CS236668B2 - Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides - Google Patents

Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides Download PDF

Info

Publication number
CS236668B2
CS236668B2 CS82178A CS17882A CS236668B2 CS 236668 B2 CS236668 B2 CS 236668B2 CS 82178 A CS82178 A CS 82178A CS 17882 A CS17882 A CS 17882A CS 236668 B2 CS236668 B2 CS 236668B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
benzoic acid
chloro
ethyl
formula
group
Prior art date
Application number
CS82178A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhart Griss
Robert Sauter
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Eckhard Rupprecht
Nikolaus Kaubisch
Bernhard Eisele
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Priority to CS832884A priority Critical patent/CS236700B2/cs
Publication of CS236668B2 publication Critical patent/CS236668B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových amidických derivátů karboxylových kyselin, obecného vzorce I
jejich adičních solí s kyselinami, zejména jejich fyziologicky snášitelnýcih solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i s bázemi v případě, že Z představuje karboxylovou skupinu. Dále vynález popisuje léčiva obsahující shora uvedené derivá2 ty karboxylových kyselin jako účinné látky.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich opticky aktivní antipódy, pokud tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, mají cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě účinek na intermediární látkovou výměnu. Tak sloučeniny obecného vzorce I, zejména snižují obsah krevního cukru a/nebo obsah lipidů.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rl představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, atomem fluoru, chloru nebo bromu,
Rz a R3 společné s dusíkovým atomem, од který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu, 3,5-dimethylpiperidinoskupinu, oktahydro-lH-azoninoskupinu, hexahydroisoindoloskupinu nebo oktahydroisoindoloskupinu, - alkýlovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, azabicyk- loalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkanovém kruhu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku nebo 1,3-dihydroisoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, nebo· v ' případě, že m má hodnotu 1, rovněž pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo heptamethyleniminoskupinu,
X znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
Re představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a
Z znamená karboxylovou skupinu nebo· alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
Jako příklady jednotlivých významů pro shora definované symboly R, .Rl, Rž, R3, Re, X a Z se uvádějí:
pro R atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo 1sopropylová skupina, pro Ri atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terc.butylová skupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupína, butoxyskupina, isobutoxyskupina, trifluormethylová skupina, fenylová skupina, methylfenylová skupina, ethylfenylová -skupina, isopropylfenylová skupina, fluorfenylová skupina, chlorfenylová skupina nebo· bromfenylová skupina, pro R2 a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, pyrrolidinoskupina, . piperidinoskupina, 3,5-dimethylpiperidinoskupina, 3-pentylpiperidinoskupina, 5-nonylpiperidinoskupina, hexanethylenininoskupina, oktahydro-lH-azoninoskupina, 1,3-dihydroisoindoloskupina, hexahydroisoindoloskupina, oktahydroisoindoloskupina, chlor-1,3-dihydroisoindoloskupína, brom-l+dihydroisoindoloskupina, me^l^i^i^j^-^-l,3-dihydroisoindoloskupina, ethoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, isopropoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, amino-l,3-dihydi’oisomdoloskupina -nebo 2-azabicyklononan-2-ylová skupina, ; pro Z karboxyskupina, met]^<^xykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina nebo isopropoxykarbonylová skupina,. J pro Re atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina · nebo fenylová skupina.
Výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I,.v němž m je číslo o· hodnotě 0 nebo 1, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
X znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
R představuje atom vodíku nebo methylolovou skupinu,
Ri znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylovou skupinu, me-thylfenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu nebo bromfenylovou skupinu,
R2 a R3 společně s dusíkovým atomem, · na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 5 až 9 atomy uhlíku, popřípadě methoxyskupinou nebo aminoskupinou, atomem chloru nebo bromu substituovanou 1,3-dihydroisoindoloskupinu, hexahydroisoindoloskupinu nebo 2-azabicyklononan-2-yl'ovou skupinu, nebo oktahydro-lH-azoninoskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0,
Rl znamená atom vodíku, fluoru či jodu, nebo methylovou skupinu a '
X představuje skupinu CH, nebo m má hodnotu 0,
X představuje atom dusíku a
Ri neznamená atom vodíku, nebo piperidinoskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0,
X znamená atom dusíku a
Rl neznamená atom vodíku, nebo m má hodnotu O,
X znamená skupinu CH a
Rl představuje -atom vodíku, nebo oktahydroisoindoloskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0,
Ri znamená atom vodíku, fluoru, bromu nebo jodu, methylovou skupinu, hydroxysku23BBB8 pinu nebo methoxyskupinu a
X představuje jktipínu CH, nebo m má hodnotu 0 a *
X znamená atom dusíku, mebo 3j5-dimethyipiperidinoskupinu v případě, že· · m má hodnotu 1, nebo .
m má hodnotu Ó, ‘
Rl znamená atom vodíku, chloru nebo bromu,
R představuje methylovou skupinu a
X znamená atom dusíku, nebo m má hodnotu 0,
Ri představuje methylovou skupinu, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo jodu a
X znamená skupinu CH, nebo také pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo heptamethyleniminoskupinu v případě, ze m má hodnotu 1,
Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a
Z představuje karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku a v případě, že tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, jejich opticky aktivní antipody a jejich soli.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n má hodnotu 2,
X znamená skupinu CH,
Z představuje karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující ‘ celkem 2 až 4 atomy uhlíku,
R představuje atom vodíku,
Ri znamená atom fluoru, chloru, bromu či jodu nebo methylovou skupinu v poloze 5, nebo také atom vodíku v případě, že Rž a R3 společně s dusíkovým atomem, na . který jsou navázány, tvoří oktahydro-lH-azoninoskupinu,
Rž a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 5 až 9 atomy uhlíku, 1,3-dihydroisoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru nebo· bromu, 2-azabicyklononan-3-ylovou skupinu nebo hexahydroisoindoloskupinu nebo
Rz a. R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří oktahydro-lH-azoninoskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0 a
Ri znamená methylovou skupinu, atom vodíku, fluoru nebo jodu, nebo
Rz a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo heptamethyleniminoskupinu v případě, že m má hodnotu 1 a
Rs představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a v případě, že tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, jejich opticky aktivní antipody a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i s bázemi v případě, že Z představuje karboxylovou skupinu.
V souhlase s vynálezem se shora uvedené nové sloučeniny obecného vzorce I připravují-tak, že se karboxylová kyselind obecného vzorce II
ve kterém
R, Ri, R2, R3, R8, X a m mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, popřípadě připravený v reakční směsi, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
CHz/gjQ>~ Z' (III ) ve kterém n má shora uvedený význam a
Z* představuje karboxylovou skupinu chráněnou vhodnou chránící skupinou nebo má význam uvedený výše pro Z, nebo s popřípadě v reakční směsi vzniklým N-aktivovaným aminem shora uvedeného obecného vzorce III v případě, že se použije karboxylové kyseliny obecného vzorce II a že Z‘ v N-aktivovaném aminu obecného vzorce III neznamená karboxylovou skupinu a výsledný produkt se v případě potřeby podrobí dodatečné hydrolýze.
Způsob podle · vynálezu spočívá tedy v acylaci aminu obecného vzorce III karboxylovou kyselinou obecného vzorce II v přítomnosti kyselinu aktivujícího nebo vodu odštěpujícího činidla, nebo jejím funkčním derivátem, nebo· v reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III, v němž Z‘ neznamená karboxylovou skupinu, v přítomnosti činidla aktivujícího aminoskupinu, nebo s reaktivním derivátem tohoto aJako funkční deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce II, popřípadě připravované v reakční směsi, přicházejí v úvahu například alkyl-, aryl- nebo aralkylestery či -thioestery této kyseliny, jako methylester, ethylester, fenylester nebo benzylester, imidazolidy, halogenidy kyseliny, jako chlorid nebo bromid kyseliny, anhydridy, smíšené anhydridy s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými kyselinami, sulfenkyselinami, sulfinovými či sulfonovými kyselinami, nebo s estery uhličité kyseliny, například s kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou p-toluensulfonovou neb ethylesterem kyselin'y uhličité, dále O-trifenylfosfoniové nejbo měďnaté komplexy této kyseliny, N-acyloxyimidy, azidy, nitrily nebo příslušné .deriváty amino-th’íokarboxylovvé kyseliny, a jako reaktivní deriváty aminu obecného vzorce III, v němž’ Z4 neznamená kárboxyskupinu, připravené popřípadě v reakční směs’, přicházejí v úvahu fosfazoderiváty tohoto aminu.
Jako kyselina aktivující a/nebo vodu odštěpující činidla přicházejí v úvahu například estery kyseliny chlormravenčí, jako ethylester kyseliny chlormravenčí, thionylchlorid, chlorid fosforitý, kysličník fosforečný, N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid, N,N‘-karbonyldiimidazol, N,N‘-thionyldiimidazol, bortrifluorid-etherát nebo trifenylfosfin v tetrachlormethanu.
Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti anorganické báze, jako uhličitanu sodného nebo terciární organické báze, jako triethylaminu či pyridinu, kteréžto báze mohou současně sloužit i jako rozpouštědlo, a popřípadě v přítomnosti činidla aktivujícího kyselinu, při teplotě —25 až 250 °C, s výhodou při teplotě —10 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla. V tomto případě není nutno izolovat popřípadě v reakční směsi vzniklý funkční derivát sloučeniny obecného vzorce II nebo III a dále je možno provádět reakci rovněž bez rozpouštědla. Dále je možno při reakci vznikající vodu odstraňovat azeotropickou destilací, například záhřevem s toluenem pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody, nebo přidáváním sušicího činidla, jako síranu hořečnatého nebo molekulárního síta.
Dodatečná hydrolýza se účelně provádí buď v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, ethanol, vodný ethanol, vodný isopropylalkohol nebo' vodný dioxan, při teplotě —10 až 120 °C, například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Pokud ve sloučenině obecného vzorce III představuje Z‘ kyanoskupinu, provádí se reakce účelně v přítomnosti ethanolického chlorovodíku, přičemž se v reakční směsi tvoří odpovídající iminoester a orthoester, popřípadě po přidání vody odpovídající ester, který se působením vody hydrolyzuje.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo také s bázemi v případě, že
Z představuje karboxylovou skupinu. Jako vhodné kyseliny přicházejí v tomto případě v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, Iťýselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina, maleinová nebo kyselina fumarová a jako báze hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo cyŘloheXylamin.
Sloučeniny obecných vzorců II а III, používané jako výchozí látky, jsou známé z literatury, popřípadě je lze získat o sobě známým . ' způsobem. Řada příkladů přípravy výchozích látek obecného vzorce II je popsána v souvisejícím československém patentu číslo 236 700.
Sloučenina obecného vzorce II se získá například reakcí příslušné 2-chlor- nebo 2-brom-nitrokarboxylové kyseliny nebo jejího derivátu s odpovídajícím aminem, následující redukcí nitroskupiny v takto vzniklé 2-aminosloučenině působením katalyticky aktivovaného vodíku, vodíku ve stavu zrodu, kovů nebo solí kovů, a převedením takto vzniklé aminoskupiny přes odpovídající diazoniovou sůl na příslušnou sloučeninu obecného vzorce II. К výrobě výchozí látky obecného vzorce II, v němž Ri znamená alkoxyskupinu, se takto získaná hydroxykarboxylová kyselina dodatečně alkyluje a v případě potřeby hydrolyzuje.
Sloučenina obecného vzorce II, v němž Ri znamená alkylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, se získá například redukcí odpovídajícího nitrobenzenového derivátu, Sandmeyerovou reakcí vzniklé aminosloučeniny s bromidem měďným, metalací získaného bromderivátu butyllithiem a následující reakcí s kysličníkem uhličitým.
Sloučenina obecného vzorce III se získá například reakcí odpovídajícího 4-brommethylbenzenového derivátu s kyanidem sodným a následující katalytickou hydrogenací takto vzniklé kyanosloučeniny.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě účinek na intermediární látkovou výměnu. Tak sloučeniny obecného vzorce I působí zejména na snížení hladiny krevního cukru a/nebo snížení hladiny lipidů.
Tak například byly níže popsaným způsobem zkoumány účinky sloučenin
A
4-/2- [ 2- (2-azabicyklo [ 3,3,1 ] nonan-2-yl) -5-chlorbenzoy lamino ] ethyl/benzoové kyseliny,
В
4-/2- [ 5-fluor-2- (oktahydro-lH-azonino) ben- . zoylamino ] ethyl/benzoové kyseliny,
C
4-/2- [ 5-chlor-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino} nikotinoylamino ] ethyl/benzoové kyseliny a
Μ
4-/2-[5-methyl-2-(oktahydro-lH-azonino)- , ’ benzoylamino]ethyl/benzoové kyseliny v porovnání s
E
4-[2-(2-ethylamino-5-chlorbenzoylamino)ethyl]benzoovou kyselinou (viz příklad 5 belgického patentu č. 837 311) na snižování hladiny krevního cukru.
1. Účinnost na snížení hladiny krevního cukru
Účinnost testovaných látek na snižování hladiny krevního cukru se zjišťuje na kry sích samicích z jediného chovu, o hmotnosti 180 až 220 g, které se 24 hodiny před zahájením pokusu nechají hladovět. Testované látky se bezprostředně před zahájením pokusu suspendují v 1,5% methylcelulose a aplikují se pomocí polykací sondy.
Odběr krve se provádí bezprostředně před aplikací testované· látky a po 1, 2, 3 a 4 hodinách po aplikaci, a to vždy z retroorbitální žilní pleteně. Z odebraných krevních vzorků se vždy 50 μΐ zbaví bílkovin působením 0,5 ml 0,33 N kyseliny chloristé a odstředí se. V kapalině nad usazeninou se pak stanovuje glukosa hexokinasovou metodou za pomoci analytického fotometru. Statistické vyhodnocení se provádí ΐ-testem podle Studenta s p = 0,05 jako hranicí významnosti.
V následující tabulce jsou uvedeny nalezené hodnoty v procentech, vztaženo na kontrolní pokus.
Tabulka 1 látka dávka 25 mg/kg .12 3 4 hodiny dávka 5 mg/kg
3 4 hodiny
A —42 —43 —36 —32
В —31 —36 —34 —34
C —37 —39 —40 —38
D —30 -34 —35 —26
E n.s. n.s. n.s. n.s.
legenda:
n. s. = statisticky nevýznamné
2. Akutní toxicita
Příklad 1
Toxický účinek látek podle vynálezu se zjišťuje na myších samicích a samcích o hmotnosti 20 až 26 g, pocházející z jediného chovu. Testované látky se podávají jednorázově orálně ve formě suspenze v 1 % methyl celulose a zvířata se po této aplikaci 7 dnů pozorují. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v tabulce:
Látka orientační toxicita
C >1000 mg/kg [žádné z 10 zvířat neuhynulo)
Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, a jejich fyziologicky snášitelné soli, hodí к léčbě diabetes mellitus. К tomuto účelu lze tyto látky, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, zpracovávat na obvyklé lékové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky nebo suspenze. Jednotková dávka pro dospělé činí 1 až 50 mg, s výhodou 2,5 až 20 mg, přičemž aplikace se provádí jednou nebo dvakrát denně.
Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Ethylester 4-{2- (2- (2-azabicyklo [ 3,3,1 ] nonan-2-yl/-5-chlorbenzoy lamino) ethyljbenzoové kyseliny
К roztoku 3,7 g [13 mmol) 2-(2-azabicyklo[ 3,3,1 ] nonan-2-yl)-5-chlorbenzoové kyseliny ve 20 ml absolutního pyridinu se přidá
2,3 g (13 mmol) N,N‘-karbonyldiimidazolu. Po pětihodinovém záhřevu na 80 °C kvantitativně vznikne příslušný imidazolid. Po přidání roztoku 3,1 g (16 mmol) ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoOvé kyseliny v 50 ml pyridinu se reakční směs 16 hodin zahřívá za míchání na 90 °C, pak se pyridin oddestiluje na rotační odparce a získaný ester se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (9: : 1] jako elučního činidla.
Produkt tající pod 20 cC rezultuje ve výtěžku. 1,8 g (30 % teorie).
Analýza:
vypočteno:
68,63 % C, 6,87 % H, 6,16 % N, nalezeno:
68,63 % C, 6,83 % H, 6,05 % N.
P ř ί к 1 a d 2
Ethylester 4-(2-[5-chlor-2-(4-/3-pentyl/piperidino jbenzoylamino ] ethy ljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví, analogickým postupem jako v příkladu 1 z
5-chlor-2- (4- (3-penty 1) piperidino] benzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 95 až 96 °C rezultuje ve výtěžku 62 °/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
69,33 % C, 7,69 % H, 5,78 % N, nalezeno:
69,10 % C, 7,57 % H, 5,52 % N.
Příklad 3
Ethylester 4-[2- [ 5-chlor-3- (4-/5~nonyl/piperidlno) benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 5-chlor-2- [ 4- (5-nonyl ] piperidino] benzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 49 až 50 °C rezultuje ve výtěžku 79 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
71,02 % C, 8,38 % H, 5,18 % N, τίαΙρ’ζρτίπ*
71,00 θ/ο С, 8,39 % Η, 5,26 % Ν.
Příklad 4
Ethylester 4-(2- [ 5-brom-2- (aktahydroisoindol-2-yl ] benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z
5-brom-2- (oktahydroisoindol-2-yl) benzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 178 až 179 °C rezultuje ve výtěžku 67,7 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
62,52 % C, 6,25 θ/ο H, 5,60 °/o N, » dalezeno: · , 62,55 % C, 6,49 % H, 5,66 % N. .
P-ř í к 1 á d 5
47{2-(2-/2-azabicyklo[3,3,l]nOnal-2-yl/-5-chlorbenzoylaminojethyljbenzoová kyselina
1,3 g (2,9 mmol) ethylesteru 4-{2-(2-}2-azabicyklo [ 3,3,1 ] nonan-2-yl/-5-chlor benzoylamino) ethyljbenzoové kyseliny se rozpustí ve 40 ml směsi stejných dílů methanolu a dioxanu, přidá se roztok 0,65 g (12 mmol) hydroxidu draselného v 5 ml vody a pak se při teplotě místnosti přikapává 100 ml vody tak pomalu, aby nedocházelo к srážení esteru. Po několika hodinách se organické rozpouštědlo oddestiluje na rotační odparce, vodná fáze se vytřepe chloroformem, načež se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5 a extrahuje se chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným, chloroform se oddestiluje a zbytek se digeruje s petroletherem, čímž se získá žádaná kyselina.
Produkt o teplotě tání 217 °C rezultuje ve výtěžku 1 g (80 % teorie).
Analýza:
vypočteno:
67,51 % C, 6,38 % H, 6,56 θ/ο N,
67,55 θ/ο С, 6,51 % Η, 6,57 θ/ο Ν.
Příklad 6
4-(2- [ 5-chlor-2- (4-/3-pentyl/piperidino)benzoylamino ] ethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou 4-(2-( 5-chlor-2-(4-/3-penty 1/piperidino) benzoylamino ] ethy l)benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 130 až 132 °C rezultuje ve výtěžku 20 % teorie.
Analýza vypočteno:
68,33 % C, 7,28 θ/ο H, 6,13 θ/ο N, пя1р7ОпЛ*
68,40 θ/ο С, 7,05 θ/ο Η, 6,12 θ/ο Ν.
Příklad 7
4-(2- [ 5-chlor-2- (4-/5-nony 1/piperidino) benzoylamino ]ethyl]benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alka236668 lickou hydrolýzou ethylesteru 4-{2-[5-chlor-2^(4-/'5-i^í^i^^l/lPl?^ric^iiKa)benzoyl<amino]ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o· teplotě· tání 129 až 130 °C rezultuje ve výtěžku 68 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
70,22 % C, 8,05 % H, 5,46 % N, nalezeno:
70,20 % C, 8,07 % H, 5,46 % N.
Příklad 8
4-j2- [ 5-brom-2[ (oktahydroisoindol-2-yl) benzoylamino ] ethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-[5-brom-2- (oktahydroisoindol-2-yl) benzoy lamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Produkt o teplotě tání 235 °C rezultuje ve výtěžku 86,3 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
61,15 % C, 5,77 % H, 5,94 % N, .
ПД1р7РТ1Л*
61,24 % C, 5,83 % H, 5,79 % N.
Příklad 9
Ethylester 4-{2- [ 5-jod-2-oktaihydro-lHazonío) benzoylamino ] ethyljbenzoovvé kyseliny
2,9 g [7,8 mmol] --jod-2-oktahydrn-lH-hzonino]benzoové kyseliny se rozpustí ve 20 ml absolutního pyridinu a při 50 °C se během 3 hodin přídavkem 1,5 g (8,5 mmol) N,N‘-karbonyldiimidazolu kvantitativně převede na imidazolid. Po přidání 1,75 g (9 mmol) ethylesteru 4- (2-ami^noi9thyl) benzoové kyseliny se reakční směs 8 hodin zahřívá na 90 °C, načež se pyridin oddestiluje na rotační odparce. Ester se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 1,3 g (30 % teorie).
Analýza:
vypočteno:
56,93 % C, 6,06 % H, 5,11 % N,
57,10 % C, 6,22 % H, 5,22 % N,
Příklad 10
Ethylester 4-{2- [ --fluor[-[ (heptahydro-lH-í azonino) benzoylamino ] ethyljbenzoové- í kyseliny , ... j
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 9 z ’ 5-^02-2- (oaУahy·drl-HHz-zooino) benzoové. kyseliny a ethylesteru 4-(2-31^10611^1^^ ‘ zoové kyseliny. * >
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 60 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
7088 % C, 7,55 % H, 6,36 % N, ' nalezeno:
71,01 O/o C, 7,68 % H, 6,25 °/o N.
Fří k1a d 11 i
Ethylester 4-2-[5-methy 1-2-(oktahydro-lH-azonino) benzoylamino ] ethyjbenzoové , kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 9 z 5methyl-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoové i kyseliny z ethylesteru 4-(2--^1^<i^(^(^l^]hy]l)benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 90 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
74,28 % C, 8,31 % . H, 6,42 % N, nalezeno:·ΐ
74.25 % C, 8,33 % H, 6,33 % N.|
Příklad 12ΐ
Ethylester 4-[2- [ 5- (2-tolyl) -2- (oktahydro-<
-/H-azo-nino) benzoylamino) ethyljbenzoovéh kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připaví analogickým postupem jako v příkladu 9 z
5- (2-20^1 1-2-í oOtahydro-lH-azznmo) benzzové kyseliny z ethylesteru 4-(2-aminoethylJ-i benzoové kyseliny.jj
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 11 °/o teorie.j
Analýza:
vypočteno:
77,31 % C, 7,86 % H, 5,47 % N, nalezeno:
77.25 % C, 8,16 % H, 5,17 % N.
P ř í k1a d 13 ♦
Ethylester 4-(2-]5-(4-chlorfenyl)-2-pipe- , ' ridinobenzoylamino ] ethyl|benzoové kyseliny . . ‘. · . ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu. 9 z 5-(4-chlorfenyl)-2-piperidinobenzoové. kyseliny a ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 129 až 130 °C rezultuje ve výtěžku 24 °/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
70,93 % C, 6,36 % H, 5,71 % N,
7,22 % Cl, nalezeno:
71,28 % C, 6,28 % H, 5,66 °/o N,
7,42 '°/o Cl.
Příklad 14
Ethylester 4-{2- [ 5-trifluormethyl-2- (oktahydr o-lH-azonino) benzoy lamino ] ethy 1]benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 9 z
5-trifluormethy--2-( oktahydro-lH-azonino]benzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 80 °/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
66,10 % C, 6,78 % H, 5,71 % N, nalezeno:
65,80 «/o C, 6,88 °/o H, 5,62 % N.
Příklad 15
4-{2- [ 5-j od-2- (oktahydr o-lH-azonino) benzoylamino ] ethyljbenzoová kyselina g (1,8 mmol) ethylesteru 4-(2-( 5-jod-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny se ve 20 ml směsi stejných dílů dioxanu a methanolu zmýdelní při teplotě místnosti 0,4 g (7,2 mmol) hydroxidu draselného rozpuštěného v 50 ml vody. Po oddestílování organického rozpouštědla se odparek vytřepe chloroformem, vodná fáze se 2 N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4,5 a extrahuje se chloroformem.
Chloroformový extrakt se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s petroletherem, příčemž vykpystaluje žádaný produkt.
Produkt, který při.zahřívání slinuje od 73 stupňů Celsia, rezultuje ve výtěžku 0,45 g ' · (48 % teorie).
Analýza:
vypočteno: . '
55,39 % C, 5,62 °/o H, 5,38 % N, nalezeno:
55,30 ·% C, 5,61 % H, 5,26 % N.
Příklad 16
4-{2- [ 5-fluor-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoylamino] ethy ljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 15 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-f luor-2- (oktahy dro-lH-azoninoJ benzoylamino] ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 166 až 168 °C rezultuje ve výtěžku 85 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
69,88 % C, 7,09 % H, 6,79 % N, jyg lezeno*
69.49 % C, 7,09 °/o H, 6,64 % N.
Příklad 17 .
4-(2 - [ 5-methyl-2- (oktahydro-lH-azonino') benzoylamino ]ethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 15 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-{2-(5-methy 1-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoy lamino] ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 145 až 147 °C rezultuje ve výtěžku 81 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
73.50 % C, 7,89 % H, 6,86 % N, nalezeno:
73,22 % C, 8,19 % H, 6,59 % N.
Příklad 18
4-{2- [ 5- (4-chlorf enyl) -2-plperidinobenzoylamino·jethyl]benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví a23В868 nalogickým postupem jako vzpříkladu 15 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-(4, -chlor feny 1) -2-piper idinobenzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 249 až 252 °C rezultuje ve výtěžku 73 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
70,04 % C, 5,88 % H, 6,05 % N,
7,66 o/o Cl, nalezeno *
68,89 θ/ο C, 5,43 % H, 5,98 % N,
7,53 % Cl.
Příklad 19
4-|2- [ 5-trif luormethyl-2- (oktahydro-lHazonino Jbenzoy lamino ] ethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 15 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-trif luormethyl-2- (oktahydro-lH-azonino) benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 149 až 150 °C rezultuje ve výtěžku 48 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
64,92 % c, 6,32 % H, 6,06 % N, nalezeno:
65,20 % c, 6,34 °/o H, 6,00 % N.
Příklad 20
Methylester 4-(2-( 5-chlor-6-methyl-2-piperid'non ikotinoylamino} ethyl ] benzoové kyseliny
2,5 g (13,7 mmol) 5-chlor-6-methyl-2-piperidinonikotinové kyseliny, 3,0 g (13,7 mmol) hydrochloridu methylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny a 5,0 g (19,25 mmol) trifenylfosfinu se rozmíchá ve 150 ml absolutního acetonitrilu а к směsi se postupně přidá 1,4 ml (14 mmol) tetrachlormethanu a 8,3 ml (60 mmol) triethylaminu. Vzniklá suspenze se 2 dny míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří, к odparku se přidá voda a směs sa několikrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla.
Produkt o teplotě tání 88 až 90 °C rezultuje ve výtěžku 3,35 g (58,8 % teorie).
Analýza:
• # vypočteno: . /
63,53 O/o C, 6,30 o/o H, 8,52.% Cl,
10,10 % N·, . · · , noΊΟ'ζότΊ Л* · í
63,60 o/o C, 6,42 o/o H, 8,57 ®/0 Cl,
10,21 % N.
Příklad 21
Methylester 4- [ 2- (6-methyl-2-piperidinonikotinoylamino)ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z
6-methyl-2-piperidinonikottnové kyseliny a hydrochloridu methylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 92 až 94 °C rezultuje ve výtěžku 72,4 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
69,27 % C, 7,13 % H, 11,01 % N, nalezeno:
69,50 % C, 7,20 % H, 11,22 % N.
P ří к 1 a d 2 2
Ethylester 4-{2- [ 5-chlor-2- (oktahydro-lH-azonino) nikotinoylamJ.no ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z
5-chlor-2 - (oktahydro-lH-azonino) nikotinové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 31 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
65,56 θ/o C, 7,04 % H, 7,74 °/o Cl,
9,18 % N, nalezeno:
65,40 % C, 6,99 % H, 7,53 % Cl, 9,02 % N.
Příklad 23
Ethylester 4-(2-(5-bom-2-piperidinonikotinoylamJno)ethyl]benzoová kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu, se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 5-brom-2-piperidinonikotinové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)~ benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 93 až 95 °C rezultuje ve výtěžku 41,8 %*teorie.
Analýza:
Vypočteno:
57,40 % C, 5,69 % H, 17,36 % Br,
9,13 % N,
Γ1Ή16Ζ6Γ10 *
57,62 % C, 5,53 % Ы, 17,25 % Br, 9,01 % N.
Příklad 24
Ethylester 4-{2- [ 5-chlor-2- (cis-3,5-dimethylpiper idino) nikotinoy lamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z
5-chlor-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino) nikotinové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru
4- (2-aminoethyl j benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 94 až 96 °C rezultuje ve výtěžku 42,4 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
64,92 % C, 6,81 % H, 7,99 % Cl,
9,47 % N, no 1 Ρ*7ΡΤΊ O ·
65.12 O/o C, 6,92 % H, 7,73 % Cl,
9.12 % N.
Příklad 25
Methylester 4-[2-(5-chlor-2-piperidinonikotlnoy lamino) ethyl ] benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z
5- chlor-2-piperidinonikotinové kyseliny a hydrochloridu methylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 113 až 115 °C rezultuje ve výtěžku 49 °/o teorie.,
Analýza:
vypočteno:
62,76 % C, 6,02 % H, 8,82 °/o Cl,
10,46 % N, nalezeno:
62,95 % C, 6,13 % H, 8,54 % Cl,
10,23 % N.
ч
Příklad 26 'Ethylester 4- [ 2- (5-tfrom-6-methyl-2-piperidinonikotinoylamino) eťhy 1 ] benzoové kyseliny ‘
Sloučenina uvedená v názvu se připraví, analogickým postupem jako v příkladu 20 z hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny a 5-brom-6-methyl-2-piperidin-onikotinové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 54,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
58,23 % C, 5,95 % H, 16,84 % Br,
8,86 % N, nalezeno*
58,51 °/o C, 6,01 % H, 16,73 % Br,
8,53 % N.
Příklad 27
Ethylester 4-(2- [ 5-chlor-2- (3,5-cis-dimethylpiperidino) -6-methylnikotinoylamino]ethyl|benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 5-chlor-2- (3,5-cis-dimtehylpiperidino )-6-methylnikotlnové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 51 o/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
65,56 o/o C, 7,04 o/o H, 7,74 % Cl,
9,17 O/o N,
ΤΊ Я 1P 7 Р.П H ·
65,73 o/o C, 7,21 o/o H, 7,51 θ/ο Cl, 9,02 % N.
Příklad 28
Ethylester 4-{2- [ 5-brom-2- (3,5-cis-dimethylpiper idino)-6-methy lnikotinoylaminojethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 5- brom -2-(3,5-cis-dimethylpiperidino)-6-methylnikotinové kyseliny a hydrochloridu ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C recitující ve vý;těžu 43 % teorie.
Analýza: · . ... vypočteno:
59.76 % C, 6,42 % H, 15,90 Br,
8,37 % N, nalezeno:
59,91 % C, 6,62 % H, 15,75 % Br,
8,21 % N.
Příklad 29
4-(2-( 5-chlor-6-methyl-2-piper idinonikotinoy lamino) ethyl ] benzoová kyselina
1,65 g (3,97 mmol) methylesteru 4-(2-(5-chlor-6-methyl-2-piperidmonikotinoylamlno)ethyl]benzové kyseliny se rozpustí ve . 100 ml methanolu a po přidání 25 ml 1N louhu sodného se směs 12 hodin míchá při teplotě 40 ^C. Reakční směs se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje а к filtrátu se přidá 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odsaje a překrystaluje se z acetonitrilu.
Produkt o teplotě tání 185 až 187 °C rezultuje ve výtěžku 1,1 g (58,75 % teorie).
Analýza:
vypočteno:
62.76 % C, 6,02 % H, 8,82 % Cl,
10.46 % N, ílci ΙθΖβΠΟ ’
62,57, «/o C, 5,80 % H, 8,81 % Cl,
10,59 % N.
Příklad 30
4-(2-( 6-methyl-2-plperldinonikotinoylamino)ethyl]benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním methylesteru 4-[2- (6-methyl-2-piperidinonikotinoy lamino) ethyl]benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 152 až 154 °C rezultuje ve výtěžku 92 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
68,64 % C, 6,86 % H, 11,44 % N,
68.47 % C, 6,80 % H, 11,57 % N.
Prík-lad. 31 '
4-(2-( 5-chlor-2- (oktahydro-lH-azonino) nikotinoylamino]ethyl!benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-(2-(5-chlor-2- (oktahydro-lH-azonino) nikotinoylaminojethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 169 až 170 °C rezultuje ve výtěžku 83,3 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
64,25 % C, 6,56 % H, 8,24 % Cl,
9,77 θ/ο N,
Π3.1θΖΘΓ1Ο*
64,45 °/o C, 6,69 % H, 8,13 % Cl,
9,66 % N.
Příklad 32
4-[2~( 5-brom-2-piperidmomkotinoylamino) ethyl] benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-[2-
- (5-brom-2-piperidinonikotinoylammo) ethyl]benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 75 až 177 °C rezultuje ve výtěžku 93,5 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
55,56 % C, 5,13 % H, 18,48 % Br,
9,72 % N, nalezeno:
55,30 % C, 5,16 % H, 18,60 % Br,
9,59 % N.
Příklad 33
4-{2-[5-chlor-2-(cis-3,5-dimethylpiperidino)nikotinoylammo]ethyl}benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-(2-
- [ 5-chlor-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino ] nikotlnoylamíno ]ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 191 až 193 °C rezultuje ve výtěžku 76 % teorie.
236868
Analýza:
vypočteno: ’*
63,53 % C, §,30 % H, 8,52 % Cl, · .' ' 10,J.p % N, .. . . ' .'·
Π&1θΖ9ΙΪ0*' · 63,28 % C, 6,27 % H, 8,57 % Cl, • 10,07 % N. ·
Příklad 34
4- [2-(5-chlor-2-piperidlnonikotinoyl‘amino)ethyl]benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním methylesteru 4-[2-
- (5-chlor-2-piperidinonlkotinoylamino )ethyl]benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 164 až 166 °C rezultuje ve výtěžku 82 °/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
61,93 % C, 5,72 % H, 9,14 % Cl,
10,83 «/o N,
ΠΗΐθΖΘΠΟ*
62,00 % C, 5,92 % H, 9,02 % Cl,
10,99 % N.
Příklad 35
4- [ 2- (5-br om-6-methyl-2-piperidinonikotinoylamino) ethyl ] benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-[2-
- (5-br om-6-methyl-2-piperidlnonikotinoy 1amino] ethyl] benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 199 až 201 °C rezultuje ve výtěžku 85,5 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
56,51 % C, 5,42 % H, 17,90 % Br,
9,41 °/o N, nalezeno:
56,78 % C, 5,46 % H, 17,80 % Br,
9,46 % N.
Příklad 36
4-{2- [ 5-chlor-2-( 3,5-cis-diipethylpiperidiuQ]-6-methylnikotinoylamino·] ethyljbenzoová' • kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2j9 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-{2- [ 5-chlor-2-(3,5-cis-dimethylpiperldino ]-6-methylnikotinoylammo] ethyljbenzoové kyseliny.
’ Přodukťo tepiotě tání 192 až 193'° 'C Ťezultuje ve výtěžku 71 °/o teorie. '· · i
Analýza:
vypočteno:
64,25 % C, 6,56 % H, 8,24 % Cl,
9,77 % N, nalezeno:
64,60 % C, 6,47 % H, 8,31 % Cl,
9,86 % N.
Příklad 37
4-{2- [ 5-brom-2- (3,5-cis-dimethylpiperidino ] -6-methylnikotinoylamino]ethyl]benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-{2-[5-brom-2-( 3,5-cis-dimethylpiperidino)-6-metylnlkotlnoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 203 až 204 °C rezultuje ve výtěžku 99 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
58,23 % C, 5,95 % H, 16,84 % Br,
8,86 % N, nalezeno:
58,30 % C, 5,98 °/o H, 16,95 % Br, 9,20 % N.
Příklad 38
Ethylester 4-{2-[ (2-piperidino-3-pyrldyl)acetylamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z ethylesteru (2-piperidino-3-pyridyl)octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 103 až 104 °C rezultuje ve výtěžku 84 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
69,85 % C, 7,39 % H, 10,63 % N, nalezeno:
69,82 «/o C, 7;18 °/o H, 10,89 % N.
Příklad 39
Ethylester 4-[ (2-piperidino-3-pyridyl)- . acetylaminomethyl] benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z (2-piperidino-3-pyridyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 68 až 71 °C rezultuje ve výtěžku 86 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
69,27 % C, 7,14 % H, 11,02 % N,
69,65 θ/ο C, 6,86 H, 11,32 % N.
Příklad 40
Ethylester 4-{2-[(5-chlor-2-piperidino-3-pyridyljacety lamino] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z (5-chlor-2-píperidino-3-pyridyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 115 až 117 °C rezultuje ve výtěžku 86 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
64.25 % C, 6,56 % H, 9,77 % N,
8.25 % Cl, nalezeno:
64,48 % C, 6,74 % H, 9,88 % N,
8,12 % Cl.
Příklad 41
4-(2-( (2-pipsridino-3-pyridyl)acetylamino]etylj-benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-{2- [ (2-piperidino-3-pyridyl Jacetylamino) ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 153 až 155 °C rezultuje ve výtěžku 60 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
68,64 % C, 6,86 % H, 11,44 % N, náleželo:
• 68,85 % C, 6,71 ý H, 41,57 % N.
P г í к 1 a d · 4 2 ’
4- [ (2-piperidino-3-pyridylJacetylaminomethyl] benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví, analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-( (2-piperidino-3-pyridyl) acetylaminomethyl ]benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 180 až 182 °C rezultuje ve výtěžku 74 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
67,97 % C, 6,56 % H, 11,89 % N, nalezeno:
68.20 % C, 6,60 % H, 12,15 % N.
Příklad 43
4-{2- [ (5-chlor-2-piperidino-3-pyr idy 1) acety lamino]ethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-{2- [ (5-chlor-2-piperidino-3-pyridyl) acetylamino]ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 182 až 184 °C rezultuje ve výtěžku 85 % teorie.
Analýza:
vypočteno:i
62,76 % C, 6,02 % H, 10,46 % N,j
8,82 % Cl,| nalezeno:í
62,56 % C, 5,88 % H, 10,21 % N,'
8,75 % Cl.
Příklad 44
Ethylester 4- [ (5-chlor-2-piperidinofenyl) acetylammomeíhyl]benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-piperidinofenyl) octové kyselinyj a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové kyše-1 liny.j
Produkt o teplotě tání 112 °C rezultuje veí výtěžku 64 % teorie.
Analýza:
vypočteno:j
67.20 % C, 6,81 θ/ο H, 6,53 % N, nalezeno:
67,40 °/o C, 6,90 °/o II, 6,50 % N.
P ř í к 1 a d 4 5 _
Ethylester 4^2-( (5-chlor-2-pi.periďinofenyl(acetylamino] ethyljbenzoové kyseliny • Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-piperidinofenyl) octové kyseliny a ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 137 až 189 °C rezultuje ve výtěžku 74 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
69,53 % C, 8,75 % H, 10,14 °/o N, nalezeno*
69,45 % C, 8,74 % H, 10,40 % N.
Příklad 46
Ethylester 4-[ (5-chlor-2Oktahydro-lH-azoninofenyl) acetylaminomethyl ] benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninofenyl(octové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 85 % teorie.
Analýza:
wpočteno:
'68,33 °/o C, 7,28 % H, 6,13 % N, na lezeno *
68,15 % C, 7,04 % H, 5,99 °/o N.
Hmotové spektrum:
vypočteno m/e = 456/8 nalezeno m/e = 456/8.
Příklad 47
Ethylester 4-(2-( (5-chlor-2-oktahydro-ΙΗ-azoninof eny 1 jacetylamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninofenyl(cctové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyljbenzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 59 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 470/2·-’ nalezeno m/e = 470/2. *.
» •Analýza:' ’ vypočteno:. .
68,84 % C, 7,49 % H, 5,95 % N,.
nalezeno: ’· .
68,17 % C, 7,14 % Ή, 5,75. % N.
P ř í к ! a d 4 8
Ethylester 4-{[5-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yl) fenyl] acetylaminomethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z [ 5-chlor-2- (oktahydroisoindol-2-yl)fenyl ]octové kyseliny a ethylesteru 4-aminoethylbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 172 °C rezultuje ve výtěžku 45 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
68,63 % C, 6,86 % H, 6,15 % N, nalezeno:
68,63 % C, 6,84 % H, 5,97 % N.
Příklad 49
Ethylester 4-(2-( (5-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yl ] f eny lacetylamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z [ 5-chlor-2- [ oktahy dr oisoindol-2-yl) fenyl ] octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl (benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 102 °C rezultuje ve výtěžku 12,5 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 468/2 nalezeno m/e = 468/2.
Příklad 50
Ethylester DL-4-J [ 2- (5-chlor-2-piperidinof enyl (propiony lamino j methyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 2-(5-chlor-2-piperidinofenyl) propionové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové kyseliny.
—2 3
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 46 % teorie. ,:
>A
Hmotové spektrum: molekulární signál vy počteno, m/e’=? 428/30 nalezeno m/e = 428/30.
Analýza:
vypočteno:
67,20 % C, 6,81 % H, 6,53 % N,
8,26 % Cl, na lezeno·
67,30 % C, 6,92 % H, 6,60 % N,
8,67 % Cl.
Příklad 51
Ethylester DL-4-(2-[2-(5-chlor-2-piperidinofenyl) propionylamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z 2- (5-chlor-2-piperidinofenyl) propionové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 52 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 442/44 nalezeno m/э = 442/44.
Analýza:
vypočteno:
67,78 % C, 7,05 % H, 6,32 % N,
ПЯ1Р7РП A*
67,82 °/o C, 7,15 % H, 6,46 % N.
Příklad 52
Ethylester DL-4-j2- [ 2- (5-chlor-2-oktahydro-l.H-azoninof enyl) propionylamino] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-(2-oktahydro-lH-azonino-5-chlorfenyl)propionové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 43 °/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
69,33 % C, 7,68 % H, 5,77 % N,
6688 , nalezeno: ·
69,53 % C,'7,77 % H, 5,82 % N. .
Hmotové spektrum: , vypočteno m/e = 484/86 nalezeno m/e = 484/86..
Příklad 53
Ethylester DL-4-{2-[(2-piperidinodifenyl)acetylamino] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z (2-piperidinodifenyl]octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 84 až 85 °C rezultuje ve výtěžku 36 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
76.56 % C, 7,28 % H, 5,95 % N, nalezeno:
76.57 % C, 7,38 % H, 6,01 °/o N.
P ř í к 1 a d 5 4
Ethylester DL-4-[(2-piperidinodifenyl]acetylaminomethyl]benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 z (2-piperidinodifenyl)octové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoOvé kyseliny.
Produkt o teplotě tání 137 až 139 °C rezultuje ve výtěžku 43 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
76,28 % C, 7,06 % H, 6,14 % N, nalezeno:
76,50 % C, 7,02 % H, 5,97 % N.
Příklad 55
Ethylester 4-{2-[ (5-chlor-2-pyrrolidinof enyl) acety lamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-pyrrolidinofenyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 126 až 127 °C rezultuje ve výtěžku 75 % teorie.
Analýza:
./ · vypočteno: -
66,57 % C, 6,56 % H, 6,75 o/o' N, nalezeno:
66,77 % C, 6,60 % H, 6,73 % N.
P ř í к 1 a d 5 6
Ethylester 4-(2-( (5-chior-2-hexamethyieniminofenyljacety lamino jethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-chlor-2-hexamethyleniminof enyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoová kyseliny.
Produkt o teplotě tání 102 až 104 °C rezultuje ve výtěžku 51 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
67,73 % C, 7,05 % H, 6,33 % N, nalezeno:
67,90 °/o C, 7,15 o/o H, 6,35 % N.
Příklad 57
Ethylester 4-(2-( (5-chlor-2-heptamethyleniminofenyl) acety lamino ] etliyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z (5-ohlor-2-heptamethyleni minofenyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl j benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 95 až 96 °C rezultuje ve výtěžku 57 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
68,33 % C, 7,27 % H, 6,12 % N,
ΤΊαΙΡ'ΤΟ’ΠΠ·
68,50 °/o C, 7,28 % H, 6,09 % N.
Příklad 58
Ethylester 4-(2-( 2-oktahydro-lH-azoninobenzoylamino) ethyl ]benzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-oktahydro-lH-azoninobenzoové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl j benzoové kyseliny.
236868
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 53 °/o teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 422 ’ <
nalezeno m/e = 422. . .
Analýza:
vypočteno:
73,90 % C, 8,11 % H, 6,62 % N, nalezeno:
73,80 0/0 C, 8,05 % H, 6,52 % N.
Příklad 59
Ethylester 4-{2-[ 5-chlor-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydr o-lH-isoindol-2-yl) benzoy lamino ]ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z
5-сЬ1'0г-2-(2,3,За,4,7,7а-11еха|1^го-1Н-18О1пdol-2-yl)benzoové kyseliny a ethylesteru 4- (2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 172 °C rezultuje ve výtěžku 57 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
68.94 % C, 6,45 % H, 6,18 % N, nalezeno:
68,87 % C, 6,44 % H, 6,13 % N.
Příklad 60
Ethylester 4-{2-[5-chlor-2-(1,3-dihydroisoindol-2-y 1) benzoy lamino J ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z
5-chÍor-2-(l,3-dihydroisoindol-2-yl)benzoOvé kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 158 °C rezultuje ve výtěžku 40 o/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
69,56 «/o C, 5,61 °/o H, 6,23 «/o N,
7,89 °/o Cl, nalezeno:
69.94 «/o C, 5,58 % H, 6,05 °/o N,
7,78 % Cl.
i л 33 < *
Příklad 61'
4-[ (5-chlor-2-pip eridinO fe ny 1 )acetylaminomethyl] benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu ’ se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-[(5-chlor-2-piperidinof enyl) acetylaminomethyl ] benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 187 až 189 °C rezultuje ve výtěžku 92 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
65.19 % C, 5,99 % H, 7,24 θ/ο N,
64,87 % C, 6,11 «/o H, 7,35 θ/ο N.
Příklad 62
4-(2- [ (5-chlor-2-plperidinofenyl jacetylamino ]ethyl|benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-{2-[ (5-chlor-2-piperidinofenyl )acetylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 169 až 170 PC rezultuje ve výtěžku 95 °/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
65,91 % C, 6,29 % H, 6,99 % N, n я1р7Рпп·
65,50 °/o C, 6,22 θ/ο H, 6,99 % N.
Příklad 63
4-( (5-chlor-2-0'kkahydro-lH-azoninofenyljacetylaminomethyl ] benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-[(5-chlor-9-oktahydro-lH-azoninof enyl) acetylaminomethyl] benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 191 °C rezultuje ve výtěžku 91 % teorie.
Analýza:
~
Příklad 64 .
4-2-[[5--cilor-9-oktahydro-lH-azonino- .
• fenyl jacetylamino] ethyljbenzoové kyselina . .
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem‘jako v příkladu 5.alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(-(5-chlor-9-oktahydro-lH-azoninofenýl jacetylamino] ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 179 °C rezultuje ve výtěžku 88 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
67,78 % C, 7,05 θ/ο H, 6,33 % N, nalezeno:
67,36 % C, 7,12 θ/ο H, 6,18 θ/ο N.
P říklad 65
4-2 [ 5-chlor-2- (oktab ydr oisoindol-2-yl ] f enyl ] acetylaminomethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-([5-chlor-2- (oktahy dr oisoindol-2-yl ] fenyl ] acetylaminomethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 200 °C rezultuje ve výtěžku 78 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
67,51 % C, 6,37 θ/ο H, 6,56 θ/ο N, nalezeno:
67,87 % C, 6,53 θ/ο H, 6,56 % N.
Příklad 66
DL-4-Í [ 2 - (5-chlor-2-piper idinof enyl) propionylamlno]methyl]benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-((2-(5-chlor-2-piperidmof enyl ] propionylamino ] methyjbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 170 °C rezultuje ve výtěžku 65 % teorie.
vypočteno:
67.19 % C, 6,81 % H, 6,53 θ/ο N,
Al cí T3 O ·
67,08 θ/ο C, 6,64 θ/ο H, 6,32 θ/ο N.
Analýza:
vypočteno:
65,91 θ/ο C, 6,28 % H, 6,98 % N,
8,84 θ/ο Cl,
236688 j 35 •nalezeno:
66,03 % С, 6,24 % Η', 6,90 % N..
' 9,10 b/o Cl· 9
Příklad 6’7
DL-4-(2-[2-(5-chlor-2-piperidinofenyl)propionylaminojethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru DL-4-|2-[2-
- (5-chlor-2-piper idinof enyl) propionylamínojethyljbenzcové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 174 °C rezultuje ve výtěžku 73 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
66,57 % C, 6,55 % H, 6,75 % N, nalezeno:
66,31 % C, 6,92 % H, 6,79 % N.
Příklad 68
DL-4-(2-[2-(5-chlor-2-oktahydro-lH-azonlnof enyl) pr opionylamino ] ethy ljbenzoová i kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru DL-4-|2-[2-
- (5-chlor-2-oktahy dr o-lH-azoninof eny 1) propionylaminojethyljbenzoové kyseliny.
: Produkt o teplotě tání 168 až 170 °C rezultuje ve výtěžku 65 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
68,33 % C, 7,27 % H, 6,13 % N,
7,75 % Cl, nalezeno:
68,00 % C, 7,16 % H, 6,30 % N,
7,74 % Cl.
Příklad 69 • DL-4-[2- [ (2-piperidinodif enyl)acetylamij nojethyljbenzcová kyselina
i. Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 al1 kalickým zmýdelněním ethylesteru 4-(2-((2-piperidinodif enyl jacetyl ] aminojbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 166 až 168 °C rezultuje ve výtěžku 64 °/o teorie.
г 36
Analýza:
vypočteni: ' . *
75,99 %, C, 6,83 % h, 6,33 % N„ nalezeno:
75,54 % C, 6,87 °/o H, 6,21 % N. . .
Příklad 70 ·
DL-4-[ (2-piperidinodifenyl jacetylaminomethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 29 alkalickým zmýdelněním ethylesteru 4-((2-piperidinodifenyljacetylaminomethyl] benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 220 až 222 °C rezultuje ve výtěžku 75 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
75,67 % C, 6,58 % H, 6,54 % N, nalezeno:
75.71 % C, 6,63 % H, 6,54 % N.
Příklad 71
4-(2-( (5-chlor-2-hexamethylenlminofenyljacetylamino ] ethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-((5-chlor-2-hexamethyleniminofenyl jacety lamino jcthyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 168 °C rezultuje ve výtěžku 42 °/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
66,57 °/o C, 6,56 % H, 6,75 % N, nalezeno:
66.71 % C, 6,73 % H, 6,53 % N.
Pří к lad 7 2
4-(2-( (5-chlor-2-pyrrolidinofenyl]acetylaminojethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-( (5- :hlor-2-pyrrolidinofenyl)acetylamino ]c thyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 174 až 176 °C rezultuje ve výtěžku 86 % teorie.
Analýza:
£> vypočteno:
65,15 % C, 5,99 % H, 7,24 % N, nalezeno:
65,28 % C,' 6,18 % H, 7,20 % N.
Příklad 73
4-{2- [ (5-chlor-2-heptamethyleniminof enyl) acetylamino ]ethyl)benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-{2-[ (5-chlor-2-heptamethyleniminofenyl) acetylamino JethylJbenzoové kyselin.
Produkt o teplotě tání 188 °C rezultuje ve výtěžku 43 °/o teorie.
Analýza:
vypočteno:
67,20 % C, 6,81 % H, 6,52 % N, nalezeno:
66,92 % C, 6,71 % H, 6,45 % N.
Příklad 74
Ethylester DL-4-j2- [ 2- (2-pyrrolidinof enyl) propionylamino ] ethy ljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z DL-2-(2-pyrrolidinofenyl)propionové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 64 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 394 nalezeno m/e = 394.
Analýza:
vypočteno:
73,07 % C, 7,66 % H, 7,10 % N, nalezeno:
73,30 % C, 7,81 % H, 6,95 % N.
Příklad 75
Ethylester DL-4-{ [ 2- (2-pyrrolidinofenyl) propionylamino ] methyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z
DL-2- (2-pyrrolidinofenyl j proplonové kyseliny a ethylesteru 4-aminomethylbenzoové ky-, seliny. ' * 9 r
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve vý‘ těžku 58 % teorie.
Hmotové spektrum:.molekulární signál vypočteno m/e = 380 nalezeno m/e — 380.
Analýza:
vypočteno:
72,60 «/o C, 7,41 % H, 7,36 % N, nalezeno:
72,52 % C, 7,55 % H, 7,40 % N.
Příklad 76
Ethylester DL-4-{2- [2- (2-hexamethyleniminof enyl ] propionylamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z DL-2- (2-hexamethyleniminof enyl ] propionové kyseliny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl) benzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 72 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 422 nalezeno m/e = 422.
Analýza:
vypočteno:
73,90 % C, 8,11 % H, 6,63 % N, nalezeno:
73,80 % C, 8,05 % H, 6,75 °/o N.
Příklad 77
Ethylester DL-4-j[2-(2-hexamethyleniminof enyl) propionylamino ] methyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z DL-2- (2-hexamethyleniminof enyl) propionové kyseliny a ethylesteru 4-(aminomethyljbenzoové kyseliny.
Produkt tající pod 20 °C rezultuje ve výtěžku 69 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 408 nalezeno m/e = 408.
2366БЗ * Analýza:
’ ' vypočteno:
i 73,49 % C, 7,89 % Ή, 6,85 % N, ' nalezeno:.
. ·' 73,62 % C, 7,92 % H, 6,78 % N.
. P ř í к 1 a d 7 8
Ethylester DL-4-{2-[ [2-pyrrolidinodifenyl]acetylamino]ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví' analogickým postupem jako v příkladu 20 z (2-pyrrolidinodifenyl) octové kyseliny a ethylesteru 4-{2-aminoethyl]benzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 89 až 92 °C rezultuje ve výtěžku 51 % teorie.
Analýza:
vynočteno:
76,28 % C, 7,06 % H, 6,14 % N, nalezeno:
j 76,01 % C, 6,85 % H, 6,17 % N.
P ř í к 1 a d 7 9
Ethylester DL-4-)2- [ (2-hexamethyleniminodif eny 1 ) acety lamino ] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 20 i z (2-hexamethyleniminodifenyl) octové kyse líny a ethylesteru 4-(2-aminoethyl)benzoové j kyseliny.
ί í Produkt o teplotě tání 80 až 83 °C rezultuje ve výtěžku 49 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
76,82 % C, 7,48 % H, 5,78 % N,
TI A 1 A ·
77,01 0/o C, 7,61 % H, 5,54 % N.
Příklad 80
4- [ 2- (2-oktahydro-lH-azoninobenzoylamino) ethyl ] benzoová kyselina и
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 al* *
kalickou hydrolýzSu ethylesteru 4-[2-(2-oktahyďro-lH-azoriínobenzoylamino)ethyl]- , . benzoové kyseliny. л
Trodukt o teplotě tání 154 až 156^3 rezultuje ve výtěžku 71 % teorie.
Analýza: ’ vypočteno:
73Ό5 % C, 7,66 % H, 7,10 % N, nalezeno:
73,27 % C, 7,76 %, 6,92 % N.
P ř í к 1 a d 8 1
Semihydrát 4-{2-[ 5-chlor-2- (2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoindol-2-yl) benzoylamino] ethyljbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-chlor-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoindol-2-y 1) benzoylamino ] ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt tající za rozkladu od 90 °C rezultuje ve výtěžku 86 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
66,43 % C, 6,03 % H, 6,45 % N, nalezeno:
66,07 % C, 5,78 % H, 6,14 % N.
P ř í к 1 a d 8 2
4-(2- [ 5-chlor-2- (1,3-dihy droisoindol-2-yl) benzoylamino ] ethyljbenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 alkalickou hydrolýzou ethylesteru 4-(2-(5-chlor-2- (1,3-dihy droisoindol-ž-yl) benzoylamino] ethyljbenzoové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 224 až 226 °C rezultuje ve výtěžku 74 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
68,48 % C, 5,02 % H, 6,65 % N, nalezeno:
68,22 % C, 4,98 % H, 6,43 % N.
1.‘Způsob výroby aralkylamidů 2-substituovaných aminofenylalkankarboxyloyých a amino-3-pyridylalkankafboxylovýqh kyselin obecného vzorce 1

Claims (6)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU ve kterém m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    Ri představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, atomem fluoru, chloru nebo bromu,
    R2 a R3 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu, 3,5-dimethylpiperidinoskupinu, oktahydro-lH-azoninoskupinu, hexahydroisoindoloskupinu nebo oktahydroisoindoloskupinu, alkylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, azabicykloalkyloivou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkanovém kruhu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo 1,3-dihydroisoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoixyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, nebo v případě, že m má hodnotu 1, rovněž pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo heptamethyleniminoskupinu,
    X znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
    Re představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a
    Z znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich opticky aktivních antipodů v případě přítomnosti asymetrického atomu uhlíku, a jejich adičních solí, zejména fyziologicky snášitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i s bázemi v případě, že Z představuje karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se karboxylová kyselina obecného vzorce II
    R& '* J^COOH r2 <3 (II) ve kterém
    R, Ri, R2, Из, Re, X a m mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, popřípadě připravený v reakční směsi, nechá v inertním organickém rozpouštědle reagovat s aminem obecného vzorce III
    H2l^(CH2)ň^y-z' (III) ve kterém n má shora uvedený význam a
    Z4 představuje karboxylovou skupinu chráněnou vhodnou chránící skupinou nebo má význam uvedený výše pro Z, nebo s popřípadě v reakční směsi vzniklým N-aktivovaným aminem shora uvedeného obecného vzorce III v případě, že se použije karboxylové kyseliny obecného vzorce II a Z4 v N-aktivovaném aminu obecného vzorce III neznamená karboxylovou skupinu, a výsledný produkt se popřípadě podrobí hydrolýze, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na svoje aktivní antipody, na svoji adiční sůl, zejména na svoji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo také s bází v případě, že Z znamená karboxylovou skupinu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě amidů karboxylových kyselin obecného vzorce Г ve kterém
    R, X a Z mají význam jako v bodu 1,
    Rla představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo alkoxylovou
    Η?Ν- CHfCHzT^Jr- Z I (Hlad skupinu obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylOvou skupinu nebo fenylovou * skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, atomem fluoru, chloru nebo bromu,
    R?a a R3a společně s dusíkovým atomem, na ktetý jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu, 3,5-dimethylpiperidmoskupinu, oktahydro-lH-azoninoskupinu, alkylovou skupi, nou s 5 až 10 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, azabicykloalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v bicykloalka. novém kruhu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo oktahydroisoindoloskupinu, a jejich adičních solí, zejména fyziologicky snášitelných so-lí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i bázemi v případě, že Z představuje karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se karboxylové kyselina obecného vzorce Ila
    R COOH (IIaI ve kterém
    R a X mají význam jako v bodu 1 a
    Rla, R2a ’ a R3a mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, popřípadě připravený v reakční směsi, nechá v inertním organickém rozpouštědle reagovat s aminem obecného vzorce lila ve kterém
    Z má význam jako v bodu 1, nebo s popřípadě v reakční směsi vzniklým N-aktivoyaným aminem shora uvedeného obecného vzorce Ila v případě, že se použije karboxylové kyseliny obecného vzorce Ila a Z v N-aktivovaném aminu obecného vzorce lila neznamená karboxylovou skupinu, a výsledný produkt se popřípadě podrobí hydrolýze, načež se získaná sloučenina obecného vzorce Γ popřípadě převede na svoji adiční sůl, zejména na svoji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo také bází v případě, že Z znamená karboxylovou skupinu.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se . tím, že se reakce provádí v přítomnosti kyselinu aktivujícího nebo vodu odštěpujícího činidla, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo· terciární organické báze.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla aktivujícího amin, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě —25 až 250 °C, s výhodou při teplotě —10 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla.
  6. 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se dodatečná hydrolýza provádí v přítomnosti kyseliny nebo báze.
CS82178A 1981-01-10 1982-01-08 Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides CS236668B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS832884A CS236700B2 (cs) 1981-01-10 1983-04-22 Způsob výreby nových derivátů 2-aminokarboxylových kyselin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3100535A DE3100535A1 (de) 1981-01-10 1981-01-10 "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS236668B2 true CS236668B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=6122396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS82178A CS236668B2 (en) 1981-01-10 1982-01-08 Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0056144A1 (cs)
JP (1) JPS57140766A (cs)
KR (1) KR830009072A (cs)
AU (1) AU7929082A (cs)
CS (1) CS236668B2 (cs)
DD (1) DD202021A5 (cs)
DE (1) DE3100535A1 (cs)
DK (1) DK536281A (cs)
ES (4) ES508586A0 (cs)
FI (1) FI820060L (cs)
GB (2) GB2091729A (cs)
GR (1) GR75135B (cs)
HU (1) HU187561B (cs)
IL (1) IL64732A0 (cs)
NO (1) NO820046L (cs)
PH (1) PH20430A (cs)
PL (2) PL238405A1 (cs)
PT (1) PT74262A (cs)
ZA (1) ZA82149B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3211934A1 (de) * 1982-03-31 1983-10-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE3320583A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5216167A (en) * 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
JPS61165372A (ja) * 1985-01-17 1986-07-26 Daicel Chem Ind Ltd ５−ハロピリジン−３−カルボキサミド化合物
JPH0710846B2 (ja) * 1985-01-18 1995-02-08 ダイセル化学工業株式会社 ４−置換オキシ−３−ピリジンカルボキサミド化合物
EP0716656A1 (en) * 1993-09-03 1996-06-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
CN101137758B (zh) 2004-11-03 2012-10-10 意力速分子诊断股份有限公司 均相分析物检测
ES2376578T3 (es) 2004-11-03 2012-03-15 Iris Molecular Diagnostics, Inc. Microburbujas para separación por afinidad.
KR20070112775A (ko) * 2005-01-10 2007-11-27 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절자로서의 아미노페닐 유도체

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163788A (en) * 1968-03-27 1979-08-07 Ciba-Geigy Corporation Tertiary aminoacids
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2655144A1 (de) * 1976-12-06 1978-06-08 Basf Ag Substituierte nicotinsaeureamide
DE3016650A1 (de) * 1979-07-13 1981-11-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-amino-benzoesaeure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte
DE3016651A1 (de) * 1980-04-30 1981-11-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue carbonsaeureamide, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
EP0023569B1 (de) * 1979-07-13 1983-06-22 Dr. Karl Thomae GmbH Carbonsäure-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2928352A1 (de) * 1979-07-13 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue aminobenzoesaeureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2949259A1 (de) * 1979-07-13 1981-06-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminobenzoesaeureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO820046L (no) 1982-07-12
ES8305345A1 (es) 1983-04-01
FI820060L (fi) 1982-07-11
PH20430A (en) 1987-01-05
ES8305718A1 (es) 1983-04-16
ZA82149B (en) 1983-09-28
ES513846A0 (es) 1983-04-16
AU7929082A (en) 1982-07-22
PL234662A1 (en) 1983-01-31
ES8304145A1 (es) 1983-02-16
PT74262A (pt) 1982-02-01
KR830009072A (ko) 1983-12-17
ES508586A0 (es) 1983-02-16
JPS57140766A (en) 1982-08-31
GB2091729A (en) 1982-08-04
ES513844A0 (es) 1983-05-01
PL238405A1 (en) 1983-05-23
ES513845A0 (es) 1983-04-01
DK536281A (da) 1982-07-11
GR75135B (cs) 1984-07-13
DE3100535A1 (de) 1982-08-12
GB8422314D0 (en) 1984-10-10
DD202021A5 (de) 1983-08-24
ES8306137A1 (es) 1983-05-01
IL64732A0 (en) 1982-03-31
HU187561B (en) 1986-01-28
EP0056144A1 (de) 1982-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4181658A (en) Certain nicotinamido-n-benzoic acid derivatives
CS236668B2 (en) Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides
HUT72747A (en) Process for producing thiazolylvinylphenyl-compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4361565A (en) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
EP0249950B1 (en) Aromatic compounds
US4814345A (en) 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4542127A (en) Antidiabetic salicylic acid derivatives
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4021552A (en) 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
US5173490A (en) Benzisoxazole and benzisothiazole compounds
IE913669A1 (en) Piperazine derivatives
US4325964A (en) Phenylamidine derivatives
JPH0579065B2 (cs)
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPH02134374A (ja) 中枢神経系に対し作用する置換芳香族化合物
IE44211B1 (en) Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them
JPH03275657A (ja) ケイ皮酸アミド誘導体
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
EP0084292B1 (en) N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US4822791A (en) Pharmaceutical compositions of-2,2-1,1-[bis-2,2&#39;-(3,1-benzoxazin-4-one)9 ethylenes
US4463004A (en) Dioxazabicyclic derivatives
US4044010A (en) Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution
JP2003507463A (ja) 置換ピペラジン誘導体、その調製及びその薬物としての使用