HU187561B - Process for preparing new carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing new carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187561B
HU187561B HU8258A HU5882A HU187561B HU 187561 B HU187561 B HU 187561B HU 8258 A HU8258 A HU 8258A HU 5882 A HU5882 A HU 5882A HU 187561 B HU187561 B HU 187561B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
benzoic acid
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
HU8258A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Gerhardt Griss
Robert Sauter
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnauss
Eckhard Rupprecht
Nikolaus Kaubisch
Bernhard Eisele
Joachim Keahling
Original Assignee
Dr Karl Thomae Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae Gmbh,De filed Critical Dr Karl Thomae Gmbh,De
Publication of HU187561B publication Critical patent/HU187561B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új karbonsav-származékok, továbbá ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány további tárgya eljárás az la általános képletű amino-karbonsav-származékok, valamint addíciós sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal és - W karboxilcsoport jelentése esetén - bázisokkal alkotott sóik, továbbá ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az la általános képletű vegyületek közbülső vegyületként is felhasználhatók az I általános képletű vegyületek előállításához.
Az I és la általános képletű vegyületeknek és ha aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, optikailag aktív antipódjaiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, nevezetesen az anyagcsere forgalomra hatnak. Az I általános képletű vegyületeknek elsősorban vércukor-csökkentő és/vagy lipidcsökkentő hatásuk, az la általános képletű vegyületeknek lipidcsökkentő hatásuk van.
Az I általános képletben m értéke 0 vagy 1;
n értéke 1 vagy 2;
X —CH= csoportot vagy nitrogénatomot;
R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot;
Rj hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, trifluormetil-csoportot vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, egy klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoportot;
R2 ésR3 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt 1,3-dihidro-izoindolo- vagy hexahidro-izoindolo-csoportot, a 4-helyzetben 5-9 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot, 2-aza-biciklo-nonan-2-il-csoportot jelent, vagy
R2ésR3 jelentése oktahidro-lH-azoninocsoport, ha m értéke 1 vagy m értéke 0,
Rj hidrogén-, fluor- vagy jódatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
X =CH— csoport vagy m értéke 0,
X nitrogénatom és
Rí hidrogénatomtól eltérő, vagy dekahid ro-azecinocsoport, ha m értéke 0, vagy m értéke 1,
R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogén-, fluor-, bróm- vagy jódatom és
X =CH— csoport vagy m értéke 0,
X nitrogénatom és Rj hidrogénatomtól eltérő, vagy piperidinocsoport, ha m értéke 1 vagy m értéke 0,
X nitrogénatom és Rj hidrogénatomtól eltérő vagy m értéke 0,
X =CH— csoport és Rj hidrogénatom, vagy oktahidro-izoindolocsoport, ha m értéke 1 vagy m értéke 0,
R, hidrogén-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
X =CH— csoport vagy m értéke 0 és
X nitrogénatom, vagy 3,5-dimetil-piperidinocsoport, ha m értéke 1 vagy m értéke 0,
Rí hidrogén-, klór- vagy brómatom,
R 1-3 szénatomos alkilcsoport és
X nitrogénatom vagy m értéke 0,
R, fluor- vagy jódatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
X =CH— csoport, vagy pirrolidino-, hexametilén-imino- vagy heptametilén-iminocsoport, ha m értéke 1,
Z karboxilcsoportot vagy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot és
Rg hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az R és R, helyettesítőkre megadott jelentések például a következők lehetnek :
R hidrogénatom, metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport;
R, hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, trifluor-metil-, metil-fenil-, etil-fenil-, izopropil-fenil-, klór-fenil- vagy bróm-fenilcsoport.
Az la általános képletben m értéke 0 vagy 1;
X =CH— csoportot vagy nitrogénatomot;
R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
Rg hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
W karboxilcsoport vagy összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
Rs hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxil-, amino-, ciano-, karboxil- vagy acetaminocsoport;
Re ésR7 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt a 4-helyzetben 5-9 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot, 2-azabiciklo-nonan-2-il-csoportot, hexahidroizoindolcsoportot, adott esetben klór- vagy brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált 1,3-dihidro-izoindolo-csoportot jelent, vagy oktahidro-izoindolo-csoportot is jelenthet, ha m értéke 1, vagy
X nitrogénatom vagy m értéke 0,
Rs hidrogén-, fluor-, bróm- vagy jódatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, hidroxil-, ciano-, karboxil- vagy acetaminocsoportot és
X =CH—csoportot jelent, továbbá, ha aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, optikailag aktív antipódjaik és sóik.
187 561
Különösen előnyös I és la általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében m értéke 0 vagy 1, n értéke 2,
X —CH—csoport,
Z karboxilcsoport vagy összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
W karboxicsoport,
R hidrogénatom,
R, 5-helyzetű fluor-, klór-, bróm vagy jódatom vagy metilcsoport, de hidrogénatom is, ha R2 és Rj a közöttük lévő nitrogénatommal együtt oktahidro-lH-azoninocsoportot alkot,
Rs 5-helyzetű hidrogén-, klór- vagy brómatom, R2 ésRj, illetve R6 és R7 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt a 4-helyzetben 5-9 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, adott esetben klór- vagy brómatommal szubsztituált 1,3-dihidro-izoindolocsoport, 2-aza-biciklo-nonan-3-il- vagy hexahidro-izoindolo-csoport vagy
Rj ésR3 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt oktahidro-lH-azoninocsoport, ha m értéke 1 vagy m értéke 0 és
R, metilcsoport, hidrogén-, fluor- vagy jódatom, vagy
R6 ésR7 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt oktahidro-izoindolo-csoport, ha m értéke 1 vagy m értéke 0 és
Rs brómatom, vagy
Rj és Rj a közöttük lévő nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, hexametilén-iminovagy heptametilén-imino-csoport, ha m értéke 1 és
Rg hidrogénatom, metil- vagy fenilcsoport; továbbá ha aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, optikailag aktív antipódjaik és az la általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal vagy - ha W karboxilcsoport - bázisokkal alkotott fiziológiailag elviselhető addíciós sói.
A találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő.
(1) Az la általános képletű
2-amino-karbonsav-származékok előállítása.
a) Olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoportot jelent, egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, R5-R8, m és X a fenti jelentésű és A hidrolízissel karboxicsoporttá alakítható csoportot jelent - hidrolizálunk.
Hidrolizálható csoportként például nitrilcsoport, a karboxicsoport funkciós származékai, így szubsztituálatlan vagy szubsztituált amidjai, észterei, tioészterei, ortoészterei, iminoéterei, amidinjai vagy anhidridjei, malonészter-l-il-csoport, tetrazolil-csoport, adott esetben szubsztituált 1,3-oxazol2-il- vagy dihidro-l,3-oxazol-2-il-csoport jöhet számításba.
A hidrolízist célszerűen sav, például sósav, kénsav, foszforsav, vagy triklórecetsav, vagy bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében alkalmas oldószerben, így vízben, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy víz és dioxán elegyében - 10 és 120 °C között, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között hajtjuk végre.
Ha a II általános képletű vegyületben B cianocsoportot jelent, akkor a reakciót célszerűen etanol és sósav jelenlétében végezzük, miközben a reakcióelegyben a megfelelő imino- és ortoészter, illetve víz hozzáadására a megfelelő észter képződik, és ezt vízzel hidrolizáljuk.
b) Olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 aminocsoportot jelent, egy III általános képletű nitrovegyületet ebben a képletben R, R6, R7, R8, m, W ésX a fenti jelentésű - redukálunk.
A redukálást célszerűen oldószerben, így metanolban, etanolban, vízben, vizes etanolban, dioxánban, metanol és dioxán elegyében, etil-aeetátban, dimetil-formamidban vagy dioxán és dimetilformamid elegyében katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, például hidrogénnel hidrogénező katalizátor, így palládiumszén, platina vagy Raneynikkel jelenlétében 1-től 10 bar-ig terjedő nyomáson, hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében, naszcens hidrogénnel, például cinkkel és ecetsavval, ónnal és sósavval vagy vassal és sósavval, vagy fémsóval, például ón(II)-kloriddal és sósavval vagy vas(Il)-szulfáttal és kénsavval O-tól 50 ’C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
c) Olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs hidroxi-, cianocsoportot, hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, egy IV általános képletű vegyületet ebben a képletben R, R6, R7, Rg, m, W és X a fenti jelentésű -- egy nitrittel reagáltatunk, majd az így kapott diazóniumsót adott esetben réz vagy megfelelő réz(I)-só jelenlétében melegítjük.
Az átalakítást célszerűen úgy valósítjuk meg, hogy a IV általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például vizes sósavban, metanolos sósavban vagy dioxán és sósav elegyében valamilyen nitrittel, például nátrium-nitrittel vagy a salétromos-sav valamilyen észterével alacsony hőmérsékleten, például - 10 - 5 ’C-on diazóniumsóvá alakítjuk.
Az így kapott megfelelő diazóniumsót ezután például fluoroborátként, hidroszulfátként kénsavban, hidrokloridként réz jelenlétében vagy megfelelő réz(I)-só, így réz(I)-klorid és sósav, réz(I)-bromid és hidrogénbromid vagy trinátrium-réz(I)-tetracianid jelenlétében 7 pH-értéken melegítéssel, például 15—90 ’C-on alakítjuk át a megfelelő vegyületté.
d) Olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs hidrogénatomot jelent, egy V általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, R6, R7, Rg, m, X és W a fenti jelentésű és Hal halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - halogénmentesítúnk.
A halogénatom eltávolítását előnyösen oldószerben, így metanolban, etanolban, ecetsav-etil-észterben vagy jégecetben katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, például hidrogénnel platina, palládiumszén
187 561 vagy Raney-nikkel jelenlétében O-tól 75 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 1-5 bar hidrogén nyomáson végezzük.
e) Olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxilcsoportot jelent, egy VI általános képletű szerves fémvegyületet - ebben a képletben R, Rs, R6, R7, R8, m és X a fenti jelentésű és Me alkálifém-atomot, előnyösen lítiumatomot vagy alkáliföldfém-halogenidcsoportot, előnyösen magnézium-klorid - vagy magnézium-bromid-csoportot jelent - széndioxiddal reagáltatunk.
A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű vegyületet adott esetben iners oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahídrofuránban oldva hozzáadjuk a szilárd széndioxidhoz.
f) Olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X nitrogénatomot jelent, egy VII általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, Rs, R8, W és m a fenti jelentésű és B kicserélhető csoportot, így halogénatomot vagy alkil-szulfonil-csoportot, például klór- vagy brómatomot, metil- vagy etil-szulfonil-csoportot képvisel - egy VIII általános képletű aminnal - R6 és R7 a fenti jelentésű - reagáltatunk.
A reagáltatást célszerűen oldószerben, így vízben, vizes metanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban, dimetil-formamidban vagy az alkalmazott VIII általános képletű amin feleslegében adott esetben szervetlen vagy tercier-szerves bázis jelenlétében, továbbá adott esetben reakciógyorsító, így réz jelenlétében és adott esetben nyomásálló reaktorban 20-tól 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen a reakeióelegy forráspontján, például 80-100 °C-on hajtjuk végre. Az átalakítás oldószer nélkül is megvalósítható.
g) Olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rs 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, egy IX általános képletű hidroxi-vegyületet - ebben a képletben R, R6, R7, R8, W, X és m a fenti jelentésű - egy X általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R5' 1-4 szénatomos alkilcsoportot és D nukleofil kilépő csoportot vagy az R5' csoport szomszédos hidrogénatomjával diazocsoportot jelent - alkilezünk, és szükség esetén ezt követően hidrolízist végzünk.
A kilépő csoport például klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, így metán-szulfoniloxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy metoxi-szulfoniloxi-csoport lehet.
A reakciót célszerűen oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban, etanolban, acetonban, dimetilformamidban vagy dimetil-szulfoxidban adott esetben bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, bárium-hidroxid, nátrium-etilát vagy kálium-tercbutilát jelenlétében alkilezőszerrel, így diazometánnal, diazo-etánnal, metil-jodiddal, etil-jodiddal, izopropil-bromiddal, butil-bromiddal, dimetilszulfáttal, dietil-szulfáttal vagy p-toluol-szulfonsav-metil-észterrel O-tól 100°C-ig, előnyösen 15-70 ’C-ig terjedő hőmérsékleten játszatjuk le.
Ha itt W karboxilcsoportot jelent, akkor ezt az alkilezés során a diazo-alkánnal vagy erős bázis jelenlétében végzett alkilezésnél egyidejűleg észterezzük. Az így kapott észtert kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében végzett hidrolízissel a megfelelő karbonsavvá alakíthatjuk.
Egy olyan kapott la általános képletű vegyületet, amelynek képletében W alkoxi-karbonil-csoportot jelent, utólag olyan megfelelő la általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk, amelynek képletében W karboxilcsoport.
Az utólagos hidrolízist előnyösen vízzel elegyedő oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban, vizes etanolban vagy vizes tetrahidrofuránban sav, így sósav vagy kénsav vagy bázis, így nátriumvagy kálium-hidroxid jelenlétében magasabb hőmérsékleten, például a reakeióelegy forráspontján hajtjuk végre.
(2) Az I általános képletű karbonsav-származékok előállítása.
a) Egy XI általános képletű karbonsavat - ebben a képletben R, R,, R2, R3, R8, X és m a fenti jelentésű - vagy adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékát egy XII általános képletű aminnal - ebben a képletben Z és n a fenti jelentésű - vagy adott esetben a reakcióelegyben képzett N-aktivált XII általános képletű aminnal - ha XI általános képletű karbonsavat használunk és ha Z a XII általános képletű N-aktivált aminban karboxicsoporttól eltérő - reagáltatunk.
Az eljárás egy XII általános képletű aminnak egy XI általános képletű karbonsavval a savat aktiváló vagy vízelvonó szer jelenlétében vagy funkcionális származékával való acilezésére vagy a XI általános képletű karbonsavnak egy XII általános képletű aminnal, amelyben Z karboxilcsoporttól eltérő, az aminocsoportot aktiváló szer jelenlétében, vagy reakcióképes származékával való reagáltatására vonatkozik.
A XI általános képletű karbonsavnak adott esetben a reakcióelegyben előállított funkcionális származékaként például alkii-, aril- vagy aralkil-észtere vagy -tioésztere, így metil-, etil-, fenil- vagy benzilésztere, imidazolidja, savhalogenidje, így savkloridja vagy -bromidja, anhidridje, alifás vagy aromás karbon-, szulfén-, szulfin- vagy szulfonsawal vagy szénsav-észterrel, például ecetsavval, propionsavval, p-toluol-szulfonsavval vagy O-etil-szénsavval alkotott vegyes anhidridje, O-trifenil-foszfóniumvagy réz-komplexe, N-acil-hidroximidje, azidja vagy nitrilje vagy megfelelő amino-tiokarbonsavszármazéka, és a XII általános képletű aminnak adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékaként, ha Z karboxilcsoporttól eltérő, foszfazo-származéka jöhet számításba.
Savaktiváló és/vagy vízelvonó szerként például klór-hangyasav-észter, így klór-hangyasav-etilészter, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszforpentoxid, Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'karbonil-diimidazol, Ν,Ν'-tionil-diimidazol, bórtrifluorid-éterát vagy trifenil-foszfin és széntetraklorid elegye használható.
A reagáltatást célszerűen oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-forma-41
18'. 561 midban, adott esetben szervetlen bázis, így nátrium-karbonát vagy tercier szerves bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében - amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat és adott esetben savaktiváló szer jelenlétében — 25 °C-tól 250 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen — 10 °C és a reakcióelegy forráspontja között végezzük.
Az adott esetben a reakcióelegyben képezett XI vagy XII általános képletű vegyület reakcióképes származékát nem kell elkülöníteni, továbbá a reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A reakció folyamán képződött vizet azeotróp desztillációval, például toluollal való melegítéssel vízleválasztó feltét alkalmazásával, vagy szárítószer, így magnézium-szulfát vagy megfelelő molekulaszita hozzáadásával is eltávolíthatjuk.
b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z karboxilcsoportot jelent, egy XVI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, R1; R2, R3, Rg, X, m és n a fenti jelentésű és Q karboxilcsoporttá hidrolizálható csoport - hidrolizálunk.
Megfelelő hidrolizálható csoport például a nitrilcsoport, a karboxilcsoport funkciós származékai, így szubsztituálatlan vagy szubsztituált amidja, észtere, tioésztere, ortoésztere, iminoétere, amidinja vagy anhidridje, malonészter-l-il-csoport, tetrazolilcsoport, adott esetben szubsztituált l,3-oxazol-2il- vagy dihidro-l,3-oxazol-2-il-csoport.
A hidrolízist célszerűen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében alkalmas oldószerben, így vízben, etanolban, vizes etanolban, vizes izopropanolban vagy víz és dioxán elegyében - 10 °C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között végezzük.
Ha a XVI általános képletű vegyületben Q cianocsoportot jelent, akkor a reagáltatást célszerűen etanol és sósav jelenlétében hajtjuk végre, miközben a reakcióelegyben a megfelelő imino- és ortoészter képződik, illetve víz hozzáadására a megfelelő észter, amelyet vízzel hidrolizálunk.
Ha a kapott vegyületben Z karboxilcsoport, akkor ezt kívánt esetben észterezéssel olyan megfelelő I általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben Z észterezett karboxilcsoportot jelent.
Az utólagos észterezést célszerűen alkalmas oldószerben, például megfelelő alkoholban, piridinben, toluolban vagy dioxánban, savaktiváló és/ vagy vízelvonó szer, így tionil-klorid, klór-hangyasav-etil-észter, N,N'-diciklo-hexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében vagy átészterezéssel, például megfelelő szénsav-diészterrel O-tól 50 ’C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Az la általános képletű vegyületek átalakíthatok szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal ha W karboxilcsoport - fiziológiailag elviselhető sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat vagy fumársavat, és bázisként például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy ciklohexil-amint használhatunk.
A kiindulási anyagokként használt vegyületek az irodalomból ismertek, illetve önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő.
Például a II általános képletű vegyületet egy megfelelő nitrovegyület redukálásával és adott esetben ezt követő Sandmeyer-reakcióval és adott esetben ezt követő alkilezéssel állíthatjuk elő.
A III általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő vegyületet nitrátunk, egy megfelelő szerves fémvegyületet széndioxiddal reagáltatunk vagy egy megfelelő benzilhalogenidet kálium-cianiddal reagáltatunk és adott esetben ezt követően hidrolizálunk és/vagy észterezünk.
A IV vagy XI általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 2-klórvagy 2-bróm-nitro-karbonsavat vagy származékát megfelelő aminnal reagáltatunk, egy így kapott 2amino-vegyületben a nitrocsoportot katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, naszcens hidrogénnel, fémmel vagy fémsóval redukáljuk, és az így kialakított aminocsoportot megfelelő diazóniumsón keresztül megfelelő IV vagy XI általános képletű vegyületté alakítjuk. Olyan XI általános képletű kiindulási vegyület előállítására, amelynek képletében R, alkoxicsoport, egy kapott hidroxi-karbonsavat alkilezünk és szükséges esetben ezt követően hidrolizálunk.
Például az V általános képletű vegyületeket megfelelő aminovegyület Sandmeyer-reakciójával, a VI általános képletű vegyületeket megfelelő halogénvegyület fémezésével, a VII általános képletű vegyületeket megfelelő piridinvegyület halogénezésével és a IX általános képletű vegyületeket megfelelő diazóniumsó elfőzésével állítjuk elő.
Olyan XI általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, alkii- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, például egy megfelelő nitro-benzol-származék redukálásával, a kapott aminovegyületnek réz(I)-bromiddal való Sandmeyer-reakciójával, a kapott bróm vegyületnek butillítiummal való fémezésével, majd széndioxiddal való reagáltatással kaphatunk.
A XII általános képletű vegyületeket például a megfelelő 4-bróm-metil-benzol-származéknak nátrium-cianiddal való reagáltatásával és az így kapott cia lovegyület katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő
A kiindulási anyagokként használt XVI általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsavaknak megfelelő aminnal a savat aktiváló vagy vízelvonó szer jelenlétében való reagáltatásával nyerhetjük.
Mint már a bevezetőben említettük, az I és la általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak; nevezetesen a közbülső anyagcserére hatnak. Az I általános képletű vegyületeknek elsősorban vércukrot csökkentő és/ vagy lipidcsökkentő hatásuk van, az la általános képletű vegyületek elsősorban a lipidszintet csökkentik. Az la általános képletű vegyületek értékes közbülső termékként is használhatók az I általános képletű új vegyületek előállításához.
Például a következő vegyületek vércukrot csökkentő tulajdonságait vizsgáltuk:
187 561
A 4-{2-[2-(2-azabiciklo[3.3.l]nonan-2-il)-5-klórbenzoil-amino]-etil}-benzoesav,
B 4-{2-[5-fluor-2-(oktahidro-1 H-azonino)benzoil-amino]-etil}-benzoesav,
C 4-{2-[5-klór-2-(cisz-3,5-dimetil-piperidino)nikotinoil-amino]-etil}-benzoesav és
D 4-{2-[5-metil-2-(oktahidro-1 H-azonino)benzoil-amino]-etil}-benzoesav, és összehasonlításul
E 4-[2-(2-etil-amino-5-klór-benzoil-amino)-etil]benzoesav (837 311 számú belga szabadalmi leírás, 5. példa). Lipidszintet csökkentő hatás szempontjából például a következő vegyületeket vizsgáltuk:
F 5-klór-2-[4-(3-pentil)-piperidino]-benzoesav,
G 5-bróm-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesav,
H 5-klór-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-izoindol-2-il)-benzoesav és
I 5-klór-2-(oktahidro-izoíndoI-2-il)-nikotinsav.
1. Vércukorcsökkentő hatás
A vegyületek vércukorcsökkentő hatását saját tenyésztésű 180-220 g-os hím patkányokon vizsgáltuk, és ezeket a kísérlet kezdete előtt 24 órával koplaltattuk. A vizsgálandó vegyületeket közvetlenül a kísérlet kezdetekor 1,5%-os metii-cellulóz oldatban szuszpendáltuk és nyelőcső szondán adtuk be.
A vérvétel közvetlenül a vegyület beadása után, valamint egy, kettő, három és négy órával azután, minden esetben a retroorbitális vénaplexusból történt. A vett vérből 50 μ litert 0,5 ml 0,33 n perklórsavval fehérjementesítettünk és centrifugáltunk. A felülúszóból a glükózt hexokináz-módszerrel analitikai fotométer segítségével határoztuk meg. A statisztikus kiértékelést a Student-féle t-teszt alapján p = 0,05 szignifikációs határral végeztük.
A kapott értékeket a következő táblázatban ismertetjük a kontroll százalékában.
I. táblázat
Ve- 25 mg/kg 5 mg/kg
gyű- 1 2 3 4 12 3 4
let óra óra
A -42 -43 -36 -32
B -31 -36 -34 -34
C -37 -39 -40 -38
D -30 -34 -35 -26
E ns. ns. ns. ns.
ns = statisztikusan nem szignifikáns
2. Lipidcsökkentő hatás
Irodalom: P. E. Schurr és munkatársai Atherosclerosis Drug Discovery (1976); Kiadó: C. E. Day; Plenum, New York, 215. oldal.
Átlagosan 100 g-os fiatal hím patkányokat négy napos megfelelő táplálékkal (10% kókuszzsír, 1,5% koleszterin, 0,5% kólsav, 0,2% kolinklorid és 15% szacharóz) hiperlipémiássá tettünk. A táplálék fenntartása mellett az állatoknak két egymást követő napon a vizsgálandó vegyületet metii-cellulóz szuszpenzióban nyelőszondán adtuk be. Ezután az állatokat éjszakán át koplaltattuk, a vegyületek utolsó beadása után 4 és 24 órával a szérummeghatározáshoz vért vettünk.
A szérumban enzimatikusan meghatároztuk az összkoleszterint (Boehrínger Mannheim, 187 313 számú teszt-kombináció) és a triglicerideket (Boehringer Mannheim, 126 039 számú teszt-kombináció). A β-lipoproteineket kalciumionokkal és heparinnal váló leválasztás után autoanalizátorban nefelometrikusan határoztuk meg.
A százalékos csökkenést egy kontroli-csoporthoz képest számítottuk ki.
A kapott eredményeket a következő táblázatban ismertetjük.
II. táblázat
Százalékos változás a kontrolihoz képest kétszeres beadásnál
Vegyü Adag, s^rum-összko- Szérum β-lipo8 8 leszterin proteinek
4 óra 24 óra 4 óra 24 óra
F 5 - 18 -39
20 -49 -54 -54 -69
50 -54 -43 -61 -57
G 5 -28 -42
20 -37 -51 -57 -66
50 -40 -47 -47 -42
H 5 -34 -36
20 -43 -61 -41 -62
50 -50 -65 -54 -72
I 5 -43 -45 -47
20 -48 -50 -45 -62
50 -53 -48 -60 -67
A változások statisztikusan szignifikánsak p = 0,05-nél.
3. Akut toxicitás
Saját tenyésztésű 20-26 g-os hím és nőstény egereken határoztuk meg a vegyületek toxikus hatását perorálisan egyszeri adagban beadva (1%-os metilcellulóz oldatban szuszpendálva), és a megfigyelési idő legalább 7 nap volt. A kapott eredményeket a következő táblázatban ismertetjük.
III. táblázat
Vegyü- Tájékoztató toxicitás
1000 mg/kg fölött (10 állat közül egy sem pusztult el)
P 1000 mg/kg fölött (10 állat közül egy sem pusztult el)
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított I általános képletű vegyüle-61 tek és fiziológiailag elviselhető sóik diabetes mellitus kezelésére alkalmasak. A vegyületek - adott esetben egyéb hatóanyagokkal együtt - a szokásos galenikus gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká vagy szuszpenziókká dolgozhatók fel. Felnőttek egyszeri adagja 1-50 mg, előnyösen 2,5-20 mg, naponta egy vagy két alkalommal beadva.
A találmány szerinti la általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmasak hiperlipidémia, elsősorban Ha, Ilb és IV típusú, és ezáltal kiváltott keringési rendszeri érelmeszesedéses elváltozások kezelésére, ezek a vegyületek gyógyászati felhasználáshoz adott esetben más hatóanyagokkal együtt a szokásos gyógyszerkészítményekké, így drazsékká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká, szuszpenziókká vagy oldatokká dolgozhatók fel; az egyszeri adag 5-200mg, előnyösen 5-50 mg, a napi adag 10-500 mg, előnyösen 15-150 mg.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznák. Az A)-T) példák a kiindulási vegyületek előállítására vonatkoznak.
A) példa
2-(2-Azabiciklo[ 3.3.1 ]nonan-2-il)-5-nitro~benzoesav
600 ml etanolban 40 g (320 mmól) 2-azabiciklo[3.3.1]nonánt, 64,5 g (320 mmól) 2-klór-5-nitrobenzoesavat és 74,3 g nátrium-karbonátot 4 napig visszafolyatás közben forralunk. Az etanol ledesztillálása után a maradékot 800 ml vízben feloldjuk, 2 n sósavval 4 pH-értékre állítjuk, majd kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és a bepárlás után kapott maradékot kovasavgél oszlopon 6 :4 arányú toluol-ecetsavetilészter eleggyel eluálva tisztítjuk. Kitermelés
11,6 g (12,5%). Olvadáspontja 167’C.
B) példa
5-Nitro-2-[ 4-( 3-pentil) -piperidino]-benzoesav
Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 2-klór-5-nitro-benzosavból és 4-(3-pentil)-piperidinből. Kitermelés 60%. Olvadáspontja 146’C.
C) példa
5-Nitro-2-[ 4-(5~nonil) -piperidino ]-benzosav
Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 2-klór-5-nitro-benzosavból és 4-(5-nonil)-piperidinből. Kitermelés 73%. Olvadáspontja 150-152 ’C.
D) példa
5-Nitro-2- (oktahidro-izoindol-2~il) -benzoesav
Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 2-klór-5-nitro-benzosavból és oktahidro-izoindolból. Kitermelés 77,5%. Olvadáspontja 188-190 ’C.
561
E) példa
3-Bróm-4-(oktahidro-lH-azonino)-toluol
12,0 g (52 mmól) 5-metil-2-(oktahidro-lH5 azonino)-anilint [készül 3-nitro-4-(oktahidro-lHazonino)-toluol redukálásával] feloldunk 200 ml 48%-os vizes hidrogén-bromidban és 5 ’C-on 3,8 g . (55 mmól) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készült oldatának hozzácsepegtetésével diazotáljuk. Az így ka10 pott diazóniutnsó oldatot gyorsan hozzácsepegtetjük 10,75 g (75 mmól) réz(I)-bromid és 4,0 g rézpor 100 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiddai készült szuszpenziójához. Fgy óra hosszat 40 ’C-on keverjük, majd meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extra15 háljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kitermelés 10,1 g (66%). Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
20 F) példa
Bróm-4-(oktahidro-izoindol-2-il)-toluol
Készül az E) példában leírtakkal analóg módon Sandmeyer-reakcióval 3-amino-4-(oktahidro25 izoindol-2-il)-toluolból. Kitermelés 20%. Olvadás pontja 116’C.
G) példa ( 5-Nitro-2-piperidino-fenil) -ecetsav g (260 mmól) (2-klór-5-nitro-fenil)-ecetsavat [készül (2-klór-fenil)-ecetsavnak nitráló savval való nítrálásával; olvadáspontja 127’C] 230 ml piperi35 dinben 48 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. 400 ml víz hozzáadása után sósavval 5,5 pHértékre állítjuk. A reakciótermék kiválik, leszivatjuk, majd acetonnal és éterrel mossuk. Kitermelés g (93%). Olvadáspontja 119 ’C.
H) példa ( 2-Oktahidro-lH-azonino-5-nitro-fenil) -ecetsav
50 g (240 mmól) (2-klór-5-nitro-fenil)-ecetsavat
260 ml oktahidro-lH-azoninnal 24 óra hosszat 110-120 ’C-on melegítünk. Szárazra való bepárlás után 400 ml vízben feloldjuk, sósavval 2-3 pHértékre állítjuk és kloroformmal kirázzuk. Az egye50 sitett kloroformos fázist híg nátrium-hidroxid oldattal kirázzuk, majd a vizes fázist megsavanyítás után kloroformmal extraháljuk. Szárítás és a kloroform ledesztillálása után a képződött kristályos anyagot 5 : 1 arányú petroléter és éter eleggyel mossuk. Kitermelés 31 g (42%). Olvadáspontja 100-103 ’C.
I) példa [2-(Oktahidro-izoindol~2-il) -5-nitro-fenil]-ecetsav
Készül a H) példában leírtakkal analóg módon (2-klór-5-nitro-fenil)-ecetsavból és oktahidroizoindolból. Kitermelés 53%. Olvadáspontja 228 ’C.
'87 561
K) példa
2~( 2,3,3α,4,7,7a-Hexahidro-l H-izoindol-2-il)~5~ nitro-benzoesav
Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 2-klór-5-nitro-benzoesavból és 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-lH-izoindolból. Kitermelés 85%. Olvadáspontja 231 °C.
L) példa
2- (1,3-Dihidro-izoindol-2-il)-5~nitro-benzoesav
Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 2-klór-5-nitro-benzosavból és 1,3-dihidro-izoindolból. Kitermelés 52%. Olvadáspontja 185-186’C.
Q) példa ( 2-Hexametilén-imino-5-nitro-fenil) -ecetsav
Készül a H) példával analóg módon (2-klór-5nitro-fenil)-ecetsavból és hexametilén-iminből. Kitermelés 96%. Olvadáspontja 144’C.
R) példa ( 2-Heptametilén-imino-5-nitro-fenil) -ecetsav
Készül a H) példában leírtakkal analóg módon (2-klór-5-nitro-fenil)-ecetsavból és heptametiléniminből. Kitermelés 95%. Olvadáspontja 136’C. Számított mólcsúcs: m/e = 292, talált mólcsúcs: m/e = 292.
M) példa
DL-2- (2-Klör-5-nilro-fenil) -propionsav ml tömény kénsavban oldott 2,9 g (157 mmól) DL-2-(2-klór-fenil)-propionsavhoz 15 °C-on
23,5 ml nitráló savat (7,5 ml, 1,5 sűrűségű füstölgő salétromsav és 16 ml tömény kénsav) adunk olyan ütemben, hogy hőmérséklete 0 °C alatt maradjon. A hozzáadás után egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált savat leszívatjuk, kloroformban oldjuk és vízzel mossuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk és a bepáriási maradékot petroléter és éter elegyével kristályosítjuk. Kitermelés 95%. Olvadáspontja 129-131’C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: DL-2-[2-(oktahidro-izoindoI-2-il)-5-nitrofenil]-propionsav, DL-2-(2-oktahidro-1 H-azonino5-nitro-fenil)-propionsav, DL-2-(5-nitro-2-piperidino-fenil)-propionsav.
S) példa
2,5-Diklór-nikotinsav
a) 2,5-Diklór-nikotinsav-klorid
52.1 g (0,3 mól) 5-klór-2-hidroxi-nikotinsav és
68.7 g (0,33 mól) foszfor-pentaklorid keverékét 30 percig 140’C-on keverjük. Ezután hozzáadunk 500 ml toluolt, az oldatlan anyagot kiszűrjük és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Kitermelés 40,1 g (63,5%). Forráspontja 0,05 mbar nyomáson 72-74’C.
b) 2,5-Diklór-nikotinsav
72.2 g (0,343 mól) 2,5-diklór-nikotinsav-klondot hűtés és erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük
13.7 g (0,343 mól) nátrium-hidroxidnak 200 ml vízzel készült oldatához. 1,5 óra múlva a csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A kapott kristályokat acetonitrillel eldörzsöljük és leszívatjuk. Kitermelés
62.7 g (95,2%). Olvadáspontja 153-155 ’C.
N) példa
2-( 5-Klór-l ,3-dihidro-izoindol-2-il) -5-nitrobenzoesav
Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 2-klór-5-nitro-benzoesavból és 5-klór-1,3-dihidroizoindolból. Kitermelés 27%. Olvadáspontja 163 °C.
O) példa
2-( 1,3-Dihidro-5-metoxi-izoindol-2-il)-5-nitrobenzoesav
Készül az A) példában leírtakkal analóg módon 2-klór-5-nitro-benzoesavból és 5-metoxi-l,3-dihidro-ízoindolból. Kitermelés 57%. Olvadáspontja 152 ’C.
P) példa ( 5-Nitro-2~pirrolidino~fenil)-ecetsav
Készül a G) példában leírtakkal analóg módon (2-klór-5-nitro-fenil)-ecetsavból és pirrolidinből. Kitermelés 90%. Olvadáspontja 208 ’C.
T) példa [2-Piperidino-piridil- (3) ]-acetonitril
a) [2-Klór-piridil-(3)]-acetonitril
35,8 g (0,267 mól) 3-ciano-metil-piridin-Noxidot 360 ml foszfor-oxi-kloridban keverés közben forrásig melegítjük. Két óra múlva vákuumban bepároljuk, jeges vízbe öntjük és nátrium-hidroxidoldattal 3 pH-értékre állítjuk. Kloroformmal való extrahálás után kovasavgélen 10 : 1 arányú toluol és ecetsav-etil-észterrel oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés 8,5 g (21%). Olvadáspontja 82-84 ’C.
b) [2-Piperidino-piridil-(3)]-acetonitril
Készül a H) példában leírtakkal analóg módon [2-klór-piridil-(3)]-acetonitrilből és piperidinből. Kitermelés 57%. Olvadáspontja 20’C alatt van. Számított mólcsúcs: m/e = 201, talált mólcsúcs: m/e = 201.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását.
187 561 /
/ /
1. példa
4-{2~[2-( 2-Azabiciklof 3.3.1 ]nonan-2-il)-5-klórbenzoil~amino]-etil}benzoesav~etil-észter
3,7 g (13 mmól) 2-(2-azabiciklo[3.3.1]nonan-2il)-5-klór-benzoesavnak 20 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 2,3 g (13 mmól) Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt. Az elegyet 5 óra hoázszat 80 ’C-on melegítve az imidazolid kvantitatívan képződik. Ezután hozzáadjuk 3,1 g (16 mmól) 4-(2amino-etil)-benzoesav-etil-észternek 50 ml piridinnel készült oldatát és 16 óra hosszat 90 °C-on keverjük. A piridint rotációs bepárlóban ledesztillálva az észtert kovasavgél oszlopon 9 : 1 arányú toluol és ecetsav-etil-észter eleggyel kromatografálva tisztítjuk. Kitermelés 1,8 g (30%). Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Elemi összetétel (%-ban): Tömegspektruma: számítottá 68,63, H 6,87, N 6,16% m/e=454/60 talált: C 68,63, H 6,83, N 6,05% m/e = 454/60
2. példa
4-{2-[ 5-Klór-2-(4~l3-pentill-piperidino)-benzoil~ amino J-eti!}-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon
5-klór-2-(4-/3-pentil/-piperidmo)-benzoesavból és
4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 62%. Olvadáspontja 95-96 ’C.
3. példa
4-{2-[ 5-Klór-2-( 4-/5-nonilj -piperidino) -benzoilamino ]-etil}-benzoesav~etil-észter
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon
5-klór-2-(4-/5-nonil/-piperidino)-benzoesavból és
4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterböl. Kitermelés 79%. Olvadáspontja 49-50 ’C.
4. példa
4- {2-[ 5-Bröm-2- (oktahidro-izoindol-2-il )-benzoilamino }-etil }-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példában leírtakkal analóg módon
5- bróm-2-(oktahidro-izoindol-2-iI)-benzoesavból és 4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 67,7%. Olvadáspontja 178-179 ’C.
5. példa
4-{2~[ 2-(2-Azabiciklo[ 3.3.1 ]nonan-2-il)-5-klórbenzoil-amino ]-etil)-benzoesav
1,3 g (2,9 mmól) 4-{2-[2-(2-azabiciklo[3.3.1]nonan-2-il)-5-klór-benzoil-amino]-etil}benzoesav-etilésztert feloldunk 40 ml 1:1 arányú metanol és dioxán elegyben. 0,65 g (12 mmól) kálium-hidroxidnak 5 ml vízzel készült oldatának hozzáadása után szobahőmérsékleten 100 ml vizet olyan lassan csepegtetünk hozzá, hogy az észter ne váljon ki. Néhány óra múlva a szerves oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a vizes fázist klroformmal kirázzuk és a vizes fázist 2 n sósavval 5,5 pH-értékre állítjuk. Kloroformmal való extrahálás, nátriumszulfáton való szárítás, a kloroform ledesztillálása és petroléterrel való eldörzsöiés után a savat kapjuk. Kitermelés 1 g (80%). Olvadáspontja 217 ’C.
6. példa
4-{2-[ 5-Klör-2- ( 4-13-pentil/ -piperidino)-benzoilamino ]-etil)-benzoesav
Készül az 5. példában leírtakkal analóg módon
4-{2-[5-klór-2-(4-/3-pentil/-piperidino)-benzoílamino]-etil}-benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 20%. Olvadáspontja 130-132’C.
7. példa
4-{2-[5-Klór-2-(4-j5-nonill-piperidino)-benzoilaminoj-etilfbenzoesav
Készül az 5. példában leírtakkal analóg módon
4-{2-[5-klór-2-(4-/5-nonil/-piperidino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 68%. Olvadáspontja 129-130’C.
8. példa
4-{2-[5-Bré>m-2-(oktahidro-izoindol-2~il)-benzoilamino ]-etil)-benzoesav
Készül az 5. példában leírtakkal analóg módon
4-{2-{5-bróm-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoilamino]-etil}-benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 86,3%. Olvadáspontja 235 ’C.
9. példa
4-{2-[5-Jöd-2-(oktahidr o-l H-azonino)-benzoilamino ]-etil}-benzoesav-etil-észter
2,9 g (7,8 mmól) 5-jód-2-(oktahidro-lH-azonino)-benzoesavat feloldunk 20 ml vízmentes piridinben és 50’C-on 1,5 g (8,5 mmól) N,N'-karbonildiimidazollal 3 óra alatt kvantitatívan az imidazoliddá alakítjuk. 1,75 g (9 mmól) 4-(2-amino-etil)benzoesav-etil-észter hozzáadása után a reakcióelegyet 8 óra hosszat 90 ’C-on melegítjük, majd a piridint rotációs bepárlóval eltávolítjuk. Az észtert kovasavgél oszlopon 9 : 1 arányú toluol és ecetsavetilészter eleggyel kromatografálva tisztítjuk. Kitermelés 1,3 g (30%). Olvadáspontja 20’C alatt van.
Elemi összetétel: Tömegspektruma:
számított: C 56,93, H 6,06, N 5,11% m/e =548 talált: C 57,10, H 6,22, N 5,22%. m/e = 548
10. példa
4- {2-[ 5-Fluor-2~ ( oktahidro-1 H-azonino ) -benzoilamino ]-etil}-benzoesav-etil-észter
Készül a 9. példában leírtakkal analóg módon
5- fluor-2-(oktahidro-1 H-azonino)-benzoesavbóI és
-9187 561
4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 60%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Elemi összetétel; Tömegspektruma;
számított; C 70,88 H 7,55 N 6,36% m/e = 440 talált: C 71,01 H 7,68 N 6,25%. m/e = 440
11. példa
4-{2-[ 5-Metil-2-(oktahidro-1H-azonino) -benzoilamino]-etU(benzoesav~etil-észter
Készül a 9. példával analóg módon 5-metil-2(oktahidro-lH-azonino)-benzoesavból és 4-(2-amino-etil)-benzöesav-etil-észterből. Kitermelés 90%. Olvadáspontja: 20’C alatt van.
Elemi összetétel: Tömegspektruma:
számított: C 74,28, H 8,31, N 6,42% m/e = 436 talált: C 74,25, H 8,33, N 6,33 %. m/e = 436
12. példa
4-{2-[5-( 2-tolil)-2~(oktahidro-lH-azonino)benzoil-amino ]-etil(benzoesav-etil-észter
Készül a 9. példával analóg módon 5-(2-tolil)-2(oktahidro-lH-azonino)-benzoesavból és 4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 11%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Elemi összetétel: Tömegspektruma:
számított: C 77,31, H 7,86, N 5,47% m/e = 512 talált: C 77,25, H 8,16, N 5,17%. m/e=512
13. példa
4-{2-[ 5-(4-Klór-fenil)-2-piperidino-benzoilamino ]-etil(benzoesav-etil-észter
Készül a 9. példával analóg módon 5-(4-klórfenil)-2-piperidÍno-benzoesavból és 4-(2-aminoetil)-benzoesav-etilészterből. Kitermelés 24%. Olvadáspontja 129-130’C.
14. példa
4-{2-[ 5-Trifluor-metil-2-( oktahidro-1 H-azonino)benzoil-amino J-etil(benzoesav-etil-észter
Készül a 9. példával analóg módon 5-trifluormetil-2-(oktahidro-1 H-azonino)-benzoesavból és
4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 80%. Olvadáspontja 20’C alatt van.
Elemi összetétel: Tömegspektruma:
számított: C 66,10, H 6,78, N 5,71% m/e = 490 talált: C 65,80, H 6,88, N 5,62%. m/e = 490 ,
A 9-14. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket:
4-{2-[5-izopropil-2-(oktahidro-1 H-azonino)benzoil-amino]-etil}-benzoesav-etilészter,
4-{2-[5-terc-butil-2-(oktahidro-1 H-azonino)benzoij-amino]-etil}-benzoesav-etil-észter,
4-{2-[5-butil-2-(oktahidro-1 H-azonino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav-etil-észter,
4-{2-[5-fluor-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav-etil-észter,
4-{2-[5-bróm-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav-etil-észter,
4-{2-[5-jód-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav-etil-észter,
4-{2-[5-ciano-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav-etil-észter,
4-{2-[5-metil-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav-etil-észter,
4-{2-[5-metoxi-2-(dekahidro-azecino)-benzoilainino]-etil}-benzoesav-etil-észter.
15. példa
4-{2-( 5-Jód-2-(oktahidro-l H-azonino )-benzoi( amino ]-etil(benzoesav lg (1,8 mmól) 4-{2-[5-jód-2-(oktahidro-lHazonino)-benzoil-amino]-etil}-benzoesav-etilésztert 20 ml 1 : 1 arányú dioxán és metanol elegyben szobahőmérsékleten 0,4 g (7,2 mmól) káliumhidroxid 50 ml vízzel készült oldatával elszappanosítunk. A szerves oldószer ledesztillálása után kloroformmal kirázzuk, a vizes fázist 2 n sósavval
4,5 pH-értékre állítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos kivonat száraz maradékát petroléterrel eldörzsölve a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Kitermelés 0,45 g (48%). Olvadáspontja 73 ’C-tól színtereződik.
16. példa
4-{2-[ 5-Fluor-2-( oktahidro-1 H-azonino ) -benzoilamino ]-etil(benzoesav
Készül a 15. példával analóg módon 4-{2-[5-fluor2-(oktahidro-1 H-azonino)-benzoil-amino]-etil}benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 85%. Olvadáspontja 166-168’C.
17. példa
4{2-[5-Metil-2-( oktahidro-1 H-azonino ) -benzoilamino ]-etil(benzoesav
Készül a 15. példával analóg módon 4-{2-[5-metil-2-(oktahidro-lH-azonino)-benzoil-amino]-etil}benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 81%. Olvadáspontja 145-147’C.
18. példa
4- {2-[5-( 4-Klór-fenil) -2-piperidino-benzoilamino J-etil(benzoesav
Készül a 15. példával analóg módon 4-[2-[5-(4klór-fenil)-2-piperidino-benzoil-amino]-etil]benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 73%. Olvadáspontja 249-252 ’C.
19. példa
4- {2-[ 5- Trifluor-metil-2- ( oktahidro-1 H-azonino) benzoil-amino ]-etil(benzoesa v
Készül a 15. példával analóg módon 4-{2-[5-trifluor-metil-2-(oktahidro-1 H-azonino)-benzoil10
-101
187 561 /
/ amino]-etil}-benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 48%. Olvadáspontja 149-150 °C.
A 15-19. példákban leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-{2-[5-izopropil-2-(oktahidro-1 H-azonino)benzoil-amino]-etil}-benzoesav,
4-{2-[5-terc-butil-2-(oktahidro-lH-azonino)benzoil-amino]-etil}-benzoesav,
4-{2-[5-butil-2-(oktahidro-1 H-azonino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav,
4-{2-[5-(2-tolil)-2-piperidino-benzoil-amino]etil}-benzoesav,
4-{2-[5-fluor-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav,
4-{2-[5-bróm-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav,
4-{2-[5-jód-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav,
4-{2-[5-ciano-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav,
4-{2-[5-metil-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav,
4-{2-[5-metoxi-2-(dekahidro-azecino)-benzoilamino]-etil}-benzoesav.
20. példa
4-f 2- ( 5-Klór-6-metil-2-piperidino-nikotinoilamino ) -etil]-benzoesav-metil-észter
2,5 g (13,7 mmól) 5-klór-6-metil-2-piperidinonikotinsavat, 3,0 g (13,7 mmól) 4-(2-amino-etil)benzoesav-metil-észter-hidrokloridot és 5,0 g (19,25 mmól) trifenil-foszfint 150 ml vízmentes acetonitrilben összekeverünk és hozzáadunk 1,4 ml (14 mmól) széntetrakloridot, majd 8,3 ml (60 mmól) trietil-amint. A kapott szuszpenziót 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, vizet adunk hozzá és kloroformmal több ízben extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk és kovasavgélen toluol és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével, kromatografálva tisztítjuk. Kitermelés 3,35 g (58,8%). Olvadáspontja 88-90 ’C.
21. példa
4-f 2-( 6-Metil-2-piperidino-nikotinoil-amino ) etil]-benzoesav-metil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 6-metil-2piperidino-nikotinsavból és 4-(2-amino-etil)benzoesav-metil-észter-hidrokloridból. Kitermelés 72,4%. Olvadáspontja 92-94 ’C.
22. példa
4- {2-f 5-Klór-2- ( oktahidro-1 H-azonino) -nikotinoilamino ]-etilJ-benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 5-klór-2(oktahidro-lH-azonino)-níkotinsavból és 4-(2amino-etil)-benzoesav-etil-észter-hidrok!oridból. Kitermelés 31%. Olvadáspontja 20’C alatt van. Tömegspektruma: m/e = 457/90 m/e = 457/90.
Elérni összetétel: :
számított: C 65,56, H 7,04, Öl 7,74, N 9,18% talált: C 65,40, H 6,99, Cl 7,53, N 9,02%.
23. példa
4-(2-( 5-Bróm-2~piperidino-nikotinoil-amino)etil]-benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 5-bróm-2piperidino-nikotinsavból és 4-(2-amino-etil)benzoesav-etil-észter-hidrokloridból. Kitermelés 41,8%. Olvadáspontja 93-95’C.
24. példa
4-{2- [ 5-Klór-2-( cisz-3,5-dimetil-piperidino )-nikotinoil-amino ]-etilj-benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 5-klór-2(cisz-3,5-dimetil-piperidino)-nikotinsavból és 4-(2amino-etil)-benzoesav-etil-észter-hidrokloridból. Kitermelés 42,4%. Olvadáspontja 94-96 ’C.
25. példa
4-f 2- (5-Klór-2-piperidino~nikotinoil-amino) -etil]benzoesav-metil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 5-klór-2piperidino-nikotinsavból és 4-(2-^minc-etil)benzoesav-metil-észter-hidrokloridból. Kitermelés 49%. Olvadáspontja 113-115’C.
26. példa
4-[ 2-( 5-Bróm-6-metil-2-piperidino-nikotinoilamino ) -etil]-benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 4-(2-aminoetil)-benzoesav-etil-észter-hidrokloridból és 5bróm-6-metil-2-piperidino-nikotinsavból. Kitermelés 54,6%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van. Tömegspektruma: m/e = 473/50 m/e = 473/50
Elemi összetétel:
számított: C 58,23, H 5,95, Br 16,84, N 8,86% talált: C 58,51, H 6,01, Br 16,73, N 8,53%.
27. példa
4-{2-[5-Klór-2-(3,5-cisz-dimetil-piperidino)-6metil-nikotinoil-amino ]-etilj-benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 5-klór-2(3,5-cisz-dimetil-piperidino)-6-metil-nikotinsavból és 4-(2-amino-etü)-benzoesav-etil-észter-hidrokloridból. Kitermelés 51%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van. Tömegspektruma: m/e = 457/90 m/e = 457/90
Elemi összetétel:
számított: C 65,56, H 7,04, Cl 7,74, N 9,17% talált: C 65,73, H 7,21, Cl 7,51, N 9.02%.
-1118'561
28. példa
4-{2-[ 5-Bróm-2- ( 3,5-ciszdimetil-piperidino) -6metii nikotinoil-aminoJ-etil}-benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 5-bróm-2- 5 (3,5-cisz-dimetil-piperidino)-6-metil-nikotinsavbóI és 4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észter-hidrokloridból. Kitermelés 43%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van. Tömegspektruma: m/e = 501/30 m/e= 501/30
Elemi összetétel: W számított: C 59,76, H 6,42, Br 15,90, N 8,37% talált: C 59,91, H 6,62, Br 15,75, N 8,21 %.
etil}-benzoesav-etilészter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 76%. Olvadáspontja 191-193 ’C.
34. példa
4-[ 2- (5-Klór-2-piperidino-nikotinoil-amino ) -etil]benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-[2-(5-klór2-piperidino-nikotinoil-amino)-etil]-benzoesavmetil-észter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 82%. Olvadáspontja 164-166’C.
29. példa 0
4-f 2-(5-Klór-6-metil-2-piperidmo-nikotinoilamino ) -etil]-benzoesav
1,65 g (3,97 mmól) 4-[2-(5-klór-6-metil-2-piperi- dino-níkotinoil-amino)-etil]-benzoesav-metilésztert feloldunk 100 ml metanolban és 25 ml n nátrium-hidroxid oldat hozzáadása után 12 óra hosszat 40 ’C-on keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot vízben feloldjuk, szűrjük és a szüredéket 25 ml n sósavval elegyítjük. 25 A képződött csapadékot leszívatjuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. Kitermelés 1,1 g (58,75%). Olvadáspontja 185-187 ’C.
30. példa
4-[2-( 6-Metil~2-piperidino-nikotinoil-amino ) etilj-benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-[2-(6-me- 35 til-2-piperidino-nikotinoil-amino)-etil]-benzoesavmetil-észter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 92%. Olvadáspontja 152-154’C.
40
31. példa
4-f2~[5-Klór-2-(oktahidro-lH~azonino )-nikotinoilamino J-etilJ-benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-[2-(5-klór- 45 2-/oktahidro-1 H-azonino/-nikotinoil-amino)-etiljbenzoesav-etil-észter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 83,3%. Olvadáspontja 169-170 °C.
32. példa
4-[2- (5-Bróm-2-piperidino-nikotinoil-amino) etil]-benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-(2-(5- 55 bróm-2-piperidíno-nikotinoil-amino)-etil]-benzoesav-etil-észter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 93,5%. Olvadáspontja 175-177’C.
33. példa 60
4-{2-[ 5-Klór-2-(cisz-3,5-dimetil-piperidino)-nikotinoil-amino ] -etil}-benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-{2-[5-klór2-(cisz-3,5-dimetil-piperidino)-nikotinoil-amino]- 65
35. példa
4-[2-( 5-Bróm~6-metil-2~piperidino-nikotinoil~ amino ) -etilJ-benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-(2-(5bróm-6-metil-2-piperidino-nikotinoil-amino)-etil]benzoesav-etil-észter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 85,5%. Olvadáspontja 199-201 ’C.
36. példa
4-{2-f 5-Klór-2- ( 3,5-cisz-dimetil-piperidino )-6metil-nikotinoil-amino]-etil}-benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-{2-[5-klór2-(3,5-cisz-dimetil-piperidino)-6-metil-nikotinoilamino]-etil}-benzoesav-etil-észter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 71%. Olvadáspontja '192-193 ’C.
37. példa
4-{2-f 5-Bróm-2- {3,5-cisz-dimetil-piperidíno ) -6metil-nikotinoil-aminoj-etilf-benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-{2-[5bróm-2-(3,5-cisz-dimetil-piperidino)-6-metil-níkotinoil-amino]-etil}-benzoesav-etil-észter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 99%. Olvadáspontja 203-204 ’C.
38. példa
4-{2-[( 2-Piperidino-piridil-3 ) -acetil-amino ]-etil}benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon (2-piperidino- píridíl-3)-ecetsavból és 4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterböl. Kitermelés 84%. Olvadáspontja 103-104 ’C.
39. példa
4-f (2-Piperidino-piridil-3 ) -acetil-amino-metiljbenzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon (2-piperidino-piridil-3)-ecetsavból és 4-amino-metil-benzoesav-etíl-észterből. Kitermelés 86%. Olvadáspontja 68-71 ’C.
-121
187 561
40. példa
4-{2-[ (5-Klór-2-piperidino-piridil-3)-acetil· aminoj-etil}-benzoesav-etil-észler
Készül a 20. példával analóg módon (5-klór-2piperidino-piridil-3)-ecetsavból és 4-(2-amino-etil)benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 86%. Olvadáspontja 115-117 ’C.
41. példa
4-{2-[ (-Piperidino-piridil-3)-acetil-amino]-etil}~ benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-{2-[(2-piperidino-piridil-3)-acetil-amino]-etil}-benzoesavetil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 60%. Olvadáspontja 153-155 ’C.
42. példa
4-[ ( 2-Piperidino-piridil-3 )-acetil-amino-metil]benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-[(2-piperidino-piridil-3)-acetil-amino-metil]-benzoesav-etilészter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 74%. Olvadáspontja 180-182 ’C.
43. példa
4-{2-[ ( 5-klór-2-piperidino-piridil-3)-acetil· amino ]-etil}-benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-{2-[(5klór-2-piperidino-piridil-3)-acetil-amino]-etil}benzoesav-etil-észterből, lúgos elszappanosítással. Kitermelés 85%. Olvadáspontja 182-184’C.
44. példa
4-[( 5-Klór-2-piperidino-fenil) -acetil-aminometil]-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon (5-klór-2piperidino-fenilj-ecetsavból és 4-amino-metilbenzoesav-etil-észterböl. Kitermelés 64%. Olvadáspontja 112 ’C.
45. példa
4-{2-[ (5-Klór-2-piperidino-fenil)-acetil-aminoJetil}-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon (5-klór-2piperidino-fenil)-ecetsavból és 4-(2-amino-etil)benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 74%. Olvadáspontja 187-189 ’C.
46. példa
4-[ (5-Klór-2-oktahidro-lPÍ-azonino-fenil)-acetilamino-metil]-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon (5-klór-2oktahidro-lH-azonino-fenil)-ecetsavból és 4-amino-metil-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 85%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Elemi összetétel:
számított: C 68,33 H 7,28 N 6,13 m/e = 456/8 talált: C 68,15 H 7,04 N 5,99 m/e = 456/8.
47. példa
4-{2-[ (5-Klór-2-oktahidro-l H-azonino-fenil) acetil-amino]-etil}~benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon (5-klór-2oktahidro-lH-azonino-fenil)-ecetsavbóI és 4-(2amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 59%. Olvadáspontja 20’C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e = 470/2, talált mólcsúcs: m/e = 470/2.
Elemi összetétel:
számított: C 68,84 H 7,49 N 5,95% talált: C 68,17 H 7,14 N 5,75%.
48. példa
4-{[ 5-Klór-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-fenil]aceiÍl-amino-metil}-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon [5-klór-2(oktahidro-izoindol-2-il)-fenil]-ecetsavból és 4amino-metil-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 45%. Olvadáspontja 172’C.
49. példa
4-{2-[ (5-Klór-2~loktahidro-izoindol-2-ill-fenil)aceiil-amino]-etil}-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon [5-klór-2(oktahidro-izoindoI-2-il)-fenil]-ecetsavból és 4-(2amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 12,5%. Olvadáspontja 102’C.
Számított mólcsúcs: m/e = 468/2, talált mólcsúcs: m/e = 468/2.
50. példa
DL-4-{[ 2-(5-Klór-2-piperidino-fenil)-propionil· amino ] -metil}-benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 2-(5-klór-2piperidino-fenil)-propionsavból és 4-amino-metilbenzoesav-etil-észterből. Kitermelés 46%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e = 428/30, talált mólcsúcs: m/e = 428/30.
57. példa
DL-4-{2- [2-( 5-Klór-2-piperidino-fenil) -propionilamino ]-etilf-benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon 2-(5-klór-2piperidino-fenilj-propionsavból és 4-(2-aminoetil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 52%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e = 442/44,
-131
187 561 talált mólcsúcs: m/e = 442/44.
Elemi összetétel:
számított: C 67,78 H 7,05 N 6,32% talált: C 67,82 H 7,15 N 6,46%
52. példa
DL-4-{2~[2-(5-Klór-2-oktahidro~lH-azoninofenil) -propionil-amino ]~etil}-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon 2-(2-Oktahidro-lH-azonino-klór-fenil)-propionsavból és 4(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 43%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Elemi összetétel:
számított: C 69,33 H 7,68 N 5,77 m/e = 484/86 talált: C 69,53 H 7,77 N 5,82 m/e = 484/86.
no-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 57%. Olvadáspontja 95-96 ’C.
58. példa
4-[ 2-( 2-Oktahidro-lH-azonino-benzoil-amino ) etil]-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon 2-oktahidro-lH-azonino-benzoesavból és 4-(2-amino-etil)benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 53%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e = 422, talált mólcsúcs: m/e=422.
Elemi összetétel:
számított: C 73,90 H 8,11 N 6,62%, talált: C 73,80 H 8,05 N 6,52%.
53. példa
DL-4-{2~[ (2-Piperidino-difenil) -acetil-amino ]etil}-benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon (2-piperidino-difenil)-ecetsavból és 4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 36%. Olvadáspontja 84-85 ’C.
54. példa
DL-4-[ (2-Piperidino-difenil) -acetil-amino-metil]~ benzoesav-etil-észter
Készül a 20. példával analóg módon (2-piperidino-difenil)-ecetsavból és 4-amino-metil-benzoesavetil-észterből. Kitermelés 43%. Olvadáspontja 137-139’C.
59. példa
4-[2- ( 5-Klór-2~l2,3,3a,4,7, 7a-hexahidro-l H-izoindol-2-il!-benzoil-amino ) -etil]-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon 5-klór-2(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-lH-izoindol-2-il)-benzoesavból és 4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 57%. Olvadáspontja 172’C.
60. példa
4-{2-[5-Klór-2-( 1,3-dihidro~izoindol~2-il) -benzoilamino]-etil}~benzoesav~etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon 5-klór-2(l,3-dihidro-izoindol-2-il)-benzoesavból és 4-(2amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 40%. Olvadáspontja 158 ’C.
55. példa
4-{2~[ ( Klór-2-pirrolidino-fenil)-acetil-amino ]etilj-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon (5-klór-2pirrolidino-fenil)-ecetsavból és 4-(2-amino-etil)benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 75%. Olvadáspontja 126-127 ’C.
61. példa
4-[ ( 5-Klór-2-piperidino-fenil)-acetil-aminometil]-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-[(5-klór-2piperidino-fenil)-acetil-amino-metil]-benzoesavetil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 92%. Olvadáspontja 187-189 ’C.
56. példa
4-12-[ (5-Klór-2-hexametilén-imino-fenil) -acetilamino J-etil}~benzoesav~etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon (5-klór-2hexametilén-imino-fenil)-ecetsavból és 4-(2-aminoetil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 51%. Olvadáspontja 102-104’C.
57. példa
4-{2-[(5-Klór-2-hepta-metilén-imino-fenil) -acetilamino J-etilj-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon (5-klór-2heptametilén-imino-fenil)-ecetsavból és 4-(2-ami14
62. példa
4-[( 2-Piperidino-fenil) -acetil-amino-metil]benzoesav g (2,6 mmól) 4-[(5-klór-2-piperidino-fenil)acetil-amino-metil]-benzoesavat feloldunk 100 ml metanolban és 5 bar hidrogéngáz nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Katalizátorként 10%-os palládiumszenet használunk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort elválasztjuk, az oldószert rotációs bepárlón ledesztilláljuk és a száraz maradékot vízben oldjuk. 6 pH-értéken kloroformmal extraháljuk és a kloroformos réteg bepárlása után kapott maradékot szárítás után éter és petroléter elegyével kezeljük. Kitermelés 0,5 g (55%). Olvadáspontja 180’C.
-141
187 561
63. példa
4-{2-[ ( 5-Klór-2-piperidino-fenil)-acetil-amino ]etilfbenzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-(2-((5klór-2-piperidino-fenil)-acetil-amino]-etil}-benzoesav-etil-észterből lúgos hidrolízissel. Kitermelés 95%. Olvadáspontja 169-170’C.
64. példa
4-{2-[ ( 2-Piperidino-fenil) -acetil-amino ]-etil}~ benzoesav
Készül a 62. példával analóg módon 4-{2-[(5klór-2-piperidino-fenil)-acetil-amino]-etil}-benzoesav katalitikus halogéntelenitésével. Kitermelés 55%. Olvadáspontja 154’C.
65. példa
4-[ ( 5-Klór-2-oktahidro-l H-azonino-fenil)-acetilamino-metil]-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-[(5-klór-2oktahidro-1H -azonino-fenil)-acetil-amino-metil]benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 91%. Olvadáspontja 191 ’C.
66. példa
4-[ ( 2-Oktahidro-l H-azonino-fenil)-acetil-amino~ metil]-benzoesav
Készül a 62. példával analóg módon 4-[(5-klór-2oktahidro-lH-azonino-fenil)-acetil-amino-metil]benzoesav katalitikus halogéntelenitésével. Kitermelés 55%. Olvadáspontja 150’C.
67. példa
4-{2-[ ( 5-Klór-2-oktahidro-l H-azonino-fenil)acetil-amino ]-etilfbenzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-{2-[(5-klór2-oktahidro-lH-azonino-fenil)-acetil-amino]-etil}benzoesav-etilészter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 88%. Olvadáspontja 179 ’C.
68. példa
4-{2-[ ( 2-Oktahidro-l H-azonino-fenil ]-acetilamino ]-etil}-bénzoesav
Készül a 62. példával analóg módon 4-{2-[(5-klór2-oktahidro-1 H-azonino-fenil)-acetil-amino]-etil}benzoesav katalitikus halogéntelenitésével. Kitermelés 55%. Olvadáspontja 154 ’C.
69. példa
4- {[ 5-Klór-2- ( oktahidro-izoindol-2-il) -fenil]acetil-amino-metilfbenzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-{[5-klór-2(oktahidro-izoindol-2-il)-fenil]-acetil-amino' metil}-benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 78%. Olvadáspontja 200’C.
5 70. példa
DL-4-{[ 2- ( 5-Klór-2-piperidino-fenil) -propionilamino ]-metil}-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-{[2-(510 klór-2-piperidino-fenil)-propionil-amino]-metil}benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 65%. Olvadáspontja 170’C.
í5 71. példa
DL-4-{[ 2- (2-Piperidino-fenil) -propionil-amino ]metilfbenzoesav
Készül a 62. példával analóg módon 4-((2-(52θ klór-2-piperidino-fenil)-propionil-amino]-metil}benzoesav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 60%. Olvadáspontja 125’C.
72. példa
DL-4-{2-[ 2- (5-Klőr~2-piperidino-fenil) -propionilamino ]-etilj-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon DL-4-{2-[230 (5-kIór-2-píperidino-fenil)-propionil-aminoJ-etiI}benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 73%. Olvadáspontja 174’C.
73, példa
DL-4-{2-[2- ( 2-Piperidino-fenil) -propionil-amino ]etilj-benzoesav
Készül a 62. példával analóg módon DL-4-{2-[240 (5-klór-2-piperidino-fenil)-propionil-amino]-etil}benzoesav katalitikus halogéntelenitésével. Kitermelés 70%. Olvadáspontja 151 ’C.
74. példa
DL-4- {2-[ 2- ( S-Klór-2-oktahidro-1H -azoninofenil) -propionil-amino J-etil}-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon DL-4-{2-[250 (5-klór-2-oktahidro-lH-azonino-fenil)-propionilamíno]-etil}-benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 65%. Olvadáspontja 168-170 ’C.
75. példa
DL-4- {2-[2- (2-Oktahidro-1 H-azonino-fenil) propionil-amino ]-etil[-benzoesav
Készül a 62. példával analóg módon DL-4-{2-(260 (5-kIór-2-oktahidro-lH-azonino-feniI)-propionilamíno)-etil}-benzoesav katalitikus halogéntelenítésével. Kitermelés 64%. Olvadáspontja 152-154 ’C.
-151
187 561
76. példa
DL-4-{2-[ (2-Piperidino-difenil) -acetil-amino }etilj-benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-{2-[(2-piperidmo-difenil)-acetil-amino]-eti]}-benzoesav-etilészter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 64%. Olvadáspontja 166-168 ’C.
77. példa
DL-4-[(2-Piperidino-difenil) -acetil-amino-metil]benzoesav
Készül a 29. példával analóg módon 4-[(2-piperidino-difenil)-acetil-amino-metil]-benzoesav-etilészter lúgos elszappanosításával. Kitermelés 75%. Olvadáspontja 220-222 ’C.
78. példa
4-{2-f (5-Klór-2-hexametilén-imino-fenil)-acetilamino j-etilj-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-(2-((5klór-2-hexametilén-imino-feniI)-acetil-amino]-etil}benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 42%. Olvadáspontja 168 °C.
79. példa
4-{2-[ (2-Hexametilén-imino~fenil)-acetil-amino ]etilj-benzoesav
Készül a 62. példával analóg módon 4-(2-((5klór-2-hexametilén-imino-fenil)-acetil-amino]-etil}benzoesav katalitikus halogéntelenítésével. Kitermelés 70%. Olvadáspontja 144 °C.
80. példa
4-{2-f ( 5-Klór-2-pirrolidino-fenil)~acetil~amino}e til j-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-(2-((5klór-2-pirrolidino-fenil)-acetil-amino]-etil}-benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 86%. Olvadáspontja 174-476’C.
81. példa
4-{2-[ ( 2-Pirrolidino-fenil)-acetil~aminoJ-etiljbenzoesav
Készül a 62. példával analóg módon 4-(2-((5klór-2-pirrolidino-fenil)-acetil-amino]-etil}-benzoesav katalitikus halogéntelenítésével. Kitermelés 37%. Olvadáspontja 150-152’C.
82. példa
4-(2-(( 5-Klór~2~heptametilén~imino-fenilJ -acetilamino ]-etilj-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-{[(5-klór2-heplametilén-imíno-fenil)-acetil-amino]-etil}16 benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 43%. Olvadáspontja 188 ’C.
83. példa
4-{2~[ ( 2-Heptametilén-imino-fenil)-acetil-amino]etilj-benzoesav
Készül a 62. példával analóg módon 4-(2-((5klór-2-heptametilén-imino-fenil)-acetil-amino]etilj-benzoesav katalitikus halogéntelenítésével. Kitermelés 73%. Olvadáspontja 152-154°C.
84. példa
DL-4-{2-(2-(2-Pirrolidino-fenil)-propionilamino]-etilj-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon DL-2-(2pirrolidino-fenilj-propionsavból és 4-(2-aminoetil)-benzoesav-etil-észterböl. Kitermelés 64%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e = 394 talált rnólcsúcs: m/e = 394.
Elemi összetétel:
számított: C 73,07 H 7,66 N 7,10% talált: C 73,30 H 7,81 N 6,95%.
85. példa
DL-4-{[2-( 2-Pirrolidino-fenil) -propior.iTamino ]metilj-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon DL-2-(2pirrolidino-fenil)-propionsavból és 4-amino-metiibenzoesav-etil-észterből. Kitermelés 58%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e=380 talált mólcsúcs: m/e = 380.
Elemi összetétel:
számított: C 72,60 H 7,41 N 7,36% talált: C 72,5^ H 7,55 N 7,40%
86. példa
DL-4-{2-[ 2-( 2-Hexametilén-imino-fenil) -propionil-amino]-etil}-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon DL-2-(2hexametilén-imino-fenil)-propionsavból és 4-(2amino-eti l)-benzoesav-e tií-ész térből. K i termelés 72%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e = 422 talált mólcsúcs: m/e = 422.
Elemi összetétel:
számított: C 73,90 H 8,11 N 6,63% talált: C 73,80 H 8,05 N 6,75%
87. példa
DL-4-{[ 2- (2-Hexametilén-imino-fenil) -propionilamino ]-metilj-benzoesav-etil-észter
Készül az 1. példával analóg módon DL-2-(2hexametilén-imino-fenil)-propionsavból és 4-(ami-161
187 561 no-metil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 69%. Olvadáspontja 20 °C alatt van.
Számított mólcsúcs: m/e = 408, talált mólcsúcs: m/e = 408.
Elemi összetétel:
számított: C 73,49 H 7,89 N 6,85% talált: C 73,62 H 7,92 N 6,78%.
bar hidrogéngáz nyomáson 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etanol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 7,5 g (76%). Olvadáspontja 215-217 °C.
88. példa
DL-4-{2-[ ( 2-Pirrolidino-difenil)-acetil-amino ]etil}-benzoesav-etilészter
Készül a 20. példával analóg módon (2-pirrolidino-difenil)-ecetsavból és 4-(2-amino-etil)-benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 51%. Olvadáspontja 89-92 ’C.
89. példa
DL-4-{2-[ ( 2-Hexametilén-imino-difenil)-acetilamino ]-etil}-benzoesav-e til-észter
Készül a 20. példával analóg módon (2-hexametilén-imino-difenil)-ecetsavból és 4-(2-amino-etil)benzoesav-etil-észterből. Kitermelés 49%. Olvadáspontja 80-83 ’C.
90. példa
4-[2-( 2-Oktahidro-l H-azonino-benzoil-amino)etil]-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-[2-(2-oktahidro-1 H-azonino-benzoil-amino)-etil]-benzoesav-etil-észterböl, lúgos hidrolízissel. Kitermelés 71%. Olvadáspontja 154-156 ’C.
91. példa
4-{2-[5-Klór~2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-lH-izoindol-2-il)-benzoil-amino J-etil}-benzoesav-szemihidrát
Készül az 5. példával analóg módon 4-{2-[5-klór2-(2,3,3a, 4,7,7a-hexahidro- lH-izoindol-2-il)benzoil-amino]-etil}-benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 86%. Olvadáspontja 90 °C-tól bomlik.
92. példa
4- {2-[ 5-Klór-2- (1,3-dihidro-izoindol-2-il) -benzoilamino ]-etil[-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 4-{2-[5-klór2-( 1,3-dihidro-izoindol-2-il)-benzoil-amino]-etil}benzoesav-etil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 74%. Olvadáspontja 224-226 ’C.
93. példa
5- Amino-2-(2-azabiciklo[3.3.1 Jnonan-2-il) -benzoesav
100 ml dimetil-formamidban feloldunk 11 g 2-(2azabiciklo[3.3. l]nonan-2-il)-5-nitro-benzoesavat és
94. példa
5-Amino-2-[4~ (3-pentii) -piperidinol-benzoesav
Készül a 93. példával analóg módon 5-nitro-2-[4(3-pentil)-piperidino]-benzoesav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 94,1%. Olvadáspontja 218 ’C.
95. példa
5-Amino-2-[4-(5-nonil)-piperidino]-benzoesav
Készül a 93, példával analóg módon 5-nitro-2-[4(5-nonil)-piperidino]-benzoesav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 85%. Olvadáspontja 130 ’C.
96. példa
5-A,nino-2- ( oktahidro-izoindol-2-il) -benzoesav
Készül a 93. példával analóg módon 5-nitro-2(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 78,7%. Olvadáspontja 244-245 ’C.
97. példa
5-Amina-2- (1,3_-dihidro-izoindol-2-il)-benzoesav
Készül a 93. példával analóg módon 2-(l ,3-dihidrc>-izoindol-2-il)-5-nitro-benzoesav-katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 54%. Olvadáspontja 260 ’C.
98. példa
5-Amino-2- ( 2,3,3 ,a,4,7,7a-hexahidro-1 H-izoindol2-il)-benzoesav
3,4 g (11,8 mmól)’ 2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidrolH-izoindol-2-il)-5-nitro-benzoesavat 32 ml, 1 : 1 arányú törvény sósav és metanol elegyben szuszpendálunk és 0 °C-on részletekben 15,6 g (69 mmól) ón(II)-klorid-dihidráttal redukáljuk. A hozzáadás után 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 300 ml vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxid oldattal a pH-értékét 4-re állítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat szárítjuk és a kloroform Iedesztillálása után a maradékot aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 2,3 g (75%). Olyadáspontja 287 °C.
Számított mólcsúcs: m/e = 258, talált mólcsúcs: m/e = 258.
-17187 561
99. példa ( 5-Amino-2-pirrolidino-fenil) -ecetsav
Készül a 93. példával analóg módon (5-nitro-2pirrolidino-fenil)-ecetsav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: 72%. Olvadáspontja 158 °C.
700. példa (5-AnÜno-2~heptametilén-imino~fenil) -ecetsav
Készül a 93. példával analóg módon (5-nitro-2hepta-rpétilén-imino-fenil)-ecetsav katalitikus hidrogéneíésével: Kitermelés 42%. Olvadáspontja 152-154 ’C.
101. példa [5-Amino~2-( oktahidro-izoindol-2-il) -fenil] -ecetsav
Készül a 93. példával analóg módon [2-(oktahidro-izoindol-2-il)-5-nitro-fenil]-ecetsav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 92%. Olvadáspontja 202-203 ’C.
702. példa [ 5-Atnino-2- ( oktahidro-1 H-azonino ) -fenil]-ecetsav
Készül a 93. példával analóg módon [2-(oktahidro-1 H-azonino)-5-nitro-fenil]-ecetsav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 74%. Olvadáspontja 187-189 ’C.
106. példa
DL-2- (5-Amino-2-oktahidro-lH-azonino-fenil) propionsav
Készül a 93. példával analóg módon DL-2-(5nitro-2-oktahidro-1 H-azonino-fenil)-propionsav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 19%. Olvadáspontja 218 ’C.
107. példa
DL-2-[ 5-Amino-2- ( oktahidro-izoindol-2-il) fenil/ -propionsav
Készül a 93. példával analóg módon DL-2-[5nitro-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-fenil]-propionsav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 21%. Olvadáspontja 243 ’C.
108. példa
5-Klór-2- (2-azabiciklo[ 3.3.1 ]nonan-2-il) -benzoesav
6,5 g (25 mmól) 5-amino-2-(2-azabiciklo[3.3.1]nonan-2-il)-benzoesavat feloldunk 90 ml féltömény sósavban és 0 ’C-on 1,5 g (27 mmól) nátrium-nitrit 18 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk. A diazóniumsó oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 3 g (30 mmól) réz(I)-klorid 45 ml tömény sósavval készült oldatához. A nitrogéngáz fejlődés befejeződése után 2-3 óra hosszat keverjük. A klórvegyületet kloroformmal kirázzuk és kovasavgél oszlopon etil-acetáttal tisztítjuk. Kitermelés
5,2 g (75%). Olvadáspontja 85-87 ’C.
103. példa (5-Amino-2-hexametilén-immo-fenil)-ecetsav
Készül a 93. példával analóg módon (2-hexametilén-imino-5-nitro-fenil)-ecetsav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés: 48%. Olvadáspontja 156 ’C.
109. példa
5-Klór-2~[4-(3-pentil)-piperidino]-benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-(4-(3-pentil)-piperidino]benzoesavból kiindulva. Kitermelés 60,6%. Olvadáspontja 150’C.
704. példa ( 5-Amino-2-piperidino-fenil) -ecetsav
Készül a 93. példával analóg módon (5-nitro-2piperidino-fenil)-ecetsav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 65%. Olvadáspontja 179-181 ’C.
705. példa
DL-2- (5-Amino-2~piperidino-fenil) -propionsav
Készül a 93. példával analóg módon DL-2-(5nitro-2-piperidino-fenil)-propionsav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 40%. Olvadáspontja 207 ’C.
770. példa
5-Klé>r-2-[ 4- ( 5-nonil) -piperidino ]-benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-[4-(5-nonil)-piperidinojbenzoesavból kiindulva. Kitermelés 58%. Olvadáspontja 148-150’C.
777. példa
5-Bróm-2-( oktahidro-izoindol-2-il) -benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-(oktahidro-izoindol-2-il)benzoesavból kiindulva. Kitermelés 21%. Olvadáspontja 176’C.
-1818Ί 561
772. példa
5~Jód-2- ( oktahidro-izoindol-2-il) -benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-(oktahidro-izoindol-2-il)benzoesavból kiindulva. Kitermelés 19%. Olvadáspontja 174’C.
113. példa
5-Cián-2~ ( oktahidro-izoindol-2-U) -benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-(oktahidro-izoindol-2-il)benzoesavból kiindulva. Kitermelés 33%. Olvadáspontja 190 ’C.
114. példa
5-Fluor-2-( oktahidro-izoindol-2-il) -benzoesav
Készül 5-amino-2-(oktahidro-izoindol-2-il)benzoesavból kiindulva a [5-diazónium-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesav]-tetrafluoroboráton keresztül (kitermelés 73%, olvadáspontja bomlás közben 173 ’C), majd ezt követő termikus bontással. Kitermelés 2%.
Számított mólcsúcs: m/e = 263, talált mólcsúcs: m/e = 263.
775. példa
5-Hidroxi-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesav
Készül 5-amino-2-(oktahidro-izoindol-2-il)benzoesavból diazotálással, majd a diazóniumsónak 50%-os kénsavban 80-90 ’C-on való elfőzésével. Kitermelés 61%, Olvadáspontja 222-223 ’C.
116. példa
5-Metoxi-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesavmetil-észter g (3,8 mmól) 5-hidroxi-2-(oktahidro-izoindol2-il)-benzoesavat 10 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,19 g (8 mmól) 50%-os nátrium-hidriddiszperzióval a dinátriumsóvá alakítunk, majd 1,66 g (11,7 mmól) metil-jodiddal alkilezzük. Kitermelés 0,9 g (82%). Olvadáspontja 66-68 C.
777. példa
5-Metoxi-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesav
Készül az 5. példával analóg módon 5-metoxi-2(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesav-metil-észter lúgos hidrolízisével. Kitermelés 91 %. Olvadáspontja 132-134’C.
118. példa
5-Metil-2- ( oktahidro-izoindol-2-il) -benzoesav
Készül a 135. példával analóg módon 3-bróm-4(oktahidro-izoindol-2-il)-toluolból (olvadáspontja
110-112 ’C) butil-lítiummal és ezt Icövető karboxilezéssel. Kitermelés 46%. Olvadáspontja 157-159’C.
119. példa
5-Klór-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-izoindol-2il) -benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidrolH-izoindol-2-il)-benzoesavból kiindulva. Kitermelés 12%. Olvadáspontja 201 ’C.
120. példa
2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-lH-izoindol-2-il)benzoesav
Készül 5-amino-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1Hizoindol-2-il)-benzoesavból diazotálással nátriumnitrít segítségével, majd ezt követően rézzel és sósavval való redukálással. Kitermelés 5%. Olvadáspontja 156 ’C.
727. példa
5-Acetamido-2-( 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-IH-izoindol-2-il) -benzoesav
Készül 5-amino-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1Hizoindol-2-iI)-benzoesavból piridinben acetilkloriddal való acilezéssel. Kitermelés 76%. Olvadáspontja 226-227 ’C.
722, példa
5-Klór-2-( l,3-dihidro-izoindol~2~il)-benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-( 1,3-dihidro-izoindol-2il)-benzoesavból kiindulva. Kitermelés 37%. Olvadáspontja 162 ’C.
123. példa
5-Bróm-2-( 1,3-dihidro-izoindol-2-il)-benzoesav .
Készül a 108. példával analóg módon 5-amino-2(l,3-dihidro-izoindol-2-il)-benzoesavból kiindulva, Sandmeyer-reakcióval. Kitermelés 63%. Olvadáspontja 178’C.
124. példa
2-(l ,3-Dihidro-izoindol-2-il) -benzoesav
Készül a 62, példával analóg módon 5-klór-2(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-benzoesav katalitikus halogéntelenítésével. Kitermelés 68%. Olvadáspontja 146-148 ’C.
-191
187 561
125. példa
5-Amirio-2-( l,3-dihidro-5~klór-izoindol-2-il)benzoesav
Készül a 93. példával analóg módon 2-(l,3-di hidro-5-klór-izoindol-2-il)-5-nitro-benzoesavnak ón(II)-kloriddal való redukálásával. Kitermelés 23%. Olvadáspontja 235 °C.
126. példa
5-Klór-2- (1,3-dihidro~5~klór~izoindol-2-il) -benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon 5-amino-2(1,3-dihidro-5-klór-izoindol-2-il)-benzoesav Sand meyer-reakciójával. Kitermelés 18%. Olvadáspontja 157 ’C.
127. példa
5-Amino-2-( 1,3-dihidro-5-meloxi-izoindol-2-il)~ benzoesav
Készül a 93. példával analóg módon 2-(l,3-dihidro-5-metoxi-izoindol-2-il)-5-nitro-benzoesav katalitikus hidrogénezésével. Kitermelés 75%. Olvadáspontja 202 ’C.
128. példa
5-Klór-2- (1,3-dihidro-5-metoxi-izoindol-2-il)benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-(l,3-dihidro-5-metoxiizoindol-2-il)-benzoesavból kiindulva. Kitermelés 34%. Olvadáspontja 148 ’C.
129. példa
2-( l,3-Dihidro-5-metoxi-izoindol-2-il)-benzoesav
Készül a 62. példával analóg módon 5-klór-2(1,3-dihidro-5-metoxi-izoindol-2-il)-benzoesav katalitikus halogéntelenitésével. Kitermelés 64%. Olvadáspontja 140 ’C.
130. példa
2-[4- (3-Pentil) -piperidino ]-benzoesav
Készül a 62. példával analóg módon 5-klór-2-[4(3-pentil)-piperidino]-benzoesav katalitikus halogéntelenítésével. Kitermelés 31%. Olvadáspontja 134-136’C.
131. példa
5-Bróm-2-[ 4-( 3-pentil) -piperidino ]-benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-[4-(3-pentil)-piperidino]benzoesavból kiindulva. Kitermelés 21%. Olvadáspontja 157-158’C.
132. példa
- Ciano-2-[4 - (3-pentil) -piperidino ]-benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 5-amino-2-[4-(3-pentil)-piperidinojbenzoesavból kiindulva. Kitermelés 19%. Olvadáspontja 171 ’C.
133. példa
4-[4-(3-Pentií)-piperidino]-izojtálsav
Készül az 5. példával analóg módon 5-ciano-2[4-(3-pentil)-piperidino]-benzoesav lúgos elszappanosításával. Kitermelés 27%. Olvadáspontja 265 ’C.
134. példa
5-Acetamido-2-( 4-(3-pentil) -piperidino ]-benzoesav
Készül 5-amino-2-[4-(3-pentil)-piperidino]benzoesavnak ecetsav-anhidriddel való acetilezésével. Kitermelés 23%. Olvadáspontja 260-263 ’C.
135. példa
5-Metil-2- ( oktahidro-1 H-azonino) -b-nzoesav
3,1 g (10,5 mmól) 3-bróm-4-tpktahidro-íHazoninoj-toluolt feloldunk 100 ml vízmentes éterben és nitrogéngáz alatt - 50 °C-on hozzácsepegtetünk 20 ml 15%-os hexános butil-lítium oldatot. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet gyorsan hozzáöntjük szilárd széndioxid vízmentes éterrel készült szuszpenziójához és éjszakán át keverjük. Ezután vízzel elbontjuk és híg sósavval 4-5 pH-értékre állítjuk. Kloroformmal való extrahálás után kovasavgélen toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyével oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés 1,35 g (49,3%). Olvadáspontja 87 °C.
136. példa
DL-2- (5-Klór-2-piperidino-fenil) -propionsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval DL-2-(5-amino-2-piperidino-fenil)propionsavból kiindulva. Kitermelés 45%. Olvadáspontja 134-135 °C.
137. példa
DL-2- (5-Klör-2-oklahidro-lH-azonino-fenil) propionsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval DL-2-(5-amino-2-oktahidro-1Hazonino-fenil)-propionsavból kiindulva. Kitermelés 17%. Olvadáspontja 139-140’C.
-201
187 561
138. példa
DL-2-[ 5-Klé>r-2- (oktahidro-izoindol-2-il) -fenil]propionsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval DL-2-[5-amino-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-fenil]-propionsavból. Kitermelés 27%. Olvadáspontja 151-152 °C.
139. példa (5-Klór-2~oktahidro-l H-azonino-fenil) -ecetsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval (5-amino-2-oktahidro-1 H-azoninofenil)-ecetsavból. Kitermelés 58%. Olvadáspontja 63-65 ’C.
140. példa ( 5-Klór-2-heptametilén-imino-fenil) -ecetsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval (5-amino-2-heptametilén-imino-fenilecetsavból. Kitermelés 43%. Olvadáspontja 78 ’C.
Számított mólcsúcs: m/e = 280/2, talált mólcsúcs: m/e = 280/2.
141. példa ( 5-Klór-2-hexametilén-imino-fenil)-ecetsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval (5-amino-2-hexametilén-imino-fenil)ecetsavból. Kitermelés 77%. Olvadáspontja 20’C alatt van.
Elemi összetétel:
számított: C 62,80, H 6,77, N 5,23% talált: C 62,85, H 6,58, N 5,40%.
Tömegspektruma :
m/e = 253/50 m/e = 253/50
142. példa (5-Klór-2-piperidino-feniI)-ecetsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval (5-amino-2-piperidino-feniI)-ecetsavból. Kitermelés 63%. Olvadáspontja 105’C.
143. példa ( 5-Klór-2-pirrolidino-fenil) -ecetsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval (5-amino-2-pirrolidino-fenil)-ecetsavból. Kitermelés 54%. Olvadáspontja 105-107 ’C.
144. példa [5-Klór-2- ( oktahidro-izoindol-2-il) -fenil]-ecetsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval [5-amino-2-(oktahidro-izoindol-2-il)fenilj-ecetsavból. Kitermelés 40%. Olvadáspontja 156-157 ’C.
145. példa [ 2- (Oktahidro-izoindol-2-il)-fenil]-ecetsav
Készül a 120. példával analóg módon [5-amino2-(oktahidro-izoindol-2-il)-fenil]-ecetsavból. Kitermelés 15%. Olvadáspontja 135-136 ’C.
146. példa [5-Kior-2~ (4-j 3-pentilj-piperidino) fenil]-ecetsav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval [5-amino-2-(4-/3-pentil/-piperidino)fenilj-ecetsavból. Kitermelés 17%. Olvadáspontja 20 ’C alatt van.
Elemi összetétel:
számított: C 66,76 H 8,09 N 4,33 Cl 10,95% talált: C 66,80 H 8,24 N 4,21 Cl 11,23 %.
Tömegspektruma:
m/e = 323/50 m/e = 323/50
147. példa ( 2-Piperidino-difenil)-ecetsav-hidroklorid
a) (2-Piperidino-difenil)-acetonitríl
17,0 g (52,8 mmól) 2-piperidino-benzhidrilklorid-hidrokloridhoz (készül 2-piperidino-benzhidril-alkoholból tionilkloriddal) 200 ml dimetilszulföxidban 8,5 g (0,17 mól) nátrium-cianidot adunk és 2 óra hosszat 60-70 ’C-on keverjük. Ezután hozzáadjuk híg hideg nátrium-hidroxid oldathoz és metilén-kloriddal extraháljuk, A bepárolt kivonatot kevés aktívszén hozzáadása után petroléterrel (fp. 90-110 ’C) forrón extraháljuk. A petroléteres kivonat bepárlása után sárga olajat kapunk. Kitermelés 12,7 g (87%).
b) (2-Piperidino-difenil) -ecetsav-hidroklorid
1,5 g (5,4 mmól) (2-piperidino-difenil)-acetonitrilt 50 ml tömény sósavval 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután szárazra bepároljuk és 2 n sósavból átkristályosítjuk. Kitermelés
1,2 g (75,2%). Olvadáspontja bomlás közben 195-200’C).
148. példa
2-( Oktahidro-izoindol-2-il)-nikotinsav
3,15 g (20 mmól) 2-klór-nikotinsavat és 2,5 g (20 mmól) oktahidro-izoindolt 50 ml etanolban
5,2 g (40 mmól) N-etil-diizopropil-aminnal 18 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután az elegyet bepároljuk, vízben felvesszük és hozzáadunk 20 mmól jégecetet, majd kloroformmal extraháljuk. A szárított kloroformos kivonatot bepároljuk és a kapott kristályos maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Kitermelés 1,8 g (37%). Olvadáspontja 217-218 °C.
-211
187 561
149. példa
5-Klór-2-( oktahidro-izoindol~2-il)-nikotinsav
Készül a 148. példával analóg módon 2,5-diklórnikotinsavból és oktahidro-izoindolból. Kitermelés 36%. Olvadáspontja 233-235 ’C.
150. példa
6-Metil-2-piperidino~nikotinsav
Készül a 148. példával analóg módon 2-klór-6metil-nikotinsavból és piperidinből. Kitermelés 68%. Olvadáspontja 120-122’C.
151. példa
5-Klór-6-metil~2-piperidino~nikotinsav
Készül a 148. példával analóg módon 2,5-diklór6-metil-nikotinsavból és piperidinből. Kitermelés 56%. Olvadáspontja 130-132’C.
152. példa
5~Klór-2-ok tahidro-1 H-azonino-nikotinsav
Készül a 148. példával analóg módon 2,5-diklórnikotinsavból és oktahidro-lH-azoninból. Kitermelés 57%. Olvadáspontja 154-156’C.
153. példa
5-Klór-2~ (cisz-3,5-dimetil-piperidino) -nikotinsav
Készül a 148. példával analóg módon 2,5-diklórnikotinsavból és cisz-3,5-dimetil-piperidinből. Kitermelés 40%. Olvadáspontja 78-80 ’C.
154. példa
5-Klór-2--piperidino-nikotinsav
Készül a 148. példával analóg módon 2,5-diklórnikotinsavból és piperidinből. Kitermelés 63%. Olvadáspontja 149-152’C.
155. példa
5-Bróm-6-metil-2-piperidino-nikolinsav
Készül a 148, példával analóg módon 5-bróm-2klór-6-metil-nikotinsavból és piperidinből. Kitermelés 35%. Olvadáspontja 108-111 ’C.
156. példa
5-Bróm-2-piperidino-nikotinsav
Készül a 148. példával analóg módon 5-bróm-2klór-nikotinsavból és piperidinből. Kitermelés 43%. Olvadáspontja 172-174’C.
157. példa [ 2-Piperidino-piridil-( 3 ) ]-ecetsav
Készül az 5. példával analóg módon [2-piperidino-piridil-(3)]-ecetsav-etil-észterből [olvadáspontja 20 ’C alatt van, készül [2-piperidino-piridi-(3)[acetonitrilnek etanolos sósavval való forralásával] lúgos elszappanosításával. Kitermelés 81%. Olvadáspontja 112-115 ’C.
158. példa [5-Klör-2-piperidino-piridil- (3) ]-ecetsav
Készül az 5. példával analóg módon [5-klór-2piperidino-piridil-(3)]-ecetsav-etil-észterből [olvadáspontja 20 °C alatt van, készül [5-klór-2-piperidino-piridil-(3)]-acetonitrilnek etanolos sósavval való forralásával] lúgos elszappanosítással. Kitermelés 89%. Olvadáspontja 124-126’C.
159. példa
5-Klór-6-metil-2-( cisz-3,5-dimetil-piperidino )nikotinsav
Készül a 148. példával analóg módon 2,5-diklór6-metil-nikotinsavból és cisz-3,5-dimetil-piperidinből. Kitermelés 18%. Olvadáspontja 20’C alatt van.
Elemi összetétel:
számított: C 59,46 H 6,77 N 9,91 Cl 12,54% talált: C 59,31 H 6,68 N 9,75 Cl 12,31%.
T ömegspektruma:
m/e = 282/40 m/e = 282/40.
160. példa
5-Bróm~6-metil-2- (cisz-3,5-dimetil-piperidino ) nikotinsav
Készül a 148. példával analóg módon 5-bróm-2klór-6-metil-nikotinsavból és cisz-3,5-dimetil-piperidinből. Kitermelés 28%. Olvadáspontja 20’C alatt van.
Elemi összetétel:
számított: C 51,39 H 5,85 N 8,56 Br 24,42% talált: C 51,12 H 5,76 N 8,47 Br 24,31 %.
Tömegspektruma:
m/e = 326/80 m/e=326/80
161. példa
3-Metil-2-piperidino-benzaesav
Készül a 135. példával analóg módon 3-bróm-2piperidino-toluolnak butii-lítiummal való reagáltatásával, majd széndioxiddal való karboxilezéssel. Kitermelés 64%. Olvadáspontja 126-128 ’C.
Számított mólcsúcs: m/e = 219, talált mólcsúcs: m/e = 219.
-221
187 561
162. példa
3~Klór-2-piperidino-benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 3-amino-2-piperidino-benzoesavból. Kitermelés 54%.
Számított mólcsúcs: m/e = 239/241 (1 Cl) talált mólcsúcs: m/e = 239/241 (1 Cl).
163. példa
3-Metil-2- ( oktahidro-izoindol-2-il) -benzoesav
Készül a 135. példával analóg módon 3-bróm-2oktahidro-izoindol-2-il)-toluolnak butillitiummal való reagáltatásával, majd széndioxiddal való karboxilezéssel. Kitermelés 53%.
Számított mólcsúcs: m/e = 259, talált mólcsúcs: m/e=259.
Elemi összetétel:
számított: C 74,10 H 8,16 N 5,40% talált: C 74,27 H 8,29 N 5,53%.
164. példa
3-Klór-2-(oktahidro-izoindol~2-il)-benzoesav
Készül a 108. példával analóg módon Sandmeyer-reakcióval 3-amino-2-(oktahidro-izoindoI-2-il)benzoesavból. Kitermelés 59%.
Elemi összetétel:
számított: C 64,40 H 6,48 Cl 12,67 N 5,00% talált: C 64,27 H 6,40 Cl 12,49 N 5,12%.
Számított mólcsúcs: m/e = 279/281 (1 CÍ), talált mólcsúcs: m/e=279/281 (1 Cl).
/. példa
Tabletták 5 mg
4-{2-[2-( 2-azabiciklo[3.3.1 ]nonan~2-il)-5-klórbenzoil-amino/-etil/-benzoesav tartalommal
Összetétel:
Egy tabletta tartalma:
hatóanyag 5,0 mg kukoricakeményítő 62,0 mg tejcukor 48,0 mg polivinilpirrolidon 4,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
12Ö,Ó mg
Előállítás:
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és a polivinilpirrolidont összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. Nedves keveréket 1,5 mm lyukbőségü szítán átpréseljük és körülbelül 45 ’C-on szárítjuk. A száraz granulátumot átpréseljük 1,0 mm lyukbőségű szitán és a magnézium-sztearáttal öszszekeverjük. A kész keveréket tablettaprésen 7 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott bélyeggel tablettákká préseljük.
Egy tabletta súlya: 120 mg.
II. példa Drazsék 2,5 mg
4-{2-[ 2-(2-azabicikIo[3.3.1 ]nonan-2-il) -5-klór. benzoil-amino j-etil/-benzoesav tartalommal Egy drazsémag tartalma:
hatóanyag 2,5 mg burgonyakeményítő 44,0 mg tejcukor 30,0 mg polivinil-pirrolidon 3,0 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
80,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot, a burgonyakeményítőt, a tejcukrot és a polivinil-pirrolidont alaposan összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát 1 mm lyukbőségű szitán átpréseljük, körülbelül 45 ’C-on szárítjuk és az előbbi szitán ismét átpréseljük. A magnézium-sztearát hozzákeverése után tablettázó gépen 6 mm átmérőjű domború drazsémagokká préseljük. Az így kapott drazsémagokat ismert módon főként cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A kész drazsékat viasszal fényesítjük.
Drazsésúly: 120 mg.
III. példa Kúpok 30 mg
5-klór-2~[ 4-( 3-pentil) -piperidino/-benzoesav tartalommal összetétel:
Egy kúp tartalma:
hatóanyag 0,030 g kúpalapanyag (pl. Witepsol W 45 1,336 g és Witepsol E 75) 0,334 g
E7Ó0g
Előállítás:
Az őrölt hatóanyagot keverés közben hozzáadjuk a 40’C-on tartott, megolvasztott kúpalapanyaghoz és az olvadékot hűtött formákba kiöntjük. A teljes megdermedés után a kúpokat a formákból kivesszük és alkalmas módon csomagoljuk.
IV. példa
Zselatin-kapszulák 5 mg
5-klór-2-[ 4- ( 3-pen(il) -piperidino/-benzoesav tartalommal
Egy kapszula tartalma:
hatóanyag 5,0 mg száraz kukoricakeményitó 100,0 mg porított kukoricakeményítő 93,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg
200,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük, 0,75 mm lyukbőségű szitán szitáljuk és alkalmas keveröben homogénre keverjük. A port kapszulatöltő- és -záróautomatán kemény zselatinkapszulákba (hármas méret, Parké Davis) töltjük.
-231
187 56Í
V. példa
Tabletták 25 mg
5-klór-2-[4-( 3-pentii) -piperidino ]-benzoesav tartalommal
Egy tabletta tartalma:
hatóanyag 25,0 mg tejcukor 35,0 mg kukoricakeményítő 15,0 mg polivinil-pirrolidon 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
80,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a tejcukorral és a keményítővel összekeverjük, majd vizes polivinil-pirrolidon oldattal egyenletesen megnedvesítjük. A nedves granulálási 1,5 mm lyukbőségü szitán végezzük, 45 °C-on keringő levegőjű szárítószekrényben szárítjuk, szárazon 1,0 mm lyukbőségü szitán granuláljuk és a száraz granulátumot a csúsztatószer hozzáadása után tablettákká préseljük.
A tabletták átmérője; 6 mm, kétoldalú bélyeg, egyoldalú osztórovátka, biplán.
VI. példa Drazsék 25 mg
5-klór-2-[ 4-( 3-pentil) -piperidino ]-benzoesav tartalommal
A préseléshez alkalmas keveréket a ÍV. példával analóg módon állítjuk elő. Ezután 80,0 mg súlyú, mm átmérőjű és 5 mm hajlási sugarú bikonvex drazsémagokká préseljük.
A magokat egy szokásos cukordrazsírozó szusz- 35 penzióval drazsírozó üstben 110 mg súlyúra drazsírozzuk, majd fényesítő szuszpenzióval fényesítjük.

Claims (28)

1. Eljárás az I általános képletű karbonsavamidok - ebben a képletben m értéke 0 vagy 1, n értéke 1 vagy 2, 45
X =CH— csoportot vagy nitrogénatomot,
R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,
Rj hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy trí- 50 fluor-metil-csoportot vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, egy klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent,
R2 és R3 jelentése a közöttük lévő nitrogénatommal együtt 1,3-dihidro-izoindolo- vagy hexahid-55 ro-izoindolo-csoport, a 4-helyzetben 5-9 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, 2-aza-biciklo-nonan-2-ilcsoport; vagy R2 és R3 jelentése okíahidroΙΗ-azoninocsoport, ha 60 m értéke 1 vagy m értéke 0,
R, hidrogén-, fluor- vagy jódatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
X =CH— csoport vagy 65 24
24 ' m értéke 0,
X nitrogénatom és Ri hidrogénatomtól eltérő, vagy dekahidro-azecinocsoport, ha m értéke 0, vagy m értéke 1,
R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogén-, fluor-, bróm- vagy jódatom és
X =CH—csoport vagy m értéke 0,
X nitrogénatom és R, hidrogénatomtól eltérő, vagy piperidinocsoport, ha m értéke 1 vagy m értéke 0,
X nitrógénatom és Rj hidrogénatomtól eltérő vagy m értéke 0,
X =CH— csoport és
Ri hidrogénatom, vagy oktahidro-izoindolocsoport, ha m értéke 1 vagy m értéke 0,
R, hidrogén-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
X =CH—csoport vagy m értéke 0 és X nitrogénatom, vagy
3,5-dimetií-piperidinocsoport, ha m értéke 1 vagy m értéke 0,
R, hidrogén-, klór- vagy brómatom,
R 1-3 szénatomos alkilcsoport és
X nitrogénatom vagy m értéke 0,
Ri fluor- vagy jódatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
X =CH— csoport, vagy pirrolidino-, hexametilén-imino- vagy heptametilén-iminocsoport, ha m értéke 1,
R8 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, és
Z karboxilcsoportot vagy összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent -, valamint optikailag aktív antipódjaik - ha aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak - előállítására azzal jellemezve, hogy
a) egy XI általános képletű karbonsavat - R, R„ R2, R3, R8, Xésma tárgyi körben megadott jelentésű - vagy adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékát egy XII általános képletű aminnal - Z és n a tárgyi körben megadott - vagy adott esetben a reakcióelegyben képzett XII általános képletű N-aktivált aminnal, ha XI általános képletű karbonsavat használunk és a XII általános képletű N-aktivált aminban Z karboxilcsoporttól eltérő, reagáltatunk; vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z karboxilcsoportot jelent, a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy XVI általános képletű vegyületet - R, Rb R2, R3, R8, X, m és n a tárgyi körben megadott és Q karboxilcsoporttá hidrolizálható csoport, előnyösen alkoxi-karbonil-csoportot jelent - hidroli-241
187 561 zálunk; és kívánt esetben egy így kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z karboxilcsoport, olyan I általános képletű vegyületté észterezünk, amelynek képletében Z 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport. (Elsőbbsége: 1982. 5 01. 08.)
2. Eljárás az Ib általános képletű karbonsavamidok - ebben a képletben R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, 1 θ
X =CH— csoportot vagy nitrogénatomot,
Z karboxilcsoportot vagy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot,
Rla fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, trifluor-metil- 15 csoportot vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, egy klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent,
R2a és R3a jelentése a közöttük lévő nitrogénatommai együtt a 4-helyzetben 5-9 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport vagy 2-aza-biciklo-nonan-2-il-csoport; vagy R2a és R3a jelentése oktahidro-lH-azoninocsoport, ha 2,
Rla fluor- vagy jódatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
X =CH— csoport vagy
X nitrogénatom és
Rla a fenti jelentésű, vagy 30 dekahidro-azecinocsoport, ha
Rla 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, és
X =CH— csoport vagy X nitrogénatom és 35
Rla a fenti jelentésű, vagy piperidinocsoport, ha X nitrogénatom, vagy oktahidro-izoindolocsoport, ha Ria fluor-, bróm- vagy jódatom vagy 1-4 40 szénatomos alkilcsoport és X =CH— csoport, vagy
X nitrogénatom, vagy
3,5-dimetil-piperidinocsoport, ha Rla klór- vagy brómatom, 45
R 1-3 szénatomos alkilcsoport és X nitrogénatom, vagy
Rla fluor- vagy jódatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
X =CH— csoport - 50 azzal jellemezve, hogy
a) egy Xla általános képletű karbonsavat - R és X a tárgyi körben megadott, Rla, R2a és R3a a tárgyi körben megadott - vagy adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékát egy 55 Xlla általános képletű aminnal - Z a tárgyi körben megadott - vagy adott esetben a reakcióelegyben képezett Xlla általános képletű N-aktivált amínnal, ha Xla általános képletű karbonsavat használunk és Z a Xlla általános képletű N-aktivált amin- θθ bán karboxilcsoporttól eltérő, reagáltatunk; vagy
b) olyan Ib általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z karboxilcsoport és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy XVIa általános képletű vegyületet - ebben a képlet- 65 ben R, R]a, R2a, R3a, X a tárgyi körben megadott, és Q hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítható csoportot, előnyösen alkoxi-karbonil-csoportot jelent - hidrolizálunk; és kívánt esetben egy kapott olyan Ib általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z karboxilcsoport, olyan Ib általános képletű vegyületté észterezünk, amelynek képletében Z 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot jelent. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
3. Eljárás az la általános képletű 2-aminokarbonsav-származékok - ebben a képletben m értéke 0 vagy 1,
W karboxilcsoportot vagy 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot,
X nitrogénatomot vagy =CH— csoportot,
R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot,
R5 hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, amino-, ciano-, hidroxil-, karboxil- vagy acetaminocsoportot, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoportot,
R6 ésR7 a közöttük levő nitrogénatommal együtt a 4-helyzetben 5-9 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot, 2-aza biciklo-nonan-2-il-csoportot, hexahidroizoindolo-csoportot vagy adott esetben klórvagy brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált 1,3-dihidro-izoindolo-csoportot jelent, de oktahidro-izoindolo-csoportot is jelenthet, ha m értéke 1 vagy X nitrogénatom vagy m értéke 0,
R5 hidrogén-, fluor-, bróm- vagy jódatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport, hidroxil-, ciano-, karboxil- vagy acetaminocsoport és
X =CH— csoport, és R8 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - optikailag aktív antipódjaik amennyiben aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal is - ha W karboxilcsoportot jelent - alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxilcsoport és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy II általános képletű vegyületet - R, Rs, Re, R7, R8, m és X a tárgyi körben'megadott és A karboxilcsoporttá hidrolizálható csoportot jelent - hidrolizálunk; vagy
b) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 aminocsoport és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy 111 általános képletű nitrovegyületet - R, R6, R7, RB, W, m és X a tárgyi körben megadott - redukálunk; vagy
c) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidroxil- vagy cianocsoportot, hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, a többi jel a tárgyi körben megadott, egy IV általános képletű vegyületet - R, Re, R7, R8, m, W és X a tárgyi körben megadott - valamilyen nitrittel diazóniumsóvá alakítunk, és a kapott diazóniumsót kénsav vagy réz vagy megfelelő réz(I)-só
-25187 561 jelenlétében melegítéssel a megfelelő termékké alakítjuk; vagy
d) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 hidrogénatom és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy V általános képletű vegyületről - R, Ro, R7, Rg, m, X és W a fenti jelentésű és Hal halogénatom - a halogénatomot eltávolítjuk; vagy
e) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxilcsoport és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, Rs, Re, R7, Rg, m és X a tárgyi körben megadott és Me alkálifématom vagy alkáliföldfémhalogenidcsoport - széndioxiddal reagáltatunk; vagy
f) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X nitrogénatom és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy VII általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, Rs, Rg, W és m a tárgyi körben megadott és B kicserélhető csoport - egy VIII általános képletű aminnal - R6 és R7 a tárgyi körben megadott reagáltatunk; vagy
g) olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 1-4 szénatomos alkoxicsoport egy IX általános képletű vegyületet R, R6, R7, Rg, X, W és m a tárgyi körben megadott - egy X általános képletű vegyülettel - Rs' 1-4 szénatomos alkilcsoport és D nukleofil kilépő csoport vagy az Rs' csoport szomszédos hidrogénatomjával diazocsoportot jelent - reagáltatunk és a kapott vegyületet kívánt esetben hidrolizáljuk; és kívánt esetben egy így kapott olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében W észterezett karboxilcsoport, olyan la általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében W karboxilcsoport és/vagy kívánt esetben egy kapott la általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval és bázissal is - ha W karboxilcsoport - alkotott addiciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.)
4. A 3. igénypont szerinti AJ vágyé/ eljárás foganatosítási módja olyan le általános képletű 2-amino-benzoesav-származékok, valamint szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal - ha W karboxilcsoport - alkotott addiciós sóik előállítására, amelyek képletében
W a 3.. igénypontban megadott jelentésű,
R5a aminocsoportot, fluor-, klór- vagy brómatomot, t
Rfa és R7a a közöttük lévő nitrogénatommal együtt a 4-helyzetben 5-9 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot, 2-aza-biciklo-nonan-2-il-csoportot vagy oktahidro-izoindolo-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
b) olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5a aminocsoport és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy Illa általános képletű, vegyületet - W a 3. igénypontban megadott jelentésű, R^ és R7a a tárgyi körben megadott jelentésű - redukálunk; vagy
c) olyan le általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében RSa fluor-, klór- vagy brómatom, egy IVa általános képletű vegyületet W a 3. igénypontban megadott, R^ és R7a a tárgyi körben megadott - valamilyen nitrittel diazoniumsóvá alakítunk, és a kapott diazóniumsót kénsav vagy réz vagy megfelelő réz(I)-só jelenlétében melegítéssel a megfelelő vegyületté alakítjuk; és kívánt esetben egy kapott olyan Ic általános képletű vegyületet, amelynek képletében W észterezett karboxilcsoport, olyan Ic általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében W karboxilcsoport és/vagy egy kapott Ic általános képletű vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval vagy - ha W karboxilcsoport - bázissal addiciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást a savat aktiváló vagy vízelvonó szer jelenlétében és adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást az amint aktiváló szer jelenlétében és adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióban képződő vizet azeotróp desztillálással vagy szárítószer hozzáadásával távolítjuk el. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót -25 és +250°C között, előnyösen - 10 ’C és a reakcióelegy forráspontja között végezzük. (Elsőbbsége: 1981.01. 10.)
10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrolízist sav vagy bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás vagy az 5. vagy 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakcióelegy forráspontján végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
12. A 3. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrolízist sav vagy bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.)
13. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót - 10 és 120 ’C között, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között végezzük. (Elsőbbsége: 1982.01.08.)
14. A 3. vagy 4. igénypont szerinti b) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukálást 0 és 50 ’C között végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
15. A 3. vagy 4. igénypont szerinti b) eljárás vagy az 5. vagy 14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukálást katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében, naszcens hidrogénnel vagy fémsóval végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
-261
187 561
16. A 3. vagy 4. igénypont szerinti c) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a diazóniumsó előállítását hűtés közben, előnyösen - 10 és 5 C között végezzük. (Elsőbbsége:
1981. 01. 10.)
17. A 3. vagy 4. igénypont szerinti c) eljárás vagy az 5. vagy 16. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a diazóniumsót, előnyösen a fluoroborátot, a hidrogén-szulfátot kénsav jelenlétében vagy a hidrokloridot réz vagy megfelelő réz(I)-só, 10 előnyösen réz(I)-klorid és sósav, réz(I)-bromid és hidrogén-bromid jelenlétében melegítjük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
18. A 17. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a diazóniumsót 15—90 °C-ra melegít- 15 jük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
19. A 3. igénypont szerinti d) eljárás vagy az 5.
igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a halogén Iehasítását katalitikusán gerjesztett hidrogénnel végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.) 20
20. A 3. igénypont szerinti d) eljárás vagy az 5.
vagy 19. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 0 és 75 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten és 1-5 bar nyomáson végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.) 25
21. A 3. igénypont szerinti e) eljárás azzal jellemezve, hogy a VI általános képletű vegyületet hozzáadjuk a szilárd szén-dioxidhoz. (Elsőbbsége:
1982. 01. 08.)
22. A 3. igénypont szerinti f) eljárás vagy az 5. 30 igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 20-150 ’C-on, előnyösen 80-100 °C-on végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.)
23. A 3. igénypont szerinti f) eljárás vagy az 5. , vagy 22. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, 35 hogy a reagáltatást reakciógyorsító, előnyösen réz jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.)
24. A 3. igénypont szerinti g) eljárás vagy az 5.
igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkilezést bázis jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.)
25. A 3. igénypont szerinti g) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 0-100’C-on, előnyösen 15—70 ’C-on végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.)
26. Eljárás hatóanyagként I általános képletű karbonsav-amidot vagy optikailag aktív antipódját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására ebben a képletben a helyettesítők az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésűek - azzal jellemezve, hogy az 1. .igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.)
27. Eljárás hatóanyagként Ib általános képletű karbonsav-amidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - ebben a képletben a helyettesítők a 2. igénypontban megadott jelentésűek - azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1981. 01. 10.)
28. Eljárás hatóanyagként la általános képletű amino-karbonsav-származékot vagy optikailag aktív antipódját szabad bázis vagy fiziológiailag elviselhető addíciós só alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - a képletben a helyettesítők a 3. igénypontban megadottak - azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/ vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 01. 08.)
HU8258A 1981-01-10 1982-01-08 Process for preparing new carboxylic acid derivatives HU187561B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3100535A DE3100535A1 (de) 1981-01-10 1981-01-10 "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187561B true HU187561B (en) 1986-01-28

Family

ID=6122396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8258A HU187561B (en) 1981-01-10 1982-01-08 Process for preparing new carboxylic acid derivatives

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0056144A1 (hu)
JP (1) JPS57140766A (hu)
KR (1) KR830009072A (hu)
AU (1) AU7929082A (hu)
CS (1) CS236668B2 (hu)
DD (1) DD202021A5 (hu)
DE (1) DE3100535A1 (hu)
DK (1) DK536281A (hu)
ES (4) ES508586A0 (hu)
FI (1) FI820060L (hu)
GB (2) GB2091729A (hu)
GR (1) GR75135B (hu)
HU (1) HU187561B (hu)
IL (1) IL64732A0 (hu)
NO (1) NO820046L (hu)
PH (1) PH20430A (hu)
PL (2) PL238405A1 (hu)
PT (1) PT74262A (hu)
ZA (1) ZA82149B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3211934A1 (de) * 1982-03-31 1983-10-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE3320583A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5216167A (en) * 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
JPS61165372A (ja) * 1985-01-17 1986-07-26 Daicel Chem Ind Ltd ５−ハロピリジン−３−カルボキサミド化合物
JPH0710846B2 (ja) * 1985-01-18 1995-02-08 ダイセル化学工業株式会社 ４−置換オキシ−３−ピリジンカルボキサミド化合物
EP0716656A1 (en) * 1993-09-03 1996-06-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
CN101137758B (zh) 2004-11-03 2012-10-10 意力速分子诊断股份有限公司 均相分析物检测
ES2376578T3 (es) 2004-11-03 2012-03-15 Iris Molecular Diagnostics, Inc. Microburbujas para separación por afinidad.
KR20070112775A (ko) * 2005-01-10 2007-11-27 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절자로서의 아미노페닐 유도체

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163788A (en) * 1968-03-27 1979-08-07 Ciba-Geigy Corporation Tertiary aminoacids
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2655144A1 (de) * 1976-12-06 1978-06-08 Basf Ag Substituierte nicotinsaeureamide
DE3016650A1 (de) * 1979-07-13 1981-11-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-amino-benzoesaeure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte
DE3016651A1 (de) * 1980-04-30 1981-11-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue carbonsaeureamide, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
EP0023569B1 (de) * 1979-07-13 1983-06-22 Dr. Karl Thomae GmbH Carbonsäure-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2928352A1 (de) * 1979-07-13 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue aminobenzoesaeureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2949259A1 (de) * 1979-07-13 1981-06-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminobenzoesaeureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO820046L (no) 1982-07-12
ES8305345A1 (es) 1983-04-01
FI820060L (fi) 1982-07-11
PH20430A (en) 1987-01-05
ES8305718A1 (es) 1983-04-16
ZA82149B (en) 1983-09-28
CS236668B2 (en) 1985-05-15
ES513846A0 (es) 1983-04-16
AU7929082A (en) 1982-07-22
PL234662A1 (en) 1983-01-31
ES8304145A1 (es) 1983-02-16
PT74262A (pt) 1982-02-01
KR830009072A (ko) 1983-12-17
ES508586A0 (es) 1983-02-16
JPS57140766A (en) 1982-08-31
GB2091729A (en) 1982-08-04
ES513844A0 (es) 1983-05-01
PL238405A1 (en) 1983-05-23
ES513845A0 (es) 1983-04-01
DK536281A (da) 1982-07-11
GR75135B (hu) 1984-07-13
DE3100535A1 (de) 1982-08-12
GB8422314D0 (en) 1984-10-10
DD202021A5 (de) 1983-08-24
ES8306137A1 (es) 1983-05-01
IL64732A0 (en) 1982-03-31
EP0056144A1 (de) 1982-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2690006B2 (ja) 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド
US5358948A (en) Benzanilide derivatives
US5356893A (en) Benzanilide derivatives
US5273986A (en) Cycloalkylthiazoles
US5219859A (en) Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them
GB2210368A (en) 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and anti-inflammatory agents
HU187561B (en) Process for preparing new carboxylic acid derivatives
JPH0219359A (ja) 置換された４―（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその塩の製造方法
EP0048045A1 (en) Phenyl piperazine derivatives having antiagressive activity
HU194548B (en) Process for producing new phenyl-acetic acid derivatives
US4010279A (en) Biphenyloxy derivatives and antihyperlipidemic use
PL164432B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenolu PL
US5817833A (en) Biphenylamide compounds as 5HT1D Antagonists
HU186024B (en) Process for preparing new carboxylic acid amides
JPH0390063A (ja) 二置換された（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体
JPH0579065B2 (hu)
SI9300191A (sl) Novi amidoalkil- in imidoalkil-piperazini
US4081444A (en) Phenylpiperazinotetrahydronaphthols and derivatives
US4902698A (en) Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2
US4282223A (en) Isoquinoline derivatives, processes for their manufacture and their use for the manufacture of medicaments
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
US5045547A (en) Leukotriene-inhibiting substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-N,N'-sulphonylureas and use thereas
US3753983A (en) Piperazine derivatives and processes for their manufacture
EP0099017B1 (de) Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4289765A (en) 4-Aminopyridines and medicaments containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628