CS17882A CS236668B2 CS 236668 B2 CS236668 B2 CS 236668B2 CS 82178 A CS82178 A CS 82178A CS 17882 A CS17882 A CS 17882A CS 236668 B2 CS236668 B2 CS 236668B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzoic acid
- chloro
- ethyl
- formula
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových amidických derivátů karboxylových kyselin, obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of the novel amide carboxylic acid derivatives of the general formula (I)
jejich adičních solí s kyselinami, zejména jejich fyziologicky snášitelnýcih solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i s bázemi v případě, že Z představuje karboxylovou skupinu. Dále vynález popisuje léčiva obsahující shora uvedené derivá2 ty karboxylových kyselin jako účinné látky.their acid addition salts, in particular their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids, as well as with bases when Z represents a carboxyl group. The invention further provides medicaments comprising the above-mentioned carboxylic acid derivatives as active ingredients.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich opticky aktivní antipódy, pokud tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, mají cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě účinek na intermediární látkovou výměnu. Tak sloučeniny obecného vzorce I, zejména snižují obsah krevního cukru a/nebo obsah lipidů.The novel compounds of the formula I and their optically active antipodes, when they contain an asymmetric carbon atom, have valuable pharmacological properties, namely an effect on the intermediate metabolism. Thus, the compounds of formula I in particular reduce the blood sugar content and / or lipid content.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,In the above general formula I m is a number of 0 or 1, n is a number of 1 or 2,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
Rl představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, atomem fluoru, chloru nebo bromu,R1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, an alkyl or alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group or a phenyl group optionally substituted by a C1-C3 alkyl group, a fluorine, chlorine atom or bromine,
Rz a R3 společné s dusíkovým atomem, од který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu, 3,5-dimethylpiperidinoskupinu, oktahydro-lH-azoninoskupinu, hexahydroisoindoloskupinu nebo oktahydroisoindoloskupinu, - alkýlovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, azabicyk- loalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkanovém kruhu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku nebo 1,3-dihydroisoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, nebo· v ' případě, že m má hodnotu 1, rovněž pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo heptamethyleniminoskupinu,R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form piperidino, 3,5-dimethylpiperidino, octahydro-1H-azonino, hexahydroisoindolo or octahydroisoindolo, - C 5 -C 10 alkyl substituted piperidino, azabicycloalkyl; up to 12 carbon atoms in the bicycloalkane ring optionally substituted by one or two alkyl groups containing from 1 to 3 carbon atoms or 1,3-dihydroisoindolo, optionally substituted by halogen, C1-C3 alkoxy or amino, or when m is 1, also pyrrolidino, hexamethyleneimino or heptamethyleneimino,
X znamená skupinu CH nebo atom dusíku,X is CH or N,
Re představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu aR e represents a hydrogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group or a phenyl group;
Z znamená karboxylovou skupinu nebo· alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.Z represents a carboxyl group or a (C 2 -C 4) alkoxycarbonyl group.
Jako příklady jednotlivých významů pro shora definované symboly R, .Rl, Rž, R3, Re, X a Z se uvádějí:As examples of individual meanings for the above-defined symbols R, R1, R2, R3, Re, X and Z:
pro R atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo 1sopropylová skupina, pro Ri atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc.butylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupína, butoxyskupina, isobutoxyskupina, trifluormethylová skupina, fenylová skupina, methylfenylová skupina, ethylfenylová -skupina, isopropylfenylová skupina, fluorfenylová skupina, chlorfenylová skupina nebo· bromfenylová skupina, pro R2 a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, pyrrolidinoskupina, . piperidinoskupina, 3,5-dimethylpiperidinoskupina, 3-pentylpiperidinoskupina, 5-nonylpiperidinoskupina, hexanethylenininoskupina, oktahydro-lH-azoninoskupina, 1,3-dihydroisoindoloskupina, hexahydroisoindoloskupina, oktahydroisoindoloskupina, chlor-1,3-dihydroisoindoloskupína, brom-l+dihydroisoindoloskupina, me^l^i^i^j^-^-l,3-dihydroisoindoloskupina, ethoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, isopropoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, amino-l,3-dihydi’oisomdoloskupina -nebo 2-azabicyklononan-2-ylová skupina, ; pro Z karboxyskupina, met]^<^xykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina nebo isopropoxykarbonylová skupina,. J pro Re atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina · nebo fenylová skupina.for R, hydrogen, methyl, ethyl, propyl or 1-propyl, for R, hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. butyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, trifluoromethyl, phenyl, methylphenyl, ethylphenyl, isopropylphenyl, fluorophenyl, chlorophenyl and chlorophenyl together or chlorophenyl; the atom to which they are attached, pyrrolidino,. piperidino, 3,5-dimethylpiperidino, 3-pentylpiperidino, 5-nonylpiperidino, hexanethyleninino, octahydro-1H-azonino, 1,3-dihydroisoindolino, hexahydroisoindolino, octahydroisoindolino, chloro-1,3-diolino, chloro-1,3-diolino, chloro-1,3-diolino 1, 4, 4, 4, 4, 4, 1, 3-dihydroisoindolo, ethoxy-1,3-dihydroisoindolo, isopropoxy-1,3-dihydroisoindolo, amino-1,3-dihydroisoindolo or 2-azabicyclononan-2- a yl group ; for Z, carboxy, methylcarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl or isopropoxycarbonyl; J for R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or phenyl.
Výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I,.v němž m je číslo o· hodnotě 0 nebo 1, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,Preferred are those compounds of formula (I) wherein m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 1 or 2,
X znamená skupinu CH nebo atom dusíku,X is CH or N,
R představuje atom vodíku nebo methylolovou skupinu,R represents a hydrogen atom or a methylol group,
Ri znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu, me-thylfenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu,R 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, a methoxy group, a methyl group, a methylphenyl group, a chlorophenyl group or a bromophenyl group,
R2 a R3 společně s dusíkovým atomem, · na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 5 až 9 atomy uhlíku, popřípadě methoxyskupinou nebo aminoskupinou, atomem chloru nebo bromu substituovanou 1,3-dihydroisoindoloskupinu, hexahydroisoindoloskupinu nebo 2-azabicyklononan-2-yl'ovou skupinu, nebo oktahydro-lH-azoninoskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0,R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidino group substituted in the 4-position with C 5 -C 9 alkyl, optionally methoxy or amino, chloro or bromo substituted with 1,3-dihydroisoindolo, hexahydroisoindolo or 2-azabicyclononane -2-yl, or octahydro-1H-azonino when m is 1 or m is 0,
Rl znamená atom vodíku, fluoru či jodu, nebo methylovou skupinu a 'R1 represents a hydrogen, fluorine or iodine atom or a methyl group;
X představuje skupinu CH, nebo m má hodnotu 0,X is CH, or m is 0,
X představuje atom dusíku aX represents a nitrogen atom and
Ri neznamená atom vodíku, nebo piperidinoskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0,R 1 is not hydrogen or piperidino when m is 1 or m is 0,
X znamená atom dusíku aX represents a nitrogen atom and
Rl neznamená atom vodíku, nebo m má hodnotu O,R1 is not hydrogen, or m is 0,
X znamená skupinu CH aX is CH and
Rl představuje -atom vodíku, nebo oktahydroisoindoloskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0,R1 represents a hydrogen atom or an octahydroisoindolo group when m is 1 or m is 0,
Ri znamená atom vodíku, fluoru, bromu nebo jodu, methylovou skupinu, hydroxysku23BBB8 pinu nebo methoxyskupinu aR1 represents a hydrogen, fluorine, bromine or iodine atom, a methyl group, a hydroxyl group of 23BBB8 or a methoxy group, and
X představuje jktipínu CH, nebo m má hodnotu 0 a *X is i-clipine CH, or m is 0 and *
X znamená atom dusíku, mebo 3j5-dimethyipiperidinoskupinu v případě, že· · m má hodnotu 1, nebo .X is N or 3,5-dimethyipiperidino when m is 1, or.
m má hodnotu Ó, ‘m has the value Ó, ‘
Rl znamená atom vodíku, chloru nebo bromu,R1 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom,
R představuje methylovou skupinu aR is methyl and
X znamená atom dusíku, nebo m má hodnotu 0,X is a nitrogen atom, or m is 0,
Ri představuje methylovou skupinu, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo jodu aR 1 represents methyl, hydroxy, fluorine or iodine;
X znamená skupinu CH, nebo také pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo heptamethyleniminoskupinu v případě, ze m má hodnotu 1,X is CH, or also pyrrolidino, hexamethyleneimino or heptamethyleneimino when m is 1,
Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu aR 5 represents a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group and
Z představuje karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku a v případě, že tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, jejich opticky aktivní antipody a jejich soli.Z represents a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having a total of 2 to 4 carbon atoms and, if these contain an asymmetric carbon atom, their optically active antipodes and their salts.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n má hodnotu 2,Particularly preferred are those compounds of formula I wherein m is 0 or 1, n is 2,
X znamená skupinu CH,X is CH,
Z představuje karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující ‘ celkem 2 až 4 atomy uhlíku,Z represents a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group containing ‘in total 2 to 4 carbon atoms,
R představuje atom vodíku,R represents a hydrogen atom,
Ri znamená atom fluoru, chloru, bromu či jodu nebo methylovou skupinu v poloze 5, nebo také atom vodíku v případě, že Rž a R3 společně s dusíkovým atomem, na . který jsou navázány, tvoří oktahydro-lH-azoninoskupinu,R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a methyl group in the 5-position, or also a hydrogen atom when R 2 and R 3 together with the nitrogen atom at. which are bound to form an octahydro-1H-azonino group,
Rž a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 5 až 9 atomy uhlíku, 1,3-dihydroisoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru nebo· bromu, 2-azabicyklononan-3-ylovou skupinu nebo hexahydroisoindoloskupinu neboR 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidino group substituted in the 4-position with C 5 -C 9 alkyl, 1,3-dihydroisoindolo, optionally substituted with chlorine or bromine, 2-azabicyclononan-3-yl or hexahydroisoindolo or
Rz a. R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří oktahydro-lH-azoninoskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0 aR 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an octahydro-1H-azonino group when m is 1 or m is 0 and
Ri znamená methylovou skupinu, atom vodíku, fluoru nebo jodu, neboR 1 represents a methyl group, a hydrogen, fluorine or iodine atom, or
Rz a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo heptamethyleniminoskupinu v případě, že m má hodnotu 1 aR 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino or heptamethyleneimino when m is 1 and
Rs představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a v případě, že tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, jejich opticky aktivní antipody a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i s bázemi v případě, že Z představuje karboxylovou skupinu.R 5 represents a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group and, if these contain an asymmetric carbon atom, their optically active antipodes and their physiologically compatible addition salts with inorganic or organic acids, as well as with bases when Z represents a carboxyl group.
V souhlase s vynálezem se shora uvedené nové sloučeniny obecného vzorce I připravují-tak, že se karboxylová kyselind obecného vzorce IIIn accordance with the invention, the above-mentioned novel compounds of formula (I) are prepared by reacting a carboxylic acid of formula (II)
ve kterémin which
R, Ri, R2, R3, R8, X a m mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, popřípadě připravený v reakční směsi, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IIIR, R 1, R 2, R 3, R 8, X and m are as defined above, or a reactive derivative thereof, optionally prepared in the reaction mixture, is reacted with an amine of formula III
CHz/gjQ>~ Z' (III ) ve kterém n má shora uvedený význam a From CH / gjQ> ~ Z '(III) where n has the abovementioned meaning and
Z* představuje karboxylovou skupinu chráněnou vhodnou chránící skupinou nebo má význam uvedený výše pro Z, nebo s popřípadě v reakční směsi vzniklým N-aktivovaným aminem shora uvedeného obecného vzorce III v případě, že se použije karboxylové kyseliny obecného vzorce II a že Z‘ v N-aktivovaném aminu obecného vzorce III neznamená karboxylovou skupinu a výsledný produkt se v případě potřeby podrobí dodatečné hydrolýze.Z * represents a carboxyl group protected by a suitable protecting group or as defined above for Z, or with an optionally N-activated amine formed in the reaction mixture of formula III above when a carboxylic acid of formula II is used and Z 'in N The activated amine of formula III is not a carboxyl group and the resulting product is subjected to additional hydrolysis if desired.
Způsob podle · vynálezu spočívá tedy v acylaci aminu obecného vzorce III karboxylovou kyselinou obecného vzorce II v přítomnosti kyselinu aktivujícího nebo vodu odštěpujícího činidla, nebo jejím funkčním derivátem, nebo· v reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III, v němž Z‘ neznamená karboxylovou skupinu, v přítomnosti činidla aktivujícího aminoskupinu, nebo s reaktivním derivátem tohoto aJako funkční deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce II, popřípadě připravované v reakční směsi, přicházejí v úvahu například alkyl-, aryl- nebo aralkylestery či -thioestery této kyseliny, jako methylester, ethylester, fenylester nebo benzylester, imidazolidy, halogenidy kyseliny, jako chlorid nebo bromid kyseliny, anhydridy, smíšené anhydridy s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými kyselinami, sulfenkyselinami, sulfinovými či sulfonovými kyselinami, nebo s estery uhličité kyseliny, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou p-toluensulfonovou neb ethylesterem kyselin'y uhličité, dále O-trifenylfosfoniové nejbo měďnaté komplexy této kyseliny, N-acyloxyimidy, azidy, nitrily nebo příslušné .deriváty amino-th’íokarboxylovvé kyseliny, a jako reaktivní deriváty aminu obecného vzorce III, v němž’ Z4 neznamená kárboxyskupinu, připravené popřípadě v reakční směs’, přicházejí v úvahu fosfazoderiváty tohoto aminu.The process according to the invention thus consists in the acylation of an amine of the formula III with a carboxylic acid of the formula II in the presence of an acid activating or water cleaving agent or a functional derivative thereof, or reacting the carboxylic acid of the formula II with an amine of the formula III is not a carboxyl group, in the presence of an amino activating agent, or with a reactive derivative thereof, and as functional derivatives of the carboxylic acid of the formula II optionally prepared in the reaction mixture are, for example, alkyl, aryl or aralkyl or thioesters such as methyl ester, ethyl ester, phenyl ester or benzyl ester, imidazolides, acid halides such as acid chloride or bromide, anhydrides, mixed anhydrides with aliphatic or aromatic carboxylic acids, sulphenic acids, sulfinic or sulphonic acids, or carbonic esters, e.g. for example with acetic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid or ethyl carbonic acid, O-triphenylphosphonium or copper complexes of this acid, N-acyloxyimides, azides, nitriles or the corresponding amino-thiocarboxylic acid derivatives and as reactive ones the amine derivative of the formula III, wherein 'Z 4 is not carboxy, optionally prepared in the reaction mixture is' suitable fosfazoderiváty this amine.
Jako kyselina aktivující a/nebo vodu odštěpující činidla přicházejí v úvahu například estery kyseliny chlormravenčí, jako ethylester kyseliny chlormravenčí, thionylchlorid, chlorid fosforitý, kysličník fosforečný, N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid, N,N‘-karbonyldiimidazol, N,N‘-thionyldiimidazol, bortrifluorid-etherát nebo trifenylfosfin v tetrachlormethanu.Suitable acid-activating and / or water-cleaving agents are, for example, chloroformic esters, such as ethyl chloroformate, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-thionyldiimidazole , boron trifluoride etherate or triphenylphosphine in carbon tetrachloride.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného nebo terciární organické báze, jako triethylaminu či pyridinu, kteréžto báze mohou současně sloužit i jako rozpouštědlo, a popřípadě v přítomnosti činidla aktivujícího kyselinu, při teplotě —25 až 250 °C, s výhodou při teplotě —10 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla. V tomto případě není nutno izolovat popřípadě v reakční směsi vzniklý funkční derivát sloučeniny obecného vzorce II nebo III a dále je možno provádět reakci rovněž bez rozpouštědla. Dále je možno při reakci vznikající vodu odstraňovat azeotropickou destilací, například záhřevem s toluenem pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody, nebo přidáváním sušicího činidla, jako síranu hořečnatého nebo molekulárního síta.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine. they may also serve as a solvent, and optionally in the presence of an acid activating agent, at a temperature of -25 to 250 ° C, preferably at a temperature of -10 ° C to the boiling point of the solvent used. In this case, it is not necessary to isolate the functional derivative of the compound of formula (II) or (III) formed in the reaction mixture and the reaction can also be carried out without solvent. Further, the water produced during the reaction can be removed by azeotropic distillation, for example by heating with toluene under a reflux condenser equipped with a water separator, or by adding a drying agent such as magnesium sulfate or molecular sieves.
Dodatečná hydrolýza se účelně provádí buď v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol, vodný ethanol, vodný isopropylalkohol nebo' vodný dioxan, při teplotě —10 až 120 °C, například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.The additional hydrolysis is conveniently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or trichloroacetic acid, or in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, ethanol, aqueous ethanol, aqueous isopropyl alcohol or aqueous dioxane, at a temperature of -10 to 120 ° C, for example at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Pokud ve sloučenině obecného vzorce III představuje Z‘ kyanoskupinu, provádí se reakce účelně v přítomnosti ethanolického chlorovodíku, přičemž se v reakční směsi tvoří odpovídající iminoester a orthoester, popřípadě po přidání vody odpovídající ester, který se působením vody hydrolyzuje.When Z is cyano in the compound of formula III, the reaction is conveniently carried out in the presence of ethanolic hydrogen chloride, the corresponding iminoester and orthoester being formed in the reaction mixture, optionally after addition of the corresponding ester, which is hydrolyzed by the action of water.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo také s bázemi v případě, žeThe compounds of the formula I obtained can be converted into physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids or with bases if
Z představuje karboxylovou skupinu. Jako vhodné kyseliny přicházejí v tomto případě v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, Iťýselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina, maleinová nebo kyselina fumarová a jako báze hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo cyŘloheXylamin.Z represents a carboxyl group. Suitable acids in this case are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid or fumaric acid and, as a base, sodium hydroxide, potassium hydroxide or cyclohexylamine .
Sloučeniny obecných vzorců II а III, používané jako výchozí látky, jsou známé z literatury, popřípadě je lze získat o sobě známým . ' způsobem. Řada příkladů přípravy výchozích látek obecného vzorce II je popsána v souvisejícím československém patentu číslo 236 700.The compounds of the formulas II and III used as starting materials are known in the literature or can be obtained in a manner known per se. 'way. A number of examples of the preparation of the starting materials of the general formula II are described in the related Czechoslovak patent No. 236 700.
Sloučenina obecného vzorce II se získá například reakcí příslušné 2-chlor- nebo 2-brom-nitrokarboxylové kyseliny nebo jejího derivátu s odpovídajícím aminem, následující redukcí nitroskupiny v takto vzniklé 2-aminosloučenině působením katalyticky aktivovaného vodíku, vodíku ve stavu zrodu, kovů nebo solí kovů, a převedením takto vzniklé aminoskupiny přes odpovídající diazoniovou sůl na příslušnou sloučeninu obecného vzorce II. К výrobě výchozí látky obecného vzorce II, v němž Ri znamená alkoxyskupinu, se takto získaná hydroxykarboxylová kyselina dodatečně alkyluje a v případě potřeby hydrolyzuje.The compound of formula (II) is obtained, for example, by reacting the corresponding 2-chloro or 2-bromo-nitrocarboxylic acid or derivative thereof with the corresponding amine, followed by reduction of the nitro group in the 2-amino compound thus formed by catalytically activated hydrogen, hydrogen at birth, metals or metal salts. and converting the resulting amino group via the corresponding diazonium salt to the corresponding compound of formula II. In order to prepare a starting material of the formula II in which R @ 1 is alkoxy, the hydroxycarboxylic acid thus obtained is additionally alkylated and, if necessary, hydrolyzed.
Sloučenina obecného vzorce II, v němž Ri znamená alkylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, se získá například redukcí odpovídajícího nitrobenzenového derivátu, Sandmeyerovou reakcí vzniklé aminosloučeniny s bromidem měďným, metalací získaného bromderivátu butyllithiem a následující reakcí s kysličníkem uhličitým.The compound of formula (II) in which R1 is alkyl or trifluoromethyl is obtained, for example, by reduction of the corresponding nitrobenzene derivative, by Sandmeyer reaction of the resulting amino compound with cuprous bromide, by metallation of the obtained bromo derivative with butyllithium and subsequent reaction with carbon dioxide.
Sloučenina obecného vzorce III se získá například reakcí odpovídajícího 4-brommethylbenzenového derivátu s kyanidem sodným a následující katalytickou hydrogenací takto vzniklé kyanosloučeniny.The compound of formula (III) is obtained, for example, by reaction of the corresponding 4-bromomethylbenzene derivative with sodium cyanide and subsequent catalytic hydrogenation of the cyano compound thus formed.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě účinek na intermediární látkovou výměnu. Tak sloučeniny obecného vzorce I působí zejména na snížení hladiny krevního cukru a/nebo snížení hladiny lipidů.As mentioned above, the novel compounds of the formula I exhibit valuable pharmacological properties, namely an effect on the intermediate metabolism. Thus, the compounds of formula I act in particular to lower blood sugar and / or lower lipid levels.
Tak například byly níže popsaným způsobem zkoumány účinky sloučeninFor example, the effects of the compounds were investigated as described below
AAND
4-/2- [ 2- (2-azabicyklo [ 3,3,1 ] nonan-2-yl) -5-chlorbenzoy lamino ] ethyl/benzoové kyseliny,4- / 2- [2- (2-azabicyclo [3.3.1] nonan-2-yl) -5-chlorobenzoylamino] ethyl / benzoic acid,
ВВ
4-/2- [ 5-fluor-2- (oktahydro-lH-azonino) ben- . zoylamino ] ethyl/benzoové kyseliny,4- / 2- [5-fluoro-2- (octahydro-1H-azonino) ben-. zoylamino] ethyl / benzoic acid,
CC
4-/2- [ 5-chlor-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino} nikotinoylamino ] ethyl/benzoové kyseliny a4- / 2- [5-chloro-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino} nicotinoylamino] ethyl) benzoic acid; and
ΜΜ
4-/2-[5-methyl-2-(oktahydro-lH-azonino)- , ’ benzoylamino]ethyl/benzoové kyseliny v porovnání s4- / 2- [5-methyl-2- (octahydro-1H-azonino) -, 'benzoylamino] ethyl / benzoic acid compared to
EE
4-[2-(2-ethylamino-5-chlorbenzoylamino)ethyl]benzoovou kyselinou (viz příklad 5 belgického patentu č. 837 311) na snižování hladiny krevního cukru.4- [2- (2-ethylamino-5-chlorobenzoylamino) ethyl] benzoic acid (see Example 5 of Belgian Patent No. 837,311) for lowering blood sugar levels.
1. Účinnost na snížení hladiny krevního cukru1. Effect on lowering blood sugar
Účinnost testovaných látek na snižování hladiny krevního cukru se zjišťuje na kry sích samicích z jediného chovu, o hmotnosti 180 až 220 g, které se 24 hodiny před zahájením pokusu nechají hladovět. Testované látky se bezprostředně před zahájením pokusu suspendují v 1,5% methylcelulose a aplikují se pomocí polykací sondy.The blood glucose lowering activity of the test substances was determined in single-breed rats weighing 180 to 220 g, which were fasted 24 hours prior to the start of the experiment. Test substances are suspended in 1.5% methylcellulose immediately prior to the start of the experiment and applied by a swallowing probe.
Odběr krve se provádí bezprostředně před aplikací testované· látky a po 1, 2, 3 a 4 hodinách po aplikaci, a to vždy z retroorbitální žilní pleteně. Z odebraných krevních vzorků se vždy 50 μΐ zbaví bílkovin působením 0,5 ml 0,33 N kyseliny chloristé a odstředí se. V kapalině nad usazeninou se pak stanovuje glukosa hexokinasovou metodou za pomoci analytického fotometru. Statistické vyhodnocení se provádí ΐ-testem podle Studenta s p = 0,05 jako hranicí významnosti.Blood collection is performed immediately prior to administration of the test substance and at 1, 2, 3 and 4 hours after administration, always from a retro-orbital venous plexus. From the blood samples taken, 50 μΐ are each deprived of proteins by treatment with 0,5 ml 0,33 N perchloric acid and centrifuged. Glucose is then determined in the supernatant by the hexokinase method using an analytical photometer. Statistical evaluation is performed by Student's test-test with p = 0.05 as the significance threshold.
V následující tabulce jsou uvedeny nalezené hodnoty v procentech, vztaženo na kontrolní pokus.The following table shows the percentages found based on the control.
Tabulka 1 látka dávka 25 mg/kg .12 3 4 hodiny dávka 5 mg/kgTable 1 substance dose 25 mg / kg .12 3 4 hours dose 5 mg / kg
3 4 hodiny3 4 hours
E n.s. n.s. n.s. n.s.E n.s. n.s. n.s. n.s.
legenda:legend:
n. s. = statisticky nevýznamnén. s. = not statistically significant
2. Akutní toxicita2. Acute toxicity
Příklad 1Example 1
Toxický účinek látek podle vynálezu se zjišťuje na myších samicích a samcích o hmotnosti 20 až 26 g, pocházející z jediného chovu. Testované látky se podávají jednorázově orálně ve formě suspenze v 1 % methyl celulose a zvířata se po této aplikaci 7 dnů pozorují. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce:The toxic effect of the compounds according to the invention is determined in female and male mice weighing 20 to 26 g, coming from a single breed. Test substances are administered as a single oral suspension in 1% methylcellulose and the animals are observed for 7 days after administration. The results are shown in the table below:
Látka orientační toxicitaSubstance indicative toxicity
C >1000 mg/kg [žádné z 10 zvířat neuhynulo)C> 1000 mg / kg [none of the 10 animals died]
Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, a jejich fyziologicky snášitelné soli, hodí к léčbě diabetes mellitus. К tomuto účelu lze tyto látky, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky nebo suspenze. Jednotková dávka pro dospělé činí 1 až 50 mg, s výhodou 2,5 až 20 mg, přičemž aplikace se provádí jednou nebo dvakrát denně.Because of their pharmacological properties, the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diabetes mellitus. For this purpose, these substances, if desired in combination with other active substances, can be formulated into conventional dosage forms such as tablets, dragees, capsules, powders or suspensions. The unit dose for adults is 1 to 50 mg, preferably 2.5 to 20 mg, administered once or twice daily.
Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Ethylester 4-{2- (2- (2-azabicyklo [ 3,3,1 ] nonan-2-yl/-5-chlorbenzoy lamino) ethyljbenzoové kyseliny4- {2- (2- (2-Azabicyclo [3.3.1] nonan-2-yl) -5-chlorobenzoylamino) ethyl] benzoic acid ethyl ester
К roztoku 3,7 g [13 mmol) 2-(2-azabicyklo[ 3,3,1 ] nonan-2-yl)-5-chlorbenzoové kyseliny ve 20 ml absolutního pyridinu se přidáTo a solution of 2- (2-azabicyclo [3.3.1] nonan-2-yl) -5-chlorobenzoic acid (3.7 g, 13 mmol) in 20 ml of absolute pyridine was added
2,3 g (13 mmol) N,N‘-karbonyldiimidazolu. Po pětihodinovém záhřevu na 80 °C kvantitativně vznikne příslušný imidazolid. Po přidání roztoku 3,1 g (16 mmol) ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoOvé kyseliny v 50 ml pyridinu se reakční směs 16 hodin zahřívá za míchání na 90 °C, pak se pyridin oddestiluje na rotační odparce a získaný ester se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (9: : 1] jako elučního činidla.2.3 g (13 mmol) of N, N‘-carbonyldiimidazole. After heating at 80 ° C for five hours, the corresponding imidazolide is formed quantitatively. After addition of a solution of 3.1 g (16 mmol) of ethyl 4- (2-aminoethyl) benzoate in 50 ml of pyridine, the reaction mixture is heated at 90 ° C for 16 hours, then the pyridine is distilled off on a rotary evaporator and the ester obtained Silica gel column chromatography eluting with toluene / ethyl acetate (9: 1).
Produkt tající pod 20 cC rezultuje ve výtěžku. 1,8 g (30 % teorie).The product melting point below 20 DEG C was obtained in the yield. 1.8 g (30% of theory).
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
68,63 % C, 6,87 % H, 6,16 % N, nalezeno:% C, 68.63;% H, 6.87;% N, 6.16.
68,63 % C, 6,83 % H, 6,05 % N.H, 6.83; N, 6.05.
P ř ί к 1 a d 2Example 1 a d 2
Ethylester 4-(2-[5-chlor-2-(4-/3-pentyl/piperidino jbenzoylamino ] ethy ljbenzoové kyseliny4- (2- [5-Chloro-2- (4- (3-pentyl) -piperidino] -benzoylamino) -ethyl] -benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví, analogickým postupem jako v příkladu 1 zThe title compound was prepared in a manner analogous to Example 1 starting from
5-chlor-2- (4- (3-penty 1) piperidino] benzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.5-chloro-2- (4- (3-pentyl) piperidino] benzoic acid and ethyl 4- (2-aminoethyl) benzoate.
Produkt o teplotě tání 95 až 96 °C rezultuje ve výtěžku 62 °/o teorie.The product, m.p. 95 DEG-96 DEG C., yields 62% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
69,33 % C, 7,69 % H, 5,78 % N, nalezeno:69.33% C, 7.69% H, 5.78% N, found:
69,10 % C, 7,57 % H, 5,52 % N.H, 7.57; N, 5.52.
Příklad 3Example 3
Ethylester 4-[2- [ 5-chlor-3- (4-/5~nonyl/piperidlno) benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny4- [2- [5-Chloro-3- (4- [5-nonyl / piperidino) benzoylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-chlor-2- [ 4- (5-nonyl ] piperidino] benzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to that in Example 1 from 5-chloro-2- [4- (5-nonyl] piperidino] benzoic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 49 až 50 °C rezultuje ve výtěžku 79 % teorie.M.p. 49 DEG-50 DEG C. yields 79% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
71,02 % C, 8,38 % H, 5,18 % N, τίαΙρ’ζρτίπ*% C, 71.02;% H, 8.38;% N, 5.18.
71,00 θ/ο С, 8,39 % Η, 5,26 % Ν.71,00 θ / ο С, 8,39% Η, 5,26% Ν.
Příklad 4Example 4
Ethylester 4-(2- [ 5-brom-2- (aktahydroisoindol-2-yl ] benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny4- (2- [5-Bromo-2- (actahydroisoindol-2-yl) benzoylamino] ethyl) benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 zThe title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from
5-brom-2- (oktahydroisoindol-2-yl) benzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.5-bromo-2- (octahydroisoindol-2-yl) benzoic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 178 až 179 °C rezultuje ve výtěžku 67,7 % teorie.178 DEG-179 DEG C. yields 67.7% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
62,52 % C, 6,25 θ/ο H, 5,60 °/o N, » dalezeno: · , 62,55 % C, 6,49 % H, 5,66 % N. .C, 62.52; C, 6.25; H, 5.60; N, found: C, 62.55; H, 6.49; N, 5.66.
P-ř í к 1 á d 5Example 5
47{2-(2-/2-azabicyklo[3,3,l]nOnal-2-yl/-5-chlorbenzoylaminojethyljbenzoová kyselina47 {2- (2- / 2-azabicyclo [3.3.1] n-naphal-2-yl) -5-chlorobenzoylamino] ethyl] benzoic acid
1,3 g (2,9 mmol) ethylesteru 4-{2-(2-}2-azabicyklo [ 3,3,1 ] nonan-2-yl/-5-chlor benzoylamino) ethyljbenzoové kyseliny se rozpustí ve 40 ml směsi stejných dílů methanolu a dioxanu, přidá se roztok 0,65 g (12 mmol) hydroxidu draselného v 5 ml vody a pak se při teplotě místnosti přikapává 100 ml vody tak pomalu, aby nedocházelo к srážení esteru. Po několika hodinách se organické rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce, vodná fáze se vytřepe chloroformem, načež se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5 a extrahuje se chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným, chloroform se oddestiluje a zbytek se digeruje s petroletherem, čímž se získá žádaná kyselina.Dissolve 1.3 g (2.9 mmol) of 4- {2- (2-} 2-azabicyclo [3.3.1] nonan-2-yl / -5-chloro-benzoylamino) -ethyl] -benzoic acid ethyl ester in 40 ml of the mixture equal parts of methanol and dioxane, a solution of 0.65 g (12 mmol) of potassium hydroxide in 5 ml of water is added, and then 100 ml of water are added dropwise slowly at room temperature, so as not to precipitate the ester. After several hours, the organic solvent was distilled off on a rotary evaporator, the aqueous phase was extracted with chloroform, acidified to pH 5.5 with 2N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate, the chloroform is distilled off and the residue is digested with petroleum ether to give the desired acid.
Produkt o teplotě tání 217 °C rezultuje ve výtěžku 1 g (80 % teorie).The product, m.p. 217 DEG C., yields 1 g (80% of theory).
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
67,51 % C, 6,38 % H, 6,56 θ/ο N,67.51% C, 6.38% H, 6.56 θ / ο N,
67,55 θ/ο С, 6,51 % Η, 6,57 θ/ο Ν.67.55 θ / ο С, 6.51% Η, 6.57 θ / ο Ν.
Příklad 6Example 6
4-(2- [ 5-chlor-2- (4-/3-pentyl/piperidino)benzoylamino ] ethyljbenzoová kyselina4- (2- [5-chloro-2- (4- (3-pentyl) piperidino) benzoylamino] ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou 4-(2-( 5-chlor-2-(4-/3-penty 1/piperidino) benzoylamino ] ethy l)benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4- (2- (5-chloro-2- (4- (3-pentyl) piperoyl) benzoylamino) ethyl) benzoic acid.
Produkt o teplotě tání 130 až 132 °C rezultuje ve výtěžku 20 % teorie.M.p. 130 DEG-132 DEG C. yields 20% of theory.
Analýza vypočteno:Analysis calculated:
68,33 % C, 7,28 θ/ο H, 6,13 θ/ο N, пя1р7ОпЛ*68.33% C, 7.28 θ / ο H, 6.13 θ / ο N, over 1 ° C
68,40 θ/ο С, 7,05 θ/ο Η, 6,12 θ/ο Ν.68.40 θ / ο С, 7.05 θ / ο Η, 6.12 θ / ο Ν.
Příklad 7Example 7
4-(2- [ 5-chlor-2- (4-/5-nony 1/piperidino) benzoylamino ]ethyl]benzoová kyselina4- (2- [5-chloro-2- (4- (5-nonyl / piperidino) benzoylamino) ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alka236668 lickou hydrolýzou ethylesteru 4-{2-[5-chlor-2^(4-/'5-i^í^i^^l/lPl?^ric^iiKa)benzoyl<amino]ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to that in Example 5 by alkali hydrolysis of 4- {2- [5-chloro-2 - [(4 - [(5-chloro-2 H) -pyrrole] -2H] -cyclohexyl] ethyl ester. benzoyl (amino) ethyl] benzoic acid.
Produkt o· teplotě· tání 129 až 130 °C rezultuje ve výtěžku 68 % teorie.M.p. 129 DEG-130 DEG C. yields 68% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
70,22 % C, 8,05 % H, 5,46 % N, nalezeno:% C, 70.22;% H, 8.05;% N, 5.46.
70,20 % C, 8,07 % H, 5,46 % N.H, 8.07; N, 5.46.
Příklad 8Example 8
4-j2- [ 5-brom-2[ (oktahydroisoindol-2-yl) benzoylamino ] ethyljbenzoová kyselina4- [2- [5-bromo-2 [(octahydroisoindol-2-yl) benzoylamino] ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-[5-brom-2- (oktahydroisoindol-2-yl) benzoy lamino ] ethyljbenzoové kyselinyThe title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4- (2- [5-bromo-2- (octahydroisoindol-2-yl) benzoylamino) ethyl] benzoic acid ethyl ester
Produkt o teplotě tání 235 °C rezultuje ve výtěžku 86,3 % teorie.235 DEG C. yields 86.3% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
61,15 % C, 5,77 % H, 5,94 % N, .% H, 5.77;% N, 5.94.
ПД1р7РТ1Л*ПД1р7РТ1Л *
61,24 % C, 5,83 % H, 5,79 % N.% C, 61.24;% H, 5.83;% N, 5.79.
Příklad 9Example 9
Ethylester 4-{2- [ 5-jod-2-oktaihydro-lHazonío) benzoylamino ] ethyljbenzoovvé kyseliny4- {2- [5-Iodo-2-octahydro-1H-azonio) -benzoylamino] -ethyl} -benzoic acid ethyl ester
2,9 g [7,8 mmol] --jod-2-oktahydrn-lH-hzonino]benzoové kyseliny se rozpustí ve 20 ml absolutního pyridinu a při 50 °C se během 3 hodin přídavkem 1,5 g (8,5 mmol) N,N‘-karbonyldiimidazolu kvantitativně převede na imidazolid. Po přidání 1,75 g (9 mmol) ethylesteru 4- (2-ami^noi9thyl) benzoové kyseliny se reakční směs 8 hodin zahřívá na 90 °C, načež se pyridin oddestiluje na rotační odparce. Ester se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla.2.9 g [7.8 mmol] of iodo-2-octahydrin-1H-hzonino] benzoic acid are dissolved in 20 ml of absolute pyridine and 1.5 g (8.5 mmol) are added at 50 ° C over 3 hours. N, N'-carbonyldiimidazole is quantitatively converted to imidazolide. After addition of 1.75 g (9 mmol) of ethyl 4- (2-amino-4-yl) -benzoic acid, the reaction mixture was heated at 90 ° C for 8 hours, after which the pyridine was distilled off on a rotary evaporator. The ester was purified by silica gel column chromatography using a 9: 1 mixture of toluene and ethyl acetate as eluent.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 1,3 g (30 % teorie).The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 1.3 g (30% of theory).
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
56,93 % C, 6,06 % H, 5,11 % N,% C, 56.93;% H, 6.06;% N, 5.11;
57,10 % C, 6,22 % H, 5,22 % N,% H, 6.22;% N, 5.22.
Příklad 10Example 10
Ethylester 4-{2- [ --fluor[-[ (heptahydro-lH-í azonino) benzoylamino ] ethyljbenzoové- í kyseliny , ... j4- {2- [- Fluoro [- [(heptahydro-1H-azonino) benzoylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester, ...
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 9 z ’ 5-^02-2- (oaУahy·drl-HHz-zooino) benzoové. kyseliny a ethylesteru 4-(2-31^10611^1^^ ‘ zoové kyseliny. * >The title compound was prepared in a manner analogous to Example 9, starting from benzoic acid. of the acid and 4- (2-31- < 106 > 10 < 1 > < 1 >
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 60 % teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 60% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
7088 % C, 7,55 % H, 6,36 % N, ' nalezeno:7088% C, 7.55% H, 6.36% N, found:
71,01 O/o C, 7,68 % H, 6,25 °/o N.71.01 O / o C, 7.68% H, 6.25 ° / o N.
Fří k1a d 11 iF k1a d 11 i
Ethylester 4-2-[5-methy 1-2-(oktahydro-lH-azonino) benzoylamino ] ethyjbenzoové , kyseliny4-2- [5-Methyl-2- (octahydro-1H-azonino) benzoylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 9 z 5methyl-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoové i kyseliny z ethylesteru 4-(2--^1^<i^(^(^l^]hy]l)benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to that in Example 9 from 5-methyl-2- (octahydro-1H-azonino) benzoic acid from 4- (2 - [(1 - [(1 - [(1 - [(1 - [(1. l) benzoic acid.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 90 % teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 90% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
74,28 % C, 8,31 % . H, 6,42 % N, nalezeno:·ΐ74.28% C, 8.31%. H, 6.42% N, found:%
74.25 % C, 8,33 % H, 6,33 % N.|H, 8.33; N, 6.33
Příklad 12ΐExample 12ΐ
Ethylester 4-[2- [ 5- (2-tolyl) -2- (oktahydro-<4- [2- [5- (2-Tolyl) -2- (octahydro-) ethyl ester
-/H-azo-nino) benzoylamino) ethyljbenzoovéh kyseliny- (H-azonylamino) benzoylamino) ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připaví analogickým postupem jako v příkladu 9 zThe title compound was prepared in an analogous manner to that described in Example 9 of
5- (2-20^1 1-2-í oOtahydro-lH-azznmo) benzzové kyseliny z ethylesteru 4-(2-aminoethylJ-i benzoové kyseliny.jj5- (2-20-l-1-10-octahydro-1H-azzmo) benzoic acid from 4- (2-aminoethyl) -1-benzoic acid ethyl ester.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 11 °/o teorie.jThe product melting below 20 ° C resulted in 11% yield
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
77,31 % C, 7,86 % H, 5,47 % N, nalezeno:% C, 77.31;% H, 7.86;% N, 5.47.
77.25 % C, 8,16 % H, 5,17 % N.77.25% C, 8.16% H, 5.17% N.
P ř í k1a d 13 ♦Example 13 ♦
Ethylester 4-(2-]5-(4-chlorfenyl)-2-pipe- , ' ridinobenzoylamino ] ethyl|benzoové kyseliny . . ‘. · . ·4- (2-] 5- (4-Chloro-phenyl) -2-piperidinobenzoylamino] -ethyl-benzoic acid ethyl ester.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu. 9 z 5-(4-chlorfenyl)-2-piperidinobenzoové. kyseliny a ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to that described in the Example. 9 of 5- (4-chlorophenyl) -2-piperidinobenzoic acid. and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 129 až 130 °C rezultuje ve výtěžku 24 °/o teorie.The product, m.p. 129 DEG-130 DEG C., yields 24% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
70,93 % C, 6,36 % H, 5,71 % N,% C, 70.93;% H, 6.36;% N, 5.71.
7,22 % Cl, nalezeno:7.22% Cl, found:
71,28 % C, 6,28 % H, 5,66 °/o N,% C, 71.28;% H, 6.28;
7,42 '°/o Cl.7.42 ° / ° Cl.
Příklad 14Example 14
Ethylester 4-{2- [ 5-trifluormethyl-2- (oktahydr o-lH-azonino) benzoy lamino ] ethy 1]benzoové kyseliny4- {2- [5-Trifluoromethyl-2- (octahydro-1H-azonino) benzoylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 9 zThe title compound was prepared in a manner analogous to Example 9 starting from
5-trifluormethy--2-( oktahydro-lH-azonino]benzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.5-trifluoromethyl-2- (octahydro-1H-azonino) benzoic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 80 °/o teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 80% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
66,10 % C, 6,78 % H, 5,71 % N, nalezeno:% C, 66.10;% H, 6.78;% N, 5.71.
65,80 «/o C, 6,88 °/o H, 5,62 % N.65.80 ° C, 6.88 ° H, 5.62% N.
Příklad 15Example 15
4-{2- [ 5-j od-2- (oktahydr o-lH-azonino) benzoylamino ] ethyljbenzoová kyselina g (1,8 mmol) ethylesteru 4-(2-( 5-jod-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny se ve 20 ml směsi stejných dílů dioxanu a methanolu zmýdelní při teplotě místnosti 0,4 g (7,2 mmol) hydroxidu draselného rozpuštěného v 50 ml vody. Po oddestílování organického rozpouštědla se odparek vytřepe chloroformem, vodná fáze se 2 N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4,5 a extrahuje se chloroformem.4- {2- [5-iodo-2- (octahydro-1H-azonino) benzoylamino] ethyl] benzoic acid g (1.8 mmol) of 4- (2- (5-iodo-2- (octahydro-1H) -) ethyl ester) Azonino (benzoylamino) ethyl] benzoic acid is saponified at room temperature with 0.4 g (7.2 mmol) of potassium hydroxide dissolved in 50 ml of water in 20 ml of a mixture of equal parts of dioxane and methanol, and the organic phase is distilled off with chloroform. Acidify to pH 4.5 with 2 N hydrochloric acid and extract with chloroform.
Chloroformový extrakt se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s petroletherem, příčemž vykpystaluje žádaný produkt.The chloroform extract is evaporated to dryness and the residue is triturated with petroleum ether to give the desired product.
Produkt, který při.zahřívání slinuje od 73 stupňů Celsia, rezultuje ve výtěžku 0,45 g ' · (48 % teorie).The product, which sintered from 73 degrees Celsius on heating, resulted in a yield of 0.45 g (48% of theory).
Analýza:Analysis:
vypočteno: . 'calculated:. '
55,39 % C, 5,62 °/o H, 5,38 % N, nalezeno:55.39% C, 5.62 ° / o H, 5.38% N, found:
55,30 ·% C, 5,61 % H, 5,26 % N.% H, 5.61;% N, 5.26.
Příklad 16Example 16
4-{2- [ 5-fluor-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoylamino] ethy ljbenzoová kyselina4- {2- [5-fluoro-2- (octahydro-1H-azonino) benzoylamino] ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 15 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-f luor-2- (oktahy dro-lH-azoninoJ benzoylamino] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 15 by alkaline hydrolysis of 4- (2- (5-fluoro-2- (octa-1H-azonino) benzoylamino) ethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 166 až 168 °C rezultuje ve výtěžku 85 % teorie.Melting point 166 DEG-168 DEG C. yields 85% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
69,88 % C, 7,09 % H, 6,79 % N, jyg lezeno*% C, 69.88;% H, 7.09;% N, 6.79.
69.49 % C, 7,09 °/o H, 6,64 % N.69.49% C, 7.09 ° / o H, 6.64% N.
Příklad 17 .Example 17.
4-(2 - [ 5-methyl-2- (oktahydro-lH-azonino') benzoylamino ]ethyljbenzoová kyselina4- (2- [5-methyl-2- (octahydro-1H-azonino ') benzoylamino] ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 15 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-{2-(5-methy 1-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoy lamino] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 15 by alkaline hydrolysis of 4- {2- (5-methyl-2- (octahydro-1H-azonino) benzoylamino) ethyl] benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 145 až 147 °C rezultuje ve výtěžku 81 % teorie.145 DEG-147 DEG C., yielding 81% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
73.50 % C, 7,89 % H, 6,86 % N, nalezeno:% C, 73.50;% H, 7.89;% N, 6.86.
73,22 % C, 8,19 % H, 6,59 % N.H, 8.19; N, 6.59.
Příklad 18Example 18
4-{2- [ 5- (4-chlorf enyl) -2-plperidinobenzoylamino·jethyl]benzoová kyselina4- {2- [5- (4-Chloro-phenyl) -2-plperidinobenzoylamino-ethyl] -benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví a23В868 nalogickým postupem jako vzpříkladu 15 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-(4, -chlor feny 1) -2-piper idinobenzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared a23В868 nalogickým procedure as in Example 15 by alkaline hydrolysis of 4- (2- (5- (4-chloro phenyl 1) -2-piperidinyl idinobenzoylamino] ethyljbenzoové acid.
Produkt o teplotě tání 249 až 252 °C rezultuje ve výtěžku 73 % teorie.M.p. 249 DEG-252 DEG C., 73% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
70,04 % C, 5,88 % H, 6,05 % N,H, 5.88; N, 6.05.
7,66 o/o Cl, nalezeno *7.66 o / o Cl, found *
68,89 θ/ο C, 5,43 % H, 5,98 % N,68.89 θ / ο C, 5.43% H, 5.98% N,
7,53 % Cl.7.53% Cl.
Příklad 19Example 19
4-|2- [ 5-trif luormethyl-2- (oktahydro-lHazonino Jbenzoy lamino ] ethyljbenzoová kyselina4- | 2- [5-trifluoromethyl-2- (octahydro-1Hazonino-benzoylamino) ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 15 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-trif luormethyl-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 15 by alkaline hydrolysis of 4- (2- (5-trifluoromethyl-2- (octahydro-1H-azonino) benzoylamino) ethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 149 až 150 °C rezultuje ve výtěžku 48 % teorie.M.p. 149 DEG-150 DEG C., yielding 48% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
64,92 % c, 6,32 % H, 6,06 % N, nalezeno:64.92% c, 6.32% H, 6.06% N, found:
65,20 % c, 6,34 °/o H, 6,00 % N.65.20% c, 6.34 ° / o H, 6.00% N.
Příklad 20Example 20
Methylester 4-(2-( 5-chlor-6-methyl-2-piperid'non ikotinoylamino} ethyl ] benzoové kyseliny4- (2- (5-Chloro-6-methyl-2-piperidino-non-isotinoylamino} ethyl) -benzoic acid methyl ester
2,5 g (13,7 mmol) 5-chlor-6-methyl-2-piperidinonikotinové kyseliny, 3,0 g (13,7 mmol) hydrochloridu methylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny a 5,0 g (19,25 mmol) trifenylfosfinu se rozmíchá ve 150 ml absolutního acetonitrilu а к směsi se postupně přidá 1,4 ml (14 mmol) tetrachlormethanu a 8,3 ml (60 mmol) triethylaminu. Vzniklá suspenze se 2 dny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří, к odparku se přidá voda a směs sa několikrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla.2.5 g (13.7 mmol) of 5-chloro-6-methyl-2-piperidinonicotinic acid, 3.0 g (13.7 mmol) of 4- (2-aminoethyl) benzoic acid methyl ester hydrochloride and 5.0 g ( The triphenylphosphine (19.25 mmol) is stirred in 150 ml of absolute acetonitrile and 1.4 ml (14 mmol) of carbon tetrachloride and 8.3 ml (60 mmol) of triethylamine are added successively. The resulting suspension was stirred at room temperature for 2 days, then evaporated, water was added to the residue and the mixture was extracted several times with chloroform. The chloroform extracts were dried over sodium sulfate, evaporated and the residue purified by silica gel column chromatography using toluene / ethyl acetate (2: 1) as eluent.
Produkt o teplotě tání 88 až 90 °C rezultuje ve výtěžku 3,35 g (58,8 % teorie).M.p. 88 DEG-90 DEG C., yielding 3.35 g (58.8% of theory).
Analýza:Analysis:
• # vypočteno: . /• # calculated:. /
63,53 O/o C, 6,30 o/o H, 8,52.% Cl,63.53 O / o C, 6.30 o / o H, 8.52% Cl,
10,10 % N·, . · · , noΊΟ'ζότΊ Л* · í10.10% N ·,. · ·, NoΊΟ'ζότΊ Л * · í
63,60 o/o C, 6,42 o/o H, 8,57 ®/0 Cl,63.60 o / o C, 6.42 o / o H, 8.57 ® / 0 Cl,
10,21 % N.10.21% N.
Příklad 21Example 21
Methylester 4- [ 2- (6-methyl-2-piperidinonikotinoylamino)ethyljbenzoové kyseliny4- [2- (6-Methyl-2-piperidinonicotinoylamino) ethyl] benzoic acid methyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 zThe title compound was prepared in a manner analogous to Example 20 starting from
6-methyl-2-piperidinonikottnové kyseliny a hydrochloridu methylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.6-methyl-2-piperidinonicotinic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid methyl ester hydrochloride.
Produkt o teplotě tání 92 až 94 °C rezultuje ve výtěžku 72,4 % teorie.M.p. 92 DEG-94 DEG C., 72.4% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
69,27 % C, 7,13 % H, 11,01 % N, nalezeno:% C, 69.27;% H, 7.13;% N, 11.01.
69,50 % C, 7,20 % H, 11,22 % N.H, 7.20; N, 11.22.
P ří к 1 a d 2 2Example 1 a d 2 2
Ethylester 4-{2- [ 5-chlor-2- (oktahydro-lH-azonino) nikotinoylamJ.no ] ethyljbenzoové kyseliny4- {2- [5-Chloro-2- (octahydro-1H-azonino) nicotinoylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 zThe title compound was prepared in a manner analogous to Example 20 starting from
5-chlor-2 - (oktahydro-lH-azonino) nikotinové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.5-chloro-2- (octahydro-1H-azonino) nicotinic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester hydrochloride.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 31 % teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 31% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
65,56 θ/o C, 7,04 % H, 7,74 °/o Cl,65.56 ° C, 7.04% H, 7.74 ° C,
9,18 % N, nalezeno:N 9.18%, found:
65,40 % C, 6,99 % H, 7,53 % Cl, 9,02 % N.C 65.40, H 6.99, Cl 7.53, N. 9.02%
Příklad 23Example 23
Ethylester 4-(2-(5-bom-2-piperidinonikotinoylamJno)ethyl]benzoová kyseliny4- (2- (5-Bromo-2-piperidinonicotinoylamino) ethyl) benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu, se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 5-brom-2-piperidinonikotinové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)~ benzoové kyseliny.The title compound was prepared in analogy to Example 20 from 5-bromo-2-piperidinonicotinic acid and 4- (2-aminoethyl) -benzoic acid ethyl ester hydrochloride.
Produkt o teplotě tání 93 až 95 °C rezultuje ve výtěžku 41,8 %*teorie.The product, m.p. 93 DEG-95 DEG C., yields 41.8% of theory.
Analýza:Analysis:
Vypočteno:Calculated:
57,40 % C, 5,69 % H, 17,36 % Br,C 57.40, H 5.69, Br 17.36,
9,13 % N,N 9.13%
Γ1Ή16Ζ6Γ10 *Γ1Ή16Ζ6Γ10 *
57,62 % C, 5,53 % Ы, 17,25 % Br, 9,01 % N.57.62% C, 5.53% Ы, 17.25% Br, 9.01% N.
Příklad 24Example 24
Ethylester 4-{2- [ 5-chlor-2- (cis-3,5-dimethylpiper idino) nikotinoy lamino ] ethyljbenzoové kyseliny4- {2- [5-Chloro-2- (cis-3,5-dimethyl-piperidino) -nicotinoylamino] -ethyl] -benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 zThe title compound was prepared in a manner analogous to Example 20 starting from
5-chlor-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino) nikotinové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru5-chloro-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino) nicotinic acid and ethyl ester hydrochloride
4- (2-aminoethyl j benzoové kyseliny.4- (2-aminoethyl) benzoic acid.
Produkt o teplotě tání 94 až 96 °C rezultuje ve výtěžku 42,4 % teorie.94 DEG-96 DEG C., 42.4% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
64,92 % C, 6,81 % H, 7,99 % Cl,64.92% C, 6.81% H, 7.99% Cl,
9,47 % N, no 1 Ρ*7ΡΤΊ O ·9.47% N, no 1 Ρ * 7ΡΤΊ O ·
65.12 O/o C, 6,92 % H, 7,73 % Cl,65.12 O / o C, 6.92% H, 7.73% Cl,
9.12 % N.9.12% N.
Příklad 25Example 25
Methylester 4-[2-(5-chlor-2-piperidinonikotlnoy lamino) ethyl ] benzoové kyseliny4- [2- (5-Chloro-2-piperidinonicotinoylamino) ethyl] benzoic acid methyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 zThe title compound was prepared in a manner analogous to Example 20 starting from
5- chlor-2-piperidinonikotinové kyseliny a hydrochloridu methylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.5-chloro-2-piperidinonicotinic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid methyl ester hydrochloride.
Produkt o teplotě tání 113 až 115 °C rezultuje ve výtěžku 49 °/o teorie.,Melting point 113 DEG-115 DEG C. yields 49% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
62,76 % C, 6,02 % H, 8,82 °/o Cl,% C, 62.76;% H, 6.02;
10,46 % N, nalezeno:10.46% N, found:
62,95 % C, 6,13 % H, 8,54 % Cl,% C, 62.95;% H, 6.13;
10,23 % N.10.23% N.
чч
Příklad 26 'Ethylester 4- [ 2- (5-tfrom-6-methyl-2-piperidinonikotinoylamino) eťhy 1 ] benzoové kyseliny ‘Example 26 4- [2- (5-Trifluoro-6-methyl-2-piperidinonicotinoylamino) ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví, analogickým postupem jako v příkladu 20 z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny a 5-brom-6-methyl-2-piperidin-onikotinové kyseliny.The title compound was prepared in analogy to Example 20 from 4- (2-aminoethyl) -benzoic acid ethyl ester hydrochloride and 5-bromo-6-methyl-2-piperidinone-nicotinic acid.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 54,6 % teorie.Yield: 54.6% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
58,23 % C, 5,95 % H, 16,84 % Br,C 58.23, H 5.95, Br 16.84,
8,86 % N, nalezeno*8.86% N, found *
58,51 °/o C, 6,01 % H, 16,73 % Br,58.51 ° C, 6.01% H, 16.73% Br,
8,53 % N.8.53% N.
Příklad 27Example 27
Ethylester 4-(2- [ 5-chlor-2- (3,5-cis-dimethylpiperidino) -6-methylnikotinoylamino]ethyl|benzoové kyseliny4- (2- [5-Chloro-2- (3,5-cis-dimethyl-piperidino) -6-methyl-nicotinoylamino] -ethyl) -benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 5-chlor-2- (3,5-cis-dimtehylpiperidino )-6-methylnikotlnové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to that in Example 20 from 5-chloro-2- (3,5-cis-dimethylpiperidino) -6-methylnicotinic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester hydrochloride.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 51 o/o teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 51% theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
65,56 o/o C, 7,04 o/o H, 7,74 % Cl,65.56 o / o C, 7.04 o / o H, 7.74% Cl,
9,17 O/o N,9.17 O / o N,
ΤΊ Я 1P 7 Р.П H ·3.0 7Я 1P 7 Р.П H ·
65,73 o/o C, 7,21 o/o H, 7,51 θ/ο Cl, 9,02 % N.65.73 o / o C, 7.21 o / o H, 7.51 o / o Cl, 9.02% N.
Příklad 28Example 28
Ethylester 4-{2- [ 5-brom-2- (3,5-cis-dimethylpiper idino)-6-methy lnikotinoylaminojethyljbenzoové kyseliny4- {2- [5-Bromo-2- (3,5-cis-dimethyl-piperidino) -6-methyl-nicotinoylamino] -ethyl] -benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 5- brom -2-(3,5-cis-dimethylpiperidino)-6-methylnikotinové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 20 from 5-bromo-2- (3,5-cis-dimethyl-piperidino) -6-methyl-nicotinic acid and 4- (2-amino-ethyl) -benzoic acid ethyl ester hydrochloride.
Produkt tající pod 20 °C recitující ve vý;těžu 43 % teorie.The product melting below 20 ° C recited in 43% yield.
Analýza: · . ... vypočteno:Analysis:. ... calculated:
59.76 % C, 6,42 % H, 15,90 Br,% C, 59.76;% H, 6.42;
8,37 % N, nalezeno:8.37% N, found:
59,91 % C, 6,62 % H, 15,75 % Br,C 59.91, H 6.62, Br 15.75,
8,21 % N.8.21% N.
Příklad 29Example 29
4-(2-( 5-chlor-6-methyl-2-piper idinonikotinoy lamino) ethyl ] benzoová kyselina4- (2- (5-chloro-6-methyl-2-piperidinonicotinoylamino) ethyl] benzoic acid
1,65 g (3,97 mmol) methylesteru 4-(2-(5-chlor-6-methyl-2-piperidmonikotinoylamlno)ethyl]benzové kyseliny se rozpustí ve . 100 ml methanolu a po přidání 25 ml 1N louhu sodného se směs 12 hodin míchá při teplotě 40 ^C. Reakční směs se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje а к filtrátu se přidá 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odsaje a překrystaluje se z acetonitrilu.1.65 g (3.97 mmol) of 4- (2- (5-chloro-6-methyl-2-piperidmonicotinoylamino) ethyl) benzoic acid methyl ester was dissolved in 100 ml of methanol and, after addition of 25 ml of 1N sodium hydroxide solution, The reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in water, filtered and 25 ml of 1N hydrochloric acid was added to the filtrate, and the precipitate was filtered off with suction and recrystallized from acetonitrile.
Produkt o teplotě tání 185 až 187 °C rezultuje ve výtěžku 1,1 g (58,75 % teorie).M.p. 185 DEG-187 DEG C., yielding 1.1 g (58.75% of theory).
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
62.76 % C, 6,02 % H, 8,82 % Cl,% C, 62.76;% H, 6.02;
10.46 % N, ílci ΙθΖβΠΟ ’10.46% N, ílθΖβΠΟ '
62,57, «/o C, 5,80 % H, 8,81 % Cl,H, 5.80; H, 8.81;
10,59 % N.10.59% N.
Příklad 30Example 30
4-(2-( 6-methyl-2-plperldinonikotinoylamino)ethyl]benzoová kyselina4- (2- (6-methyl-2-plperldinonicotinoylamino) ethyl) benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním methylesteru 4-[2- (6-methyl-2-piperidinonikotinoy lamino) ethyl]benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of 4- [2- (6-methyl-2-piperidinonicotinoylamino) ethyl] benzoic acid methyl ester.
Produkt o teplotě tání 152 až 154 °C rezultuje ve výtěžku 92 % teorie.152 DEG-154 DEG C., 92% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
68,64 % C, 6,86 % H, 11,44 % N,% C, 68.64;% H, 6.86;% N, 11.44;
68.47 % C, 6,80 % H, 11,57 % N.H, 6.80; N, 11.57.
Prík-lad. 31 'Example. 31 '
4-(2-( 5-chlor-2- (oktahydro-lH-azonino) nikotinoylamino]ethyl!benzoová kyselina4- (2- (5-chloro-2- (octahydro-1H-azonino) nicotinoylamino) ethyl) benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-(2-(5-chlor-2- (oktahydro-lH-azonino) nikotinoylaminojethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of 4- (2- (5-chloro-2- (octahydro-1H-azonino) nicotinoylamino) ethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 169 až 170 °C rezultuje ve výtěžku 83,3 % teorie.M.p. 169-170 ° C; yield 83.3% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
64,25 % C, 6,56 % H, 8,24 % Cl,64.25% C, 6.56% H, 8.24% Cl,
9,77 θ/ο N,9.77 θ / ο N,
Π3.1θΖΘΓ1Ο*Π3.1θΖΘΓ1Ο *
64,45 °/o C, 6,69 % H, 8,13 % Cl,64.45 ° / o C, 6.69% H, 8.13% Cl,
9,66 % N.9.66% N.
Příklad 32Example 32
4-[2~( 5-brom-2-piperidmomkotinoylamino) ethyl] benzoová kyselina4- [2- (5-bromo-2-piperidino-mercinoylamino) -ethyl] -benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-[2-The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of ethyl 4- [2-
- (5-brom-2-piperidinonikotinoylammo) ethyl]benzoové kyseliny.- (5-bromo-2-piperidinonicotinoylamino) ethyl] benzoic acid.
Produkt o teplotě tání 75 až 177 °C rezultuje ve výtěžku 93,5 % teorie.M.p. 75 DEG-177 DEG C., yielding 93.5% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
55,56 % C, 5,13 % H, 18,48 % Br,C 55.56, H 5.13, Br 18.48,
9,72 % N, nalezeno:9.72% N, found:
55,30 % C, 5,16 % H, 18,60 % Br,C 55.30, H 5.16, Br 18.60,
9,59 % N.9.59% N.
Příklad 33Example 33
4-{2-[5-chlor-2-(cis-3,5-dimethylpiperidino)nikotinoylammo]ethyl}benzoová kyselina4- {2- [5-chloro-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino) nicotinoylamino] ethyl} benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-(2-The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of ethyl 4- (2-
- [ 5-chlor-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino ] nikotlnoylamíno ]ethyljbenzoové kyseliny.- [5-chloro-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino] nicotinoylamino] ethyl] benzoic acid.
Produkt o teplotě tání 191 až 193 °C rezultuje ve výtěžku 76 % teorie.M.p. 191-193 ° C, yielding 76% of theory.
236868236868
Analýza:Analysis:
vypočteno: ’*calculated: ’*
63,53 % C, §,30 % H, 8,52 % Cl, · .' ' 10,J.p % N, .. . . ' .'·% C, 63.53;% H, 30;% Cl, 8.52. N, 10%. . '.' ·
Π&1θΖ9ΙΪ0*' · 63,28 % C, 6,27 % H, 8,57 % Cl, • 10,07 % N. ·C, 63.28; H, 6.27; Cl, 8.57; N, 10.07.
Příklad 34Example 34
4- [2-(5-chlor-2-piperidlnonikotinoyl‘amino)ethyl]benzoová kyselina4- [2- (5-Chloro-2-piperidino-nicotinoylamino) -ethyl] -benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním methylesteru 4-[2-The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of methyl 4- [2-
- (5-chlor-2-piperidinonlkotinoylamino )ethyl]benzoové kyseliny.- (5-chloro-2-piperidinonotinoylamino) ethyl] benzoic acid.
Produkt o teplotě tání 164 až 166 °C rezultuje ve výtěžku 82 °/o teorie.The product, m.p. 164-166 ° C, yields 82% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
61,93 % C, 5,72 % H, 9,14 % Cl,C 61.93, H 5.72, Cl 9.14,
10,83 «/o N,10.83 «/ o N,
ΠΗΐθΖΘΠΟ*ΠΗΐθΖΘΠΟ *
62,00 % C, 5,92 % H, 9,02 % Cl,% C, 62.00;% H, 5.92;% Cl, 9.02;
10,99 % N.10,99% N.
Příklad 35Example 35
4- [ 2- (5-br om-6-methyl-2-piperidinonikotinoylamino) ethyl ] benzoová kyselina4- [2- (5-bromo-6-methyl-2-piperidinonicotinoylamino) ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-[2-The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of ethyl 4- [2-
- (5-br om-6-methyl-2-piperidlnonikotinoy 1amino] ethyl] benzoové kyseliny.- (5-bromo-6-methyl-2-piperidinyl nicotinoylamino) ethyl] benzoic acid.
Produkt o teplotě tání 199 až 201 °C rezultuje ve výtěžku 85,5 % teorie.The product, m.p. 199 DEG-201 DEG C., yields 85.5% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
56,51 % C, 5,42 % H, 17,90 % Br,C 56.51, H 5.42, Br 17.90,
9,41 °/o N, nalezeno:9.41 ° / o N, found:
56,78 % C, 5,46 % H, 17,80 % Br,C 56.78, H 5.46, Br 17.80,
9,46 % N.9.46% N.
Příklad 36Example 36
4-{2- [ 5-chlor-2-( 3,5-cis-diipethylpiperidiuQ]-6-methylnikotinoylamino·] ethyljbenzoová' • kyselina4- {2- [5-chloro-2- (3,5-cis-diipethylpiperidinium) -6-methylnicotinoylamino]] ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2j9 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-{2- [ 5-chlor-2-(3,5-cis-dimethylpiperldino ]-6-methylnikotinoylammo] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 29 by alkaline saponification of 4- {2- [5-chloro-2- (3,5-cis-dimethylpiperldino] -6-methyl-nicotinoylamino] -ethyl] -benzoic acid ethyl ester.
’ Přodukťo tepiotě tání 192 až 193'° 'C Ťezultuje ve výtěžku 71 °/o teorie. '· · i'The melting temperature of 192-193 ° C is consulted in 71% yield. I · i
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
64,25 % C, 6,56 % H, 8,24 % Cl,64.25% C, 6.56% H, 8.24% Cl,
9,77 % N, nalezeno:9.77% N, found:
64,60 % C, 6,47 % H, 8,31 % Cl,% C, 64.60;% H, 6.47;
9,86 % N.9.86% N.
Příklad 37Example 37
4-{2- [ 5-brom-2- (3,5-cis-dimethylpiperidino ] -6-methylnikotinoylamino]ethyl]benzoová kyselina4- {2- [5-bromo-2- (3,5-cis-dimethylpiperidino] -6-methyl-nicotinoylamino] -ethyl] -benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-{2-[5-brom-2-( 3,5-cis-dimethylpiperidino)-6-metylnlkotlnoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of 4- {2- [5-bromo-2- (3,5-cis-dimethyl-piperidino) -6-methyl-cyclotonylamino] -ethyl] -benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 203 až 204 °C rezultuje ve výtěžku 99 % teorie.M.p. 203-204 ° C, yielding 99% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
58,23 % C, 5,95 % H, 16,84 % Br,C 58.23, H 5.95, Br 16.84,
8,86 % N, nalezeno:8.86% N, found:
58,30 % C, 5,98 °/o H, 16,95 % Br, 9,20 % N.58.30% C, 5.98 ° / o H, 16.95% Br, 9.20% N.
Příklad 38Example 38
Ethylester 4-{2-[ (2-piperidino-3-pyrldyl)acetylamino ] ethyljbenzoové kyseliny4- {2 - [(2-Piperidino-3-pyrldyl) acetylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z ethylesteru (2-piperidino-3-pyridyl)octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 20 starting from (2-piperidino-3-pyridyl) acetic acid ethyl ester and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 103 až 104 °C rezultuje ve výtěžku 84 % teorie.Melting point 103 DEG-104 DEG C. yields 84% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
69,85 % C, 7,39 % H, 10,63 % N, nalezeno:% H, 7.39;% N, 10.63.
69,82 «/o C, 7;18 °/o H, 10,89 % N.69.82 ° C, 7.18 ° H, 10.89% N.
Příklad 39Example 39
Ethylester 4-[ (2-piperidino-3-pyridyl)- . acetylaminomethyl] benzoové kyseliny4 - [(2-Piperidino-3-pyridyl) -. acetylaminomethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z (2-piperidino-3-pyridyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 20 from (2-piperidino-3-pyridyl) acetic acid and 4-aminomethylbenzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 68 až 71 °C rezultuje ve výtěžku 86 % teorie.The product, m.p. 68 DEG-71 DEG C., yields 86% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
69,27 % C, 7,14 % H, 11,02 % N,H, 7.14; N, 11.02.
69,65 θ/ο C, 6,86 H, 11,32 % N.69.65 θ / ο C, 6.86 H, 11.32% N.
Příklad 40Example 40
Ethylester 4-{2-[(5-chlor-2-piperidino-3-pyridyljacety lamino] ethyljbenzoové kyseliny4- {2 - [(5-Chloro-2-piperidino-3-pyridyl) -acetylamino] ethyl] -benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z (5-chlor-2-píperidino-3-pyridyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 20 from (5-chloro-2-piperidino-3-pyridyl) -acetic acid and 4- (2-aminoethyl) -benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 115 až 117 °C rezultuje ve výtěžku 86 % teorie.115 DEG-117 DEG C. yields 86% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
64.25 % C, 6,56 % H, 9,77 % N,H, 6.56; N, 9.77.
8.25 % Cl, nalezeno:8.25% Cl, found:
64,48 % C, 6,74 % H, 9,88 % N,% C, 64.48;% H, 6.74;% N, 9.88.
8,12 % Cl.8.12% Cl.
Příklad 41Example 41
4-(2-( (2-pipsridino-3-pyridyl)acetylamino]etylj-benzoová kyselina4- (2 - ((2-pipsridino-3-pyridyl) acetylamino] ethyl) benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-{2- [ (2-piperidino-3-pyridyl Jacetylamino) ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of 4- {2 - [(2-piperidino-3-pyridyl Jacetylamino) ethyl] benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 153 až 155 °C rezultuje ve výtěžku 60 % teorie.153 DEG-155 DEG C. yields 60% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
68,64 % C, 6,86 % H, 11,44 % N, náleželo:% C, 68.64;% H, 6.86;% N, 11.44.
• 68,85 % C, 6,71 ý H, 41,57 % N.C, 68.85; H, 6.71; N, 41.57.
P г í к 1 a d · 4 2 ’P a 1 and d 4 4
4- [ (2-piperidino-3-pyridylJacetylaminomethyl] benzoová kyselina4 - [(2-piperidino-3-pyridyl) acetylaminomethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví, analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-( (2-piperidino-3-pyridyl) acetylaminomethyl ]benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of 4- ((2-piperidino-3-pyridyl) acetylaminomethyl) benzoate.
Produkt o teplotě tání 180 až 182 °C rezultuje ve výtěžku 74 % teorie.M.p. 180 DEG-182 DEG C. yields 74% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
67,97 % C, 6,56 % H, 11,89 % N, nalezeno:% C, 67.97;% H, 6.56;% N, 11.89.
68.20 % C, 6,60 % H, 12,15 % N.H, 6.60; N, 12.15.
Příklad 43Example 43
4-{2- [ (5-chlor-2-piperidino-3-pyr idy 1) acety lamino]ethyljbenzoová kyselina4- {2 - [(5-chloro-2-piperidino-3-pyridyl) acetylamino] ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-{2- [ (5-chlor-2-piperidino-3-pyridyl) acetylamino]ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of 4- {2 - [(5-chloro-2-piperidino-3-pyridyl) acetylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 182 až 184 °C rezultuje ve výtěžku 85 % teorie.182 DEG-184 DEG C. yields 85% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:icalculated: i
62,76 % C, 6,02 % H, 10,46 % N,j% C, 62.76;% H, 6.02;% N, 10.46
8,82 % Cl,| nalezeno:í8.82% Cl, found: i
62,56 % C, 5,88 % H, 10,21 % N,'% C, 62.56;% H, 5.88;% N, 10.21.
8,75 % Cl.8.75% Cl.
Příklad 44Example 44
Ethylester 4- [ (5-chlor-2-piperidinofenyl) acetylammomeíhyl]benzoové kyseliny4 - [(5-Chloro-2-piperidinophenyl) acetylaminomethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-piperidinofenyl) octové kyselinyj a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové kyše-1 liny.jThe title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from (5-chloro-2-piperidinophenyl) acetic acid and 4-aminomethylbenzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 112 °C rezultuje veí výtěžku 64 % teorie.The product, m.p. 112 [deg.] C, yielded a 64% yield.
Analýza:Analysis:
vypočteno:jcalculated: j
67.20 % C, 6,81 θ/ο H, 6,53 % N, nalezeno:67.20% C, 6.81 θ / ο H, 6.53% N, found:
67,40 °/o C, 6,90 °/o II, 6,50 % N.67.40 ° C, 6.90 ° C, 6.50% N.
P ř í к 1 a d 4 5 _Example 1 a d 4 5 _
Ethylester 4^2-( (5-chlor-2-pi.periďinofenyl(acetylamino] ethyljbenzoové kyseliny • Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-piperidinofenyl) octové kyseliny a ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny.4- [2- ((5-Chloro-2-piperidinophenyl (acetylamino) ethyl) benzoic acid ethyl ester). (2-aminoethyl) benzoic acid.
Produkt o teplotě tání 137 až 189 °C rezultuje ve výtěžku 74 % teorie.M.p. 137-189 ° C; yield 74%.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
69,53 % C, 8,75 % H, 10,14 °/o N, nalezeno*69.53% C, 8.75% H, 10.14 ° / o N, found *
69,45 % C, 8,74 % H, 10,40 % N.% C, 69.45;% H, 8.74;
Příklad 46Example 46
Ethylester 4-[ (5-chlor-2Oktahydro-lH-azoninofenyl) acetylaminomethyl ] benzoové kyseliny4 - [(5-Chloro-2-octahydro-1H-azoninophenyl) acetylaminomethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninofenyl(octové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from (5-chloro-2-octahydro-1H-azoninophenyl) (acetic acid and 4-aminomethylbenzoic acid ethyl ester).
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 85 % teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 85% of theory.
Analýza:Analysis:
wpočteno:wcounted:
'68,33 °/o C, 7,28 % H, 6,13 % N, na lezeno *68.63% H, 7.28% H, 6.13% N
68,15 % C, 7,04 % H, 5,99 °/o N.H, 7.04; H, 5.99;
Hmotové spektrum:Mass spectrum:
vypočteno m/e = 456/8 nalezeno m/e = 456/8.calculated m / e = 456/8 found m / e = 456/8.
Příklad 47Example 47
Ethylester 4-(2-( (5-chlor-2-oktahydro-ΙΗ-azoninof eny 1 jacetylamino ] ethyljbenzoové kyseliny4- (2 - ((5-Chloro-2-octahydro-ΙΗ-azoninophenyl) jacetylamino] ethyl) benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninofenyl(cctové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from (5-chloro-2-octahydro-1H-azoninophenyl) (acetic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester).
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 59 % teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 59% of theory.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 470/2·-’ nalezeno m/e = 470/2. *.Mass spectrum: molecular signal calculated m / e = 470/2 · - found m / e = 470/2. *.
» •Analýza:' ’ vypočteno:. .»• Analysis: '' calculated :. .
68,84 % C, 7,49 % H, 5,95 % N,.H, 7.49; N, 5.95.
nalezeno: ’· .found: ’·.
68,17 % C, 7,14 % Ή, 5,75. % N.68.17% C, 7.14% Ή, 5.75. % N.
P ř í к ! a d 4 8Ex. and d 4 8
Ethylester 4-{[5-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yl) fenyl] acetylaminomethyljbenzoové kyseliny4 - {[5-chloro-2- (octahydroisoindol-2-yl) phenyl] acetylaminomethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z [ 5-chlor-2- (oktahydroisoindol-2-yl)fenyl ]octové kyseliny a ethylesteru 4-aminoethylbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from [5-chloro-2- (octahydroisoindol-2-yl) phenyl] acetic acid and 4-aminoethylbenzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 172 °C rezultuje ve výtěžku 45 % teorie.Melting point 172 DEG C. yields 45% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
68,63 % C, 6,86 % H, 6,15 % N, nalezeno:% C, 68.63;% H, 6.86;% N, 6.15.
68,63 % C, 6,84 % H, 5,97 % N.H, 6.84; N, 5.97.
Příklad 49Example 49
Ethylester 4-(2-( (5-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yl ] f eny lacetylamino ] ethyljbenzoové kyseliny4- (2 - ((5-Chloro-2- (octahydroisoindol-2-yl) phenylethylamino) ethyl) benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z [ 5-chlor-2- [ oktahy dr oisoindol-2-yl) fenyl ] octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl (benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from [5-chloro-2- [octaisoindol-2-yl) phenyl] acetic acid and 4- (2-aminoethyl (benzoic acid) ethyl ester).
Produkt o teplotě tání 102 °C rezultuje ve výtěžku 12,5 % teorie.The product, m.p. 102 DEG C., yields 12.5% of theory.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 468/2 nalezeno m/e = 468/2.Mass spectrum: molecular signal calculated m / e = 468/2 found m / e = 468/2.
Příklad 50Example 50
Ethylester DL-4-J [ 2- (5-chlor-2-piperidinof enyl (propiony lamino j methyljbenzoové kyselinyDL-4-J [2- (5-chloro-2-piperidinophenyl) -propyl] -benzoic acid propionyl ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 2-(5-chlor-2-piperidinofenyl) propionové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 20, starting from 2- (5-chloro-2-piperidinophenyl) propionic acid and 4-aminomethylbenzoic acid ethyl ester.
—2 3—2 3
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 46 % teorie. ,:The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 46% of theory. ,:
>A> A
Hmotové spektrum: molekulární signál vy počteno, m/e’=? 428/30 nalezeno m/e = 428/30.Mass spectrum: molecular signal you calculated, m / e '=? 428/30 found m / e = 428/30.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
67,20 % C, 6,81 % H, 6,53 % N,% C, 67.20;% H, 6.81;% N, 6.53.
8,26 % Cl, na lezeno·8.26% Cl, Climbed ·
67,30 % C, 6,92 % H, 6,60 % N,% C, 67.30;% H, 6.92;
8,67 % Cl.8.67% Cl.
Příklad 51Example 51
Ethylester DL-4-(2-[2-(5-chlor-2-piperidinofenyl) propionylamino ] ethyljbenzoové kyselinyDL-4- (2- [2- (5-chloro-2-piperidinophenyl) propionylamino] ethyl) benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 2- (5-chlor-2-piperidinofenyl) propionové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 20, starting from 2- (5-chloro-2-piperidinophenyl) propionic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 52 % teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 52% of theory.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 442/44 nalezeno m/э = 442/44.Mass spectrum: molecular signal calculated m / e = 442/44 found m / e = 442/44.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
67,78 % C, 7,05 % H, 6,32 % N,% C, 67.78;% H, 7.05;
ПЯ1Р7РП A*ПЯ1Р7РП A *
67,82 °/o C, 7,15 % H, 6,46 % N.67.82 ° C, 7.15% H, 6.46% N.
Příklad 52Example 52
Ethylester DL-4-j2- [ 2- (5-chlor-2-oktahydro-l.H-azoninof enyl) propionylamino] ethyljbenzoové kyselinyDL-4- [2- (5-chloro-2-octahydro-1H-azoninophenyl) propionylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-(2-oktahydro-lH-azonino-5-chlorfenyl)propionové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 1, starting from 2- (2-octahydro-1H-azonino-5-chlorophenyl) propionic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 43 °/o teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 43%.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
69,33 % C, 7,68 % H, 5,77 % N,H, 7.68; N, 5.77;
6688 , nalezeno: ·6688, found: ·
69,53 % C,'7,77 % H, 5,82 % N. .H, 7.77; N, 5.82.
Hmotové spektrum: , vypočteno m/e = 484/86 nalezeno m/e = 484/86..Mass Spectrum: Calculated m / e = 484/86 Found m / e = 484/86.
Příklad 53Example 53
Ethylester DL-4-{2-[(2-piperidinodifenyl)acetylamino] ethyljbenzoové kyselinyDL-4- {2 - [(2-piperidinodiphenyl) acetylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z (2-piperidinodifenyl]octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to that in Example 20 from (2-piperidinodiphenyl) acetic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 84 až 85 °C rezultuje ve výtěžku 36 % teorie.M.p. 84 DEG-85 DEG C. yields 36% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
76.56 % C, 7,28 % H, 5,95 % N, nalezeno:% H, 7.28;% N, 5.95. Found:
76.57 % C, 7,38 % H, 6,01 °/o N.H, 7.38; H, 6.01;
P ř í к 1 a d 5 4Example 1 a d 5 4
Ethylester DL-4-[(2-piperidinodifenyl]acetylaminomethyl]benzoové kyselinyDL-4 - [(2-Piperidinodiphenyl] acetylaminomethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z (2-piperidinodifenyl)octové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoOvé kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to that in Example 20 from (2-piperidinodiphenyl) acetic acid and 4-aminomethylbenzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 137 až 139 °C rezultuje ve výtěžku 43 % teorie.M.p. 137 DEG-139 DEG C., yielding 43% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
76,28 % C, 7,06 % H, 6,14 % N, nalezeno:% H, 7.06;% N, 6.14. Found:
76,50 % C, 7,02 % H, 5,97 % N.H, 7.02; N, 5.97.
Příklad 55Example 55
Ethylester 4-{2-[ (5-chlor-2-pyrrolidinof enyl) acety lamino ] ethyljbenzoové kyseliny4- {2 - [(5-Chloro-2-pyrrolidinophenyl) acetylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-pyrrolidinofenyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from (5-chloro-2-pyrrolidinophenyl) acetic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 126 až 127 °C rezultuje ve výtěžku 75 % teorie.Melting point 126 DEG -127 DEG C. yields 75% of theory.
Analýza:Analysis:
./ · vypočteno: -./ · calculated: -
66,57 % C, 6,56 % H, 6,75 o/o' N, nalezeno:66.57% C, 6.56% H, 6.75 o / o 'N, found:
66,77 % C, 6,60 % H, 6,73 % N.% C, 66.77;% H, 6.60;% N, 6.73.
P ř í к 1 a d 5 6Example 1 a d 5 6
Ethylester 4-(2-( (5-chior-2-hexamethyieniminofenyljacety lamino jethyljbenzoové kyseliny4- (2 - ((5-Chior-2-hexamethyieniminophenyl) acetyl laminoethyl) benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-hexamethyleniminof enyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoová kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to that in Example 1 from (5-chloro-2-hexamethylenimino-phenyl) -acetic acid and 4- (2-amino-ethyl) -benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 102 až 104 °C rezultuje ve výtěžku 51 % teorie.102 DEG-104 DEG C., yielding 51% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
67,73 % C, 7,05 % H, 6,33 % N, nalezeno:Found: C, 67.73; H, 7.05; N, 6.33.
67,90 °/o C, 7,15 o/o H, 6,35 % N.67.90 ° / o C, 7.15 ° / o H, 6.35% N.
Příklad 57Example 57
Ethylester 4-(2-( (5-chlor-2-heptamethyleniminofenyl) acety lamino ] etliyljbenzoové kyseliny4- (2 - ((5-Chloro-2-heptamethylenimino-phenyl) -acetylamino) -ethyl] -benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-ohlor-2-heptamethyleni minofenyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl j benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to that in Example 1 from (5-chloro-2-heptamethyleneaminophenyl) acetic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 95 až 96 °C rezultuje ve výtěžku 57 % teorie.M.p. 95 DEG-96 DEG C. yields 57% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
68,33 % C, 7,27 % H, 6,12 % N,% C, 68.33;% H, 7.27;
ΤΊαΙΡ'ΤΟ’ΠΠ·ΤΊαΙΡ'ΤΟ’ΠΠ ·
68,50 °/o C, 7,28 % H, 6,09 % N.H, 7.28; N, 6.09.
Příklad 58Example 58
Ethylester 4-(2-( 2-oktahydro-lH-azoninobenzoylamino) ethyl ]benzoové kyseliny4- (2- (2-octahydro-1H-azoninobenzoylamino) ethyl) benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-oktahydro-lH-azoninobenzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl j benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 1 from 2-octahydro-1H-azoninobenzoic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
236868236868
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 53 °/o teorie.The product melting below 20 ° C resulted in 53% yield.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 422 ’ <Mass spectrum: molecular signal calculated m / e = 422 ´ <
nalezeno m/e = 422. . .found, m / e = 422.. .
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
73,90 % C, 8,11 % H, 6,62 % N, nalezeno:% C, 73.90;% H, 8.11;% N, 6.62.
73,80 0/0 C, 8,05 % H, 6,52 % N.H, 8.05; N, 6.52.
Příklad 59Example 59
Ethylester 4-{2-[ 5-chlor-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydr o-lH-isoindol-2-yl) benzoy lamino ]ethyljbenzoové kyseliny4- {2- [5-Chloro-2- (2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-2-yl) benzoylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 zThe title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from
5-сЬ1'0г-2-(2,3,За,4,7,7а-11еха|1^го-1Н-18О1пdol-2-yl)benzoové kyseliny a ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny.5-chloro-2- (2,3-O, 4,7,7a-11-thiophenol-2-yl) -benzoic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 172 °C rezultuje ve výtěžku 57 % teorie.The product, m.p. 172 DEG C., yields 57% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
68.94 % C, 6,45 % H, 6,18 % N, nalezeno:68.94% C, 6.45% H, 6.18% N, found:
68,87 % C, 6,44 % H, 6,13 % N.H, 6.44; N, 6.13.
Příklad 60Example 60
Ethylester 4-{2-[5-chlor-2-(1,3-dihydroisoindol-2-y 1) benzoy lamino J ethyljbenzoové kyseliny4- {2- [5-Chloro-2- (1,3-dihydroisoindol-2-yl) benzoylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 zThe title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from
5-chÍor-2-(l,3-dihydroisoindol-2-yl)benzoOvé kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.5-chloro-2- (1,3-dihydroisoindol-2-yl) benzoic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 158 °C rezultuje ve výtěžku 40 o/o teorie.The product, m.p. 158 DEG C., yields 40% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
69,56 «/o C, 5,61 °/o H, 6,23 «/o N,69.56 ° C, 5.61 ° H, 6.23 ° N,
7,89 °/o Cl, nalezeno:7.89 ° / o Cl, found:
69.94 «/o C, 5,58 % H, 6,05 °/o N,69.94 ° C, 5.58% H, 6.05 ° N,
7,78 % Cl.7.78% Cl.
i л 33 < *i л 33 <*
Příklad 61'Example 61 '
4-[ (5-chlor-2-pip eridinO fe ny 1 )acetylaminomethyl] benzoová kyselina4 - [(5-chloro-2-piperidinophenyl) acetylaminomethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu ’ se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-[(5-chlor-2-piperidinof enyl) acetylaminomethyl ] benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4 - [(5-chloro-2-piperidinophenyl) acetylaminomethyl] benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 187 až 189 °C rezultuje ve výtěžku 92 % teorie.187 DEG-189 DEG C., 92% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
65.19 % C, 5,99 % H, 7,24 θ/ο N,65.19% C, 5.99% H, 7.24 θ / ο N,
64,87 % C, 6,11 «/o H, 7,35 θ/ο N.64.87% C, 6.11% H, 7.35%;
Příklad 62Example 62
4-(2- [ (5-chlor-2-plperidinofenyl jacetylamino ]ethyl|benzoová kyselina4- (2 - [(5-chloro-2-plperidinophenyl jacetylamino) ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-{2-[ (5-chlor-2-piperidinofenyl )acetylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4- {2 - [(5-chloro-2-piperidinophenyl) acetylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 169 až 170 PC rezultuje ve výtěžku 95 °/o teorie.The product with a melting point of 169-170 PC results in a yield of 95% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
65,91 % C, 6,29 % H, 6,99 % N, n я1р7Рпп·% C, 65.91;% H, 6.29;% N, 6.99%
65,50 °/o C, 6,22 θ/ο H, 6,99 % N.65.50 ° C, 6.22 ° C, 6.99% N.
Příklad 63Example 63
4-( (5-chlor-2-0'kkahydro-lH-azoninofenyljacetylaminomethyl ] benzoová kyselina4 - ((5-chloro-2-O-cyhydro-1H-azoninophenyl) acetylaminomethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-[(5-chlor-9-oktahydro-lH-azoninof enyl) acetylaminomethyl] benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4 - [(5-chloro-9-octahydro-1H-azoninophenyl) acetylaminomethyl] benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 191 °C rezultuje ve výtěžku 91 % teorie.The product, m.p. 191 DEG C., yields 91% of theory.
Analýza:Analysis:
~~
Příklad 64 .Example 64.
4-2-[[5--cilor-9-oktahydro-lH-azonino- .4-2 - [[5-Chloro-9-octahydro-1H-azonino-.
• fenyl jacetylamino] ethyljbenzoové kyselina . .Phenyl jacetylamino] ethyl] benzoic acid. .
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem‘jako v příkladu 5.alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(-(5-chlor-9-oktahydro-lH-azoninofenýl jacetylamino] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 5. by alkaline hydrolysis of 4- (2 - (- (5-chloro-9-octahydro-1H-azoninophenyl) -acetylamino] ethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 179 °C rezultuje ve výtěžku 88 % teorie.The product, m.p. 179 DEG C., yields 88% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
67,78 % C, 7,05 θ/ο H, 6,33 % N, nalezeno:67.78% C, 7.05 θ / ο H, 6.33% N, found:
67,36 % C, 7,12 θ/ο H, 6,18 θ/ο N.67.36% C, 7.12 θ / ο H, 6.18 θ / ο N.
P říklad 65Example 65
4-2 [ 5-chlor-2- (oktab ydr oisoindol-2-yl ] f enyl ] acetylaminomethyljbenzoová kyselina4-2 [5-chloro-2- (octabridoisoindol-2-yl) phenyl] acetylaminomethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-([5-chlor-2- (oktahy dr oisoindol-2-yl ] fenyl ] acetylaminomethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4 - ([5-chloro-2- (octaisoindol-2-yl) phenyl] acetylaminomethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 200 °C rezultuje ve výtěžku 78 % teorie.The product, m.p. 200 DEG C., yields 78% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
67,51 % C, 6,37 θ/ο H, 6,56 θ/ο N, nalezeno:67.51% C, 6.37 θ / ο H, 6.56 θ / ο N, found:
67,87 % C, 6,53 θ/ο H, 6,56 % N.% C, 67.67;% H, 6.53;% N, 6.56.
Příklad 66Example 66
DL-4-Í [ 2 - (5-chlor-2-piper idinof enyl) propionylamlno]methyl]benzoová kyselinaDL-4- [2- (5-chloro-2-piperidinophenyl) propionylamino] methyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-((2-(5-chlor-2-piperidmof enyl ] propionylamino ] methyjbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4 - ((2- (5-chloro-2-piperidophenyl) propionylamino) methyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 170 °C rezultuje ve výtěžku 65 % teorie.The product, m.p. 170 DEG C., yields 65% of theory.
vypočteno:calculated:
67.19 % C, 6,81 % H, 6,53 θ/ο N,67.19% C, 6.81% H, 6.53 θ / ο N,
Al cí T3 O ·Alici T3 O ·
67,08 θ/ο C, 6,64 θ/ο H, 6,32 θ/ο N.67.08 θ / ο C, 6.64 θ / ο H, 6.32 θ / ο N.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
65,91 θ/ο C, 6,28 % H, 6,98 % N,65.91 θ / ο C, 6.28% H, 6.98% N,
8,84 θ/ο Cl,8.84 θ / ο Cl,
236688 j 35 •nalezeno:236688 j 35 • found:
66,03 % С, 6,24 % Η', 6,90 % N..66.03% С, 6.24% Η ', 6.90% N ..
' 9,10 b/o Cl· 99.10 b / o Cl · 9
Příklad 6’7Example 6’7
DL-4-(2-[2-(5-chlor-2-piperidinofenyl)propionylaminojethyljbenzoová kyselinaDL-4- (2- [2- (5-chloro-2-piperidinophenyl) propionylamino) ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru DL-4-|2-[2-The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of DL-4- | 2- [2-
- (5-chlor-2-piper idinof enyl) propionylamínojethyljbenzcové kyseliny.- (5-chloro-2-piperidinophenyl) propionylamino-ethyl] -benzoic acid.
Produkt o teplotě tání 174 °C rezultuje ve výtěžku 73 % teorie.174 DEG C., 73% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
66,57 % C, 6,55 % H, 6,75 % N, nalezeno:% C, 66.57;% H, 6.55;% N, 6.75.
66,31 % C, 6,92 % H, 6,79 % N.% H, 6.92;% N, 6.79.
Příklad 68Example 68
DL-4-(2-[2-(5-chlor-2-oktahydro-lH-azonlnof enyl) pr opionylamino ] ethy ljbenzoová i kyselinaDL-4- (2- [2- (5-chloro-2-octahydro-1H-azonlnophenyl) propionylamino] ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru DL-4-|2-[2-The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of DL-4- | 2- [2-
- (5-chlor-2-oktahy dr o-lH-azoninof eny 1) propionylaminojethyljbenzoové kyseliny.- (5-chloro-2-octahydro-1H-azoninophenyl) propionylamino] ethyl] benzoic acid.
: Produkt o teplotě tání 168 až 170 °C rezultuje ve výtěžku 65 % teorie.The product, m.p. 168-170 ° C, yields 65% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
68,33 % C, 7,27 % H, 6,13 % N,H, 7.27; N, 6.13.
7,75 % Cl, nalezeno:7.75% Cl, found:
68,00 % C, 7,16 % H, 6,30 % N,% H, 7.16;% N, 6.30.
7,74 % Cl.7.74% Cl.
Příklad 69 • DL-4-[2- [ (2-piperidinodif enyl)acetylamij nojethyljbenzcová kyselinaExample 69 • DL-4- [2 - [(2-piperidinodiphenyl) acetylamino] ethyl] benzoic acid
i. Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 al1 kalickým zmýdelněním ethylesteru 4-(2-((2-piperidinodif enyl jacetyl ] aminojbenzoové kyseliny.i. The title compound was prepared in an analogous manner to Example 29 and 1 by the calcium saponification of 4- (2 - ((2-piperidinodiphenyl) acetyl] aminobenzoic acid ethyl ester).
Produkt o teplotě tání 166 až 168 °C rezultuje ve výtěžku 64 °/o teorie.Melting point: 166-168 ° C, yields 64% of theory.
г 36г 36
Analýza:Analysis:
vypočteni: ' . *calculation: '. *
75,99 %, C, 6,83 % h, 6,33 % N„ nalezeno:75.99%, C, 6.83% h, 6.33% N found:
75,54 % C, 6,87 °/o H, 6,21 % N. . .75.54% C, 6.87% H, 6.21% N. .
Příklad 70 ·Example 70 ·
DL-4-[ (2-piperidinodifenyl jacetylaminomethyljbenzoová kyselinaDL-4 - [(2-piperidinodiphenyl jacetylaminomethyl) benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-((2-piperidinodifenyljacetylaminomethyl] benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 29 by alkaline saponification of 4 - ((2-piperidinodiphenyl) acetyl-aminomethyl] -benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 220 až 222 °C rezultuje ve výtěžku 75 % teorie.M.p. 220 DEG-222 DEG C. yields 75% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
75,67 % C, 6,58 % H, 6,54 % N, nalezeno:% C, 75.67;% H, 6.58;% N, 6.54.
75.71 % C, 6,63 % H, 6,54 % N.H, 6.63; N, 6.54.
Příklad 71Example 71
4-(2-( (5-chlor-2-hexamethylenlminofenyljacetylamino ] ethyljbenzoová kyselina4- (2 - ((5-chloro-2-hexamethyleneminophenyl) acetylamino] ethyl) benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-((5-chlor-2-hexamethyleniminofenyl jacety lamino jcthyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4- (2 - ((5-chloro-2-hexamethylenimino-phenylphenyl) -acetoyl) -benzoic acid ethyl ester).
Produkt o teplotě tání 168 °C rezultuje ve výtěžku 42 °/o teorie.The product, m.p. 168 DEG C., yields 42% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
66,57 °/o C, 6,56 % H, 6,75 % N, nalezeno:66.57 ° C, 6.56% H, 6.75% N, found:
66.71 % C, 6,73 % H, 6,53 % N.% H, 6.73;% N, 6.53.
Pří к lad 7 2Example 7 2
4-(2-( (5-chlor-2-pyrrolidinofenyl]acetylaminojethyljbenzoová kyselina4- (2 - ((5-chloro-2-pyrrolidinophenyl) acetylamino) ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-( (5- :hlor-2-pyrrolidinofenyl)acetylamino ]c thyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4- (2 - ((5-: chloro-2-pyrrolidinophenyl) acetylamino) cetyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 174 až 176 °C rezultuje ve výtěžku 86 % teorie.174 DEG-176 DEG C. yields 86% of theory.
Analýza:Analysis:
£> vypočteno:£> calculated:
65,15 % C, 5,99 % H, 7,24 % N, nalezeno:% C, 65.15;% H, 5.99;% N, 7.24.
65,28 % C,' 6,18 % H, 7,20 % N.% C, 65.28;% H, 6.18;% N, 7.20.
Příklad 73Example 73
4-{2- [ (5-chlor-2-heptamethyleniminof enyl) acetylamino ]ethyl)benzoová kyselina4- {2 - [(5-chloro-2-heptamethyleniminophenyl) acetylamino] ethyl) benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-{2-[ (5-chlor-2-heptamethyleniminofenyl) acetylamino JethylJbenzoové kyselin.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4- {2 - [(5-chloro-2-heptamethylenimino-phenyl) -acetylamino] -ethyl} -benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 188 °C rezultuje ve výtěžku 43 °/o teorie.The product, m.p. 188 ° C, yields 43% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
67,20 % C, 6,81 % H, 6,52 % N, nalezeno:% C, 67.20;% H, 6.81;% N, 6.52.
66,92 % C, 6,71 % H, 6,45 % N.H, 6.71; N, 6.45.
Příklad 74Example 74
Ethylester DL-4-j2- [ 2- (2-pyrrolidinof enyl) propionylamino ] ethy ljbenzoové kyselinyDL-4- [2- [2- (2-pyrrolidinophenyl) propionylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z DL-2-(2-pyrrolidinofenyl)propionové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 1 from DL-2- (2-pyrrolidinophenyl) propionic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 64 % teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 64% of theory.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 394 nalezeno m/e = 394.Mass spectrum: molecular signal calculated m / e = 394 found m / e = 394.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
73,07 % C, 7,66 % H, 7,10 % N, nalezeno:% C, 73.07;% H, 7.66;% N, 7.10.
73,30 % C, 7,81 % H, 6,95 % N.H, 7.81; N, 6.95.
Příklad 75Example 75
Ethylester DL-4-{ [ 2- (2-pyrrolidinofenyl) propionylamino ] methyljbenzoové kyselinyDL-4 - {[2- (2-pyrrolidinophenyl) propionylamino] methyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 zThe title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from
DL-2- (2-pyrrolidinofenyl j proplonové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové ky-, seliny. ' * 9 rDL-2- (2-pyrrolidinophenyl) propionic acid and 4-aminomethylbenzoic acid ethyl ester
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve vý‘ těžku 58 % teorie.The product melting below 20 ° C results in a yield of 58% of theory.
Hmotové spektrum:.molekulární signál vypočteno m/e = 380 nalezeno m/e — 380.Mass spectrum: Molecular signal calculated m / e = 380 found m / e = 380.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
72,60 «/o C, 7,41 % H, 7,36 % N, nalezeno:H, 7.41; N, 7.36. Found:
72,52 % C, 7,55 % H, 7,40 % N.% H, 7.55;% N, 7.40.
Příklad 76Example 76
Ethylester DL-4-{2- [2- (2-hexamethyleniminof enyl ] propionylamino ] ethyljbenzoové kyselinyDL-4- {2- [2- (2-Hexamethyleneiminophenyl] propionylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z DL-2- (2-hexamethyleniminof enyl ] propionové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from DL-2- (2-hexamethylenimino-phenyl) -propionic acid and 4- (2-amino-ethyl) -benzoic acid ethyl ester.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 72 % teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 72% of theory.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 422 nalezeno m/e = 422.Mass spectrum: molecular signal calculated m / e = 422 found m / e = 422.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
73,90 % C, 8,11 % H, 6,63 % N, nalezeno:% C, 73.90;% H, 8.11;% N, 6.63.
73,80 % C, 8,05 % H, 6,75 °/o N.% C, 73.80;% H, 8.05;
Příklad 77Example 77
Ethylester DL-4-j[2-(2-hexamethyleniminof enyl) propionylamino ] methyljbenzoové kyselinyDL-4-J [2- (2-hexamethylenimino-phenyl) -propionylamino] -methyl] -benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z DL-2- (2-hexamethyleniminof enyl) propionové kyseliny a ethylesteru 4-(aminomethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 1 from DL-2- (2-hexamethylenimino-phenyl) -propionic acid and 4- (aminomethyl) -benzoic acid ethyl ester.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 69 % teorie.The product melting below 20 ° C resulted in a yield of 69% of theory.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 408 nalezeno m/e = 408.Mass spectrum: molecular signal calculated m / e = 408 found m / e = 408.
2366БЗ * Analýza:Analysis:
’ ' vypočteno:’'Calculated:
i 73,49 % C, 7,89 % Ή, 6,85 % N, ' nalezeno:.% C, 73.49;% 7.89;% N, 6.85.
. ·' 73,62 % C, 7,92 % H, 6,78 % N.. 73.62% C, 7.92% H, 6.78% N.
. P ř í к 1 a d 7 8. Example 1 a d 7 8
Ethylester DL-4-{2-[ [2-pyrrolidinodifenyl]acetylamino]ethyljbenzoové kyselinyDL-4- {2 - [[2-pyrrolidinodiphenyl] acetylamino] ethyl] benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví' analogickým postupem jako v příkladu 20 z (2-pyrrolidinodifenyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-{2-aminoethyl]benzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 20 from (2-pyrrolidinodiphenyl) acetic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 89 až 92 °C rezultuje ve výtěžku 51 % teorie.M.p. 89 DEG-92 DEG C. yields 51% of theory.
Analýza:Analysis:
vynočteno:vynočteno:
76,28 % C, 7,06 % H, 6,14 % N, nalezeno:% H, 7.06;% N, 6.14. Found:
j 76,01 % C, 6,85 % H, 6,17 % N.C, 76.01; H, 6.85; N, 6.17.
P ř í к 1 a d 7 9Example 1 a d 7 9
Ethylester DL-4-)2- [ (2-hexamethyleniminodif eny 1 ) acety lamino ] ethyljbenzoové kyselinyDL-4-) 2 - [(2-hexamethylenimino-diphenyl) -acetylamino] -ethyl] -benzoic acid ethyl ester
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 i z (2-hexamethyleniminodifenyl) octové kyse líny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové j kyseliny.The title compound was prepared in an analogous manner to Example 20 starting from (2-hexamethyleneiminodiphenyl) acetic acid and 4- (2-aminoethyl) benzoic acid ethyl ester.
ί í Produkt o teplotě tání 80 až 83 °C rezultuje ve výtěžku 49 % teorie.m.p. 80 DEG-83 DEG C. yields 49% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
76,82 % C, 7,48 % H, 5,78 % N,H, 7.48; N, 5.78;
TI A 1 A ·TI A 1 A ·
77,01 0/o C, 7,61 % H, 5,54 % N.% H, 7.61;% N, 5.54.
Příklad 80Example 80
4- [ 2- (2-oktahydro-lH-azoninobenzoylamino) ethyl ] benzoová kyselina и4- [2- (2-octahydro-1H-azoninobenzoylamino) ethyl] benzoic acid Nr
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 al* *The title compound was prepared in an analogous manner to Example 5 and 1.
kalickou hydrolýzSu ethylesteru 4-[2-(2-oktahyďro-lH-azoriínobenzoylamino)ethyl]- , . benzoové kyseliny. л Calcium hydrolysis of 4- [2- (2-octahydro-1H-azorinobenzoylamino) ethyl] ethyl ester. benzoic acids. л
Trodukt o teplotě tání 154 až 156^3 rezultuje ve výtěžku 71 % teorie.The product with a melting point of 154-156% yielded 71% of theory.
Analýza: ’ vypočteno:Analysis: calculated:
73Ό5 % C, 7,66 % H, 7,10 % N, nalezeno:73.5% C, 7.66% H, 7.10% N, found:
73,27 % C, 7,76 %, 6,92 % N.73.27% C, 7.76%, 6.92% N.
P ř í к 1 a d 8 1Example 1 a d 8 1
Semihydrát 4-{2-[ 5-chlor-2- (2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoindol-2-yl) benzoylamino] ethyljbenzoové kyseliny4- {2- [5-Chloro-2- (2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-2-yl) benzoylamino] ethyl] benzoic acid semi-hydrate
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-chlor-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoindol-2-y 1) benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4- (2- (5-chloro-2- (2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-1H-isoindol-2-yl) ethyl ester) (benzoylamino) ethyl] benzoic acid.
Produkt tající za rozkladu od 90 °C rezultuje ve výtěžku 86 % teorie.M.p. = 90 DEG C., yielding 86% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
66,43 % C, 6,03 % H, 6,45 % N, nalezeno:% C, 66.43;% H, 6.03;% N, 6.45.
66,07 % C, 5,78 % H, 6,14 % N.H, 5.78; N, 6.14.
P ř í к 1 a d 8 2Example 1 a d 8 2
4-(2- [ 5-chlor-2- (1,3-dihy droisoindol-2-yl) benzoylamino ] ethyljbenzoová kyselina4- (2- [5-chloro-2- (1,3-dihydroisoindol-2-yl) benzoylamino] ethyl] benzoic acid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-chlor-2- (1,3-dihy droisoindol-ž-yl) benzoylamino] ethyljbenzoové kyseliny.The title compound was prepared in a manner analogous to Example 5 by alkaline hydrolysis of 4- (2- (5-chloro-2- (1,3-dihydroisoindol-1'-yl) benzoylamino) ethyl) benzoic acid ethyl ester.
Produkt o teplotě tání 224 až 226 °C rezultuje ve výtěžku 74 % teorie.M.p. 224 DEG-226 DEG C., 74% of theory.
Analýza:Analysis:
vypočteno:calculated:
68,48 % C, 5,02 % H, 6,65 % N, nalezeno:% C, 68.48;% H, 5.02;% N, 6.65.
68,22 % C, 4,98 % H, 6,43 % N.H, 4.98; N, 6.43.
1.‘Způsob výroby aralkylamidů 2-substituovaných aminofenylalkankarboxyloyých a amino-3-pyridylalkankafboxylovýqh kyselin obecného vzorce 11. A process for the preparation of aralkylamides of 2-substituted aminophenylalkancarboxylates and amino-3-pyridylalkancarboxylic acids of formula 1
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS832884A CS236700B2 (en) | 1981-01-10 | 1983-04-22 | Manufacturing process of new 2-aminicarboxyl acides derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3100535A DE3100535A1 (en) | 1981-01-10 | 1981-01-10 | "NEW CARBONIC ACID DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236668B2 true CS236668B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=6122396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS82178A CS236668B2 (en) | 1981-01-10 | 1982-01-08 | Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0056144A1 (en) |
| JP (1) | JPS57140766A (en) |
| KR (1) | KR830009072A (en) |
| AU (1) | AU7929082A (en) |
| CS (1) | CS236668B2 (en) |
| DD (1) | DD202021A5 (en) |
| DE (1) | DE3100535A1 (en) |
| DK (1) | DK536281A (en) |
| ES (4) | ES508586A0 (en) |
| FI (1) | FI820060L (en) |
| GB (2) | GB2091729A (en) |
| GR (1) | GR75135B (en) |
| HU (1) | HU187561B (en) |
| IL (1) | IL64732A0 (en) |
| NO (1) | NO820046L (en) |
| PH (1) | PH20430A (en) |
| PL (2) | PL234662A1 (en) |
| PT (1) | PT74262A (en) |
| ZA (1) | ZA82149B (en) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3139970A1 (en) * | 1981-10-08 | 1983-04-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | NEW CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3211934A1 (en) * | 1982-03-31 | 1983-10-13 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | SALICYL ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS AND THEIR USE |
| DE3320583A1 (en) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | NEW GALENIC PREPARATION FORMS OF ORAL ANTIDIABETICS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE3320582A1 (en) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | METHODS OF PREPARATION WITH GLIQUIDONE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE3347565A1 (en) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | NEW PHENYL ACETIC DERIVATIVES, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| US5216167A (en) * | 1983-12-30 | 1993-06-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| US5312924A (en) | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| JPS61165372A (en) * | 1985-01-17 | 1986-07-26 | Daicel Chem Ind Ltd | 3-halopyridine-3-carboxamide compound |
| JPH0710846B2 (en) * | 1985-01-18 | 1995-02-08 | ダイセル化学工業株式会社 | 4-Substituted oxy-3-pyridinecarboxamide compound |
| WO1995006644A1 (en) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Smithkline Beecham Plc | Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists |
| US20050261278A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| DE602005023529D1 (en) | 2004-11-03 | 2010-10-21 | Iris Molecular Diagnostics Inc | HOMOGENEOUS DETECTION OF ANALYTES |
| JP5037350B2 (en) | 2004-11-03 | 2012-09-26 | アイリス モレキュラー ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド | Microbubbles for affinity separation |
| MX2007008334A (en) * | 2005-01-10 | 2007-09-11 | Acadia Pharm Inc | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4163788A (en) * | 1968-03-27 | 1979-08-07 | Ciba-Geigy Corporation | Tertiary aminoacids |
| DE2500157C2 (en) * | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-acyl-4- (2-aminoethyl) benzoic acids, their salts and esters, process for their preparation and their use |
| DE2655144A1 (en) * | 1976-12-06 | 1978-06-08 | Basf Ag | 2,6-Di:amino-nicotinamide derivs. used in azo dyestuffs - as coupling components and prepn. from nicotinonitrile and amine cpds. |
| DE2949259A1 (en) * | 1979-07-13 | 1981-06-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Amino-pyridine or benzene carboxylic acid derivs. - with metabolic, esp. hypoglycaemic and hypolipaemic, activity |
| DE2928352A1 (en) * | 1979-07-13 | 1981-01-15 | Thomae Gmbh Dr K | Hypoglycaemic 2-amino-benzamido-ethyl-benzoic acid derivs. - prepd. e.g. by reaction of 2-amino-benzoic acid derivs. with 4-aminoethyl-benzoic acid derivs. |
| DE3016651A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Amino-pyridine or benzene carboxylic acid derivs. - with metabolic, esp. hypoglycaemic and hypolipaemic, activity |
| DE3063878D1 (en) * | 1979-07-13 | 1983-07-28 | Thomae Gmbh Dr K | Derivatives of carboxylic acids, their preparation and medicaments containing them |
| DE3016650A1 (en) * | 1979-07-13 | 1981-11-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Amino-pyridine or benzene carboxylic acid derivs. - with metabolic, esp. hypoglycaemic and hypolipaemic, activity |
-
1981
- 1981-01-10 DE DE3100535A patent/DE3100535A1/en not_active Withdrawn
- 1981-12-03 DK DK536281A patent/DK536281A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-12-23 EP EP81110731A patent/EP0056144A1/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-01-04 GR GR66965A patent/GR75135B/el unknown
- 1982-01-07 DD DD82236614A patent/DD202021A5/en unknown
- 1982-01-08 IL IL64732A patent/IL64732A0/en unknown
- 1982-01-08 HU HU8258A patent/HU187561B/en unknown
- 1982-01-08 ES ES508586A patent/ES508586A0/en active Granted
- 1982-01-08 PT PT74262A patent/PT74262A/en unknown
- 1982-01-08 PL PL23466282A patent/PL234662A1/en unknown
- 1982-01-08 CS CS82178A patent/CS236668B2/en unknown
- 1982-01-08 NO NO820046A patent/NO820046L/en unknown
- 1982-01-08 PL PL23840582A patent/PL238405A1/en unknown
- 1982-01-08 PH PH26760A patent/PH20430A/en unknown
- 1982-01-08 FI FI820060A patent/FI820060L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-01-08 AU AU79290/82A patent/AU7929082A/en not_active Abandoned
- 1982-01-08 GB GB8200489A patent/GB2091729A/en not_active Withdrawn
- 1982-01-09 KR KR1019820000091A patent/KR830009072A/en not_active Withdrawn
- 1982-01-11 ZA ZA82149A patent/ZA82149B/en unknown
- 1982-01-11 JP JP57001885A patent/JPS57140766A/en active Pending
- 1982-07-09 ES ES513845A patent/ES513845A0/en active Granted
- 1982-07-09 ES ES513846A patent/ES8305718A1/en not_active Expired
- 1982-07-09 ES ES513844A patent/ES513844A0/en active Granted
-
1984
- 1984-09-04 GB GB848422314A patent/GB8422314D0/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8304145A1 (en) | 1983-02-16 |
| HU187561B (en) | 1986-01-28 |
| DK536281A (en) | 1982-07-11 |
| DE3100535A1 (en) | 1982-08-12 |
| AU7929082A (en) | 1982-07-22 |
| FI820060A7 (en) | 1982-07-11 |
| ES513846A0 (en) | 1983-04-16 |
| ES8305345A1 (en) | 1983-04-01 |
| EP0056144A1 (en) | 1982-07-21 |
| PL234662A1 (en) | 1983-01-31 |
| GB8422314D0 (en) | 1984-10-10 |
| GB2091729A (en) | 1982-08-04 |
| JPS57140766A (en) | 1982-08-31 |
| PH20430A (en) | 1987-01-05 |
| ES508586A0 (en) | 1983-02-16 |
| ZA82149B (en) | 1983-09-28 |
| ES8306137A1 (en) | 1983-05-01 |
| ES513844A0 (en) | 1983-05-01 |
| ES8305718A1 (en) | 1983-04-16 |
| PL238405A1 (en) | 1983-05-23 |
| KR830009072A (en) | 1983-12-17 |
| ES513845A0 (en) | 1983-04-01 |
| PT74262A (en) | 1982-02-01 |
| IL64732A0 (en) | 1982-03-31 |
| GR75135B (en) | 1984-07-13 |
| NO820046L (en) | 1982-07-12 |
| DD202021A5 (en) | 1983-08-24 |
| FI820060L (en) | 1982-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1329605C (en) | Antidepressant n-substituted nicotinamide compounds | |
| US4181658A (en) | Certain nicotinamido-n-benzoic acid derivatives | |
| US4265894A (en) | Piperazine derivatives | |
| CS236668B2 (en) | Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides | |
| HUT72747A (en) | Process for producing thiazolylvinylphenyl-compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4361565A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines | |
| CN101316829A (en) | Oxadiazole derivatives with crth2 receptor activity | |
| JPH07149745A (en) | Novel 2-aminothiazole derivative | |
| US6355642B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
| EP0249950B1 (en) | Aromatic compounds | |
| US4814345A (en) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4542127A (en) | Antidiabetic salicylic acid derivatives | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| US4021552A (en) | 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES | |
| US5173490A (en) | Benzisoxazole and benzisothiazole compounds | |
| IE913669A1 (en) | Piperazine derivatives | |
| US4325964A (en) | Phenylamidine derivatives | |
| JPH0579065B2 (en) | ||
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| JPH02134374A (en) | Substituted aromatic compounds that act on the central nervous system | |
| IE44211B1 (en) | Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them | |
| JPH03275657A (en) | Cinnamic acid amide derivative | |
| US4634777A (en) | [(1,3-dioxo-1,3-propanediyl)diimino)]bisbenzoic acid derivatives | |
| US5147882A (en) | Cyclophanes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| US4044010A (en) | Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution |