NO820046L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater

Info

Publication number
NO820046L
NO820046L NO820046A NO820046A NO820046L NO 820046 L NO820046 L NO 820046L NO 820046 A NO820046 A NO 820046A NO 820046 A NO820046 A NO 820046A NO 820046 L NO820046 L NO 820046L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
benzoic acid
general formula
theoretical
yield
Prior art date
Application number
NO820046A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhart Griss
Robert Sauter
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Eckhard Rupprecht
Nikolaus Kaubisch
Bernhard Eisele
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO820046L publication Critical patent/NO820046L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye karboksylsyre-derivater:ved den generelle formel
og deres addisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer og også baser når Z betyr en karboksygruppe.
•Her beskrives også nye 2-amino-karboksylsyre-derivater med
den generelle formel
deres addisjonssalter, særlig deres salter med uorganiske eller organiske syrer og også baser'når W betyr en karboksy-
gruppe, og fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse av de nye 2-amino-karboksylsyre-derivater blant annet som mellomprodukter for fremstilling av de nye forbindelser eller den generelle, formel I.
De nye forbindelser med de generelle formler I og Ia og
deres optisk aktive antipoder, visst de inneholder et asymme-
trisk karbonatom, oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper,
nemlig en virkning på det intermediære stoffskifte. Således har forbindelsene med den generelle formel I særlig en blod-sukker-senkende og/eller lipid-senkende virkning og forbindelsene med den generelle formel Ia en lipid-senkende virkning.
I de ovenstående generelle formler I og Ia betyr
m tallet 0 eller 1,
n tallet 1 eller 2,
R et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbon-
atomer,
R^et^hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en alkyl-eller alkoksygruppe med hver 1 til 4 karbonatomer, ehcyano-, hydroksy- eller trifluormetylgruppe eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,'et fluor-, klor-eller bromatom substituert fenylgruppe,
R2 og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom en piperidino-, 3,5-dimetyl-piperidino-, oktahydro-lH-azonino-, dekahydro-azecino-, 1,3-dihydro-isoindolo-, heksahydro-isoindolo- eller oktahydro-isoindologruppe, en med en'alkylgruppe .med 5 til 10 karbonatomer substituert piperidinogruppe, en azabicykloalkylgruppe med 7 til 12 karbonatomer i bicykloalkanringen, som kan være substituert med en eller flere alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer, eller en med et halogenatom, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en aminogruppe substituert 1,3-dihydro-isoindologruppe eller også når m betyr tallet'1, en pyrrolidino-, heksametylenimino- eller
heptametyleniminogruppe,
X en CH-gruppe eller et nitrogenatom,
Z og W hver en eventuelt forestret karboksygruppe,
R^ et hydrogen- eller "halogenatom, en amino-, cyano-, hydroksy-,
karboksy- eller acetaminogruppe, en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 4 karbonatomer,
Rg og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom en med en alkylgruppe med 5 til 10 karbonatomer substituert piperidino-gruppe, en azabicykloalkylgruppe med 7 til 12 karbonatomer i bicykloalkanringen, som kan være substituert med en eller flere alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, en oktahydro-lH-azonino-, 1,3-dihydro-isoindolo-, heksahydro-isoindolo- eller oktahydro-isoindologruppe eller en med et halogenatom, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en aminogruppe
substituert 1,3-dihydro-isoindologruppe, og
Rg et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en arylgruppe.
Blant de innledningsvis angitte betydninger for restene R, R^ til Rg og Z resp. W kommer for eksempel i betraktning
for R betydningen et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl-eller isopropylgruppe,
for R^betydningen et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, iso-
butyl-, tert.butyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, cyan-, trifluor-metyl-, fenyl-, metylfenyl-, etylfenyl-, iso-propylfenyl-, fluorfenyl-, klorfenyl- eller bromfenylgruppe,
for R^og sammen med det mellomliggende nitrogenatom betydningen en pyrrolidino-, piperidino-, 3,5-dimetyl-piperidino-, pentyl-(3)-piperidino-, nonyl-(5)-piperidino-, heksametylenimino-, oktahydro-lH-azonino-, 1,3-dihydro-isoindolo-, heksahydro-isoindolo-, oktahydro-isoindolo-, klor-1,3-dihydro-isoindolo-, brom-1,3-dihydro-isoindolo-, metoksy-1,3-dihydro-isoindolo-, etoksy-1,3-dihydro-iso-indolp-, isopropoksy-1,3-dihydro-isoindolo-, amino-1,3-dihydro-isoindolo- eller 2-azabicyklo-nonan-2-yl-gruppe, for Z og W hver betydningen en karboksy-, metoksykarbonyl-,
etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, isobutoksykarbonyl-, tert.butoksykarbonyl-, pentoksykarbonyl-, hexoksykarbonyl-, heptoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, fenoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, fenyletoksykarbpnyl-, cyklopropoksykarbonyl-, cyklopent-oksykarbonyl-, cykloheksyloksykarbonyl- eller cyklohept-oksykarbonylgruppe,
for R^ betydningen et hydrogen-,.fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en metyl-, etyl-, cyano-, hydroksy-, metoksy-, karboksy-, amino- eller acetaminogruppe,
for Rg og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom betydningen en pentyl-(3)-piperidino-, nonyl-(5)-piperidino-, 2-azabicyklo-nonan-2-yl-, 1,3-dihydro-isoindolo-, klor-1,3-dihydro-isoindolo-, -brom-1,3-dihydro-isoindolo-, metoksy-1,3-dihydro-isoindolo-, etoksy-1,3-dibydro-isoindolo-, isopropoksy-1,3-dihydro-isoindolo-, amino-1,3-dihydro-isoindolo-, heksahydro-isoindolo- eller oktahydro-isoindologruppe, og
for Rg betydningen et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl-,
isopropyl- eller fenylgruppe.
Foretrukne forbindelser med de ovenstående generelle formler I og Ia er de hvor
m er tallet 0 eller 1,
n er tallet 1 eller 2,
X er en CH-gruppe eller et nitrogenatom,
R er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R1er et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en cyano-, trifluormetyl-, hydroksy-, metoksy-, metyl-, metylfenyl-, klorfenyl- eller bromfenylgruppe,
R2og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en i •bi-stilling med en alkylgruppe med 5 til 9 karbonatomer substituert piperidinogruppe, en eventuelt med en metoksy- eller aminogruppe, et klor- eller et bromatom substituert 1,3-dihydro-isoindologruppe, en heksahydro-isoindolo- eller 2-aza-bicyklo-nonan-2-ylgruppe eller
en oktahydro-lH-azoninogruppe når
m er tallet 1 eller
m er tallet 0,
R^er et hydrogen-, fluor- eller jodatom eller en metylgruppe, og X er en CH-gruppe, eller '
m er tallet 0,
X er et nitrogenatom og
R^er ikke et hydrogenatom, eller
en decahydro-lH-azecinogruppe, når
m er tallet 1 eller
m er tallet 0,
R^er en metylgruppe, et hydrogen-, fluor-, brom- eller jodatom,
og
X -.er en CH-gruppe, eller
m er tallet 0,
X . er et nitrogenatom, og
R^er ikke et hydrogenatom, eller
en piper idinogruppe, når
m er tallet 1 eller
m er tallet 0,
X er et nitrogenatom, og
R^er ikke et hydrogenatom, eller
m er tallet 0,
X er en CH-gruppe, og
R-^er ikke et hydrogenatom, eller
en oktahydro-isoindologruppe, når
m er tallet 1 eller
m er tallet 0,
er et hydrogen-, fluor-, brom- eller jodatom, en metyl-,
hydroksy-, metoksy- eller cyanogruppe, og
X er en CH-gruppe, eller
m er tallet 0 og X er et nitrogenatom, eller
en 3,5-dimetyl-piperidinogruppe, når
m er tallet 1 eller
m er tallet 0,'
R er et hydrogen-, klor- eller bromatom,
R er en metylgruppe, og
X er et nitrogenatom, eller
m er tallet 0,.
Rj er en metyl-, hydroksy- eller cyanogruppe, et fluor- eller
jodatom- og
X er en CH-gruppe, eller
også en pyrrolidono-, heksametylenimino- eller heptametyleniminogruppe, når
nr er tallet 1,
Rg er et hydrogenatom,"en metyl- eller fenylgruppe,
Z og W er hver en karboksy- eller , en alkoksykarbonylgruppe med
i alt 2 til 4 karbonatomer,
R^er et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en alkyl-_ gruppe med 1 til 4 karbonatomer,'en hydroksy-, metoksy-, amiho-, cyano-, karboksy- eller acetaminogruppe,
Rg og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en i 4 -
stilling med en alkylgruppe med 5 til 9 karbonatomer substituert piperidinogruppe, en eventuelt med et klor- eller bromatom,
en metoksy- eller en aminogruppe substituert 1,3-dihydro-isoindologruppe, en heksahydro-isoindolo- eller 2-aza-bicyklo-nonan-2-yl-gruppe eller også en oktahydro-isoindologruppe, når m betyr tallet 1 eller
X er et nitrogenatom eller
m tallet 0,
R^er et hydrogen-, fluor-, brom- eller jodatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en hydroksy-, metoksy-, cyano-, karboksy- eller acetaminogruppe, og
X er en CH-gruppe., og
hvis de inneholder et asymmetrisk karbonatom, deres optisk
aktive antipoder og deres salter.
Særlig foretrukne forbindelser med de- ovenstående generelle formler I og Ia er imidlertid de hvor
m er tallet 0 eller 1,
n er tallet 2,
X er en CH-gruppe,
Z er en karboksy- eller alkoksykarbonylgruppen med i alt 2 til
4 karbonatomer,
W er en karboksygruppe,
R er et hydrogenatom,
R-^i 5-stilling er et fluor-, klor-, brom- eller jodatom eller en metylgruppe eller også et hydrogenatom, når R£og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en oktahydro-lH-azoninogruppe,
■'i 5-stilling er et hydrogen-, klor- eller bromatom,
R2og R^resp. Rg og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en i 4-stilling med en alkylgruppe med 5 til 9 karbonatomer substituert piperidino-gruppe, en eventuelt med et klor- eller bromatom substituert 1,3-dihydro-isoindologruppe,
en 2-aza-bicyklo-nonan-3-yl- eller heksahydro-isoindologruppe, eller
R2og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en oktahydro-lH-azoninogruppe, når
m er tallet 1, eller
m er: tallet 0 og
R-^ er en metylgruppe, et hydrogen-, fluor- eller jodatom,
eller
Rg og R_, sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en oktahydro-isoindologruppe, når
m er tallet 1, eller
m er tallet 0 og
Rg er et bromatom, eller-
R2og R^sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino- eller heptametyleniminogruppe, når
m er tallet 1, og
Rg er et hydrogenatom, en metyl- eller fenylgruppe, og
hvis de inneholder et asymmetrisk karbonatom, deres optisk
aktive antipoder og deres fysiologisk forlikelige addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer eller også baser når Z eller W er en karboksygruppe.
De nye forbindelser fremstilles som følger:
1. Fremstilling av 2-aminokarboksylsyrederivatene eller den generelle formel Ia: a) For fremstilling av forbindelser, eller den generelle formel Ia hvor W er en karboksygruppe: Hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel
hvor R, Rg til Rg, m og X er som innledningsvis angitt, og A er en gruppe som ved hydrolyse kan overføres til en karboksygruppe.'
Som slike hydrolyserbare grupper kommer for eksempel i betraktning en nitrilgruppe, funksjonelle derivater av karboksygruppen såsom dens usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere,, o.rtoestere, iminoetere, amidiner
eller anhydrider, en malonester-(1)-yl-gruppe, en tetra-zolylgruppe, en eventuelt substituert 1,3-oksazol-(2)-yl-ellér dihydro-1,3-oksazol-(2)-yl-gruppe.
Hydrolysen utføres hensiktsmessig enten i nærvær av en syre såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller tri-kloreddiksyre, eller i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet oppløsnings-middel såsom vann, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 12 0°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og
reaksjonsblandingens koketemperatur.
Hvis.B betyr en cyanogruppe i en forbindelse med den generelle formel II, utføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av etanol/hydrogenklorid. Herved dannes i reaksjonsblandingen den tilsvarende imino- og ortoester resp. efter vanntilsetning den tilsvarende ester, som hydrolyseres efter tilsetning av vann. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia hvor R5betyr en aminogruppe: Reduksjon av en nitroforbindelse med den generelle formel hvor R, Rg til Rg, m, W og X er som innledningsvis angitt. Reduksjonen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, vann, vann/etanol, dioksan, metanol/dioksan, etylacetat, dimetylformamid eller dioksan/dimetylformamid med katalytisk aktivert hydrogen, ■ for eksempel med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings-katalysator såsom palladium/kull, platina eller Raney-nikkel ved et hydrogentrykk på 1 til 10 bar,; med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel, med nascerende hydrogen, for eksempel med zink/eddiksyre, tinn/saltsyre eller jern/- saltsyre, eller med et metallsalt, for eksempel tinn-(II)-klorid/saltsyre eller jern-(II)-sulfat/svovelsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur . c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia hvor R^er en hydroksygruppe, en cyangruppe, et hydrogen-,
fluor-, klor- eller bromatom:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R, Rg til Rg, m,- W og X er som innledningsvis angitt, med et nitritt og påfølgende oppvarmning av de således oppnådde diazoniumsalter,eventuelt i nærvær av kobber eller et passende kobber(I)salt. Omsetningen utføres, hensiktsmessig ved at en forbindelse med den generelle formel IV i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel i vann/saltsyre, metanol/saltsyre eller dioksan/saltsyre, overføres til et diazoniumsalt ved lavere temperaturer, for eksempel ved temperaturer mellom -10 og 5°C, med et nitritt, for eksempel natriumnitritt eller en ester av saltpetersyren.
Det således oppnådde tilsvarende diazoniumsalt overføres derefter, for eksempel som fluorborat, som hydrosulfat i svovelsyre, som hydroklorid i nærvær av kobber eller i nærvær av et passende kobber(I)salt såsom kobber(I)klorid/- saltsyre, kobber(I)bromid/bromhydrogensyre eller tri-natrium-kobber(I)tetracyanid ved pH 7, ved oppvarmning, for eksempel ved temperaturer mellom 15 og 90°C, til den ønskede forbindelse. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia hvor Rg betyr et hydrogenatom: Dehalogenering av en forbindelse med den generelle formel
hvor R, Rg til Rg, m, X og W er som innledningsvis angitt, og Hal betyr et halogenatom, for eksempel et klor-,' brom-eller jodatom.
Dehalogeneringen foretas fortrinnsvis i et oppløsnings-middel såsom metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, for eksempel med hydrogen i nærvær av platina, palladium/kull eller Raney-nikkel, ved temperaturer mellom 0 og 75°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og ved et hydrogentrykk på 1-5 bar. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia hvor W betyr en karboksygruppe: Omsetning av én metallorganisk forbindelse med den generelle formel
hvor R, Rg til Rg, m og X er som innledningsvis angitt, og Me er et alkaliatom, fortrinnsvis et litiumatom, eller en jordalkalihalogenidrest, fortrinnsvis en magnesium-klorid- eller magnesiumbromidrest, med karbondioksyd.
Omsetningen utføres fortrinnsvis ved at en forbindelse med den generelle formel VI, eventuelt oppløst i et inert oppløsningsmiddel såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, settes til fast karbondioksyd. f) For fremstilling av'forbindelser med den generelle formel Ia hvor X betyr et nitrogenatom: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R, Rg, Rg, W og m er som innledningsvis angitt, og B betyr en utskiftbar rest såsom et halogenatom eller en alkylsulfonylgruppe, for eksempel et klor- eller bromatom, en metyl- eller etylsulfonylgruppe, med et amin.med den generelle formel
hvor R b og R l er som innledningsvis angitt.
Omsetningen utføres, hensiktsmessig i et oppløsnings-middel såsom vann, vann/metanol, vann/etanol, van.n/iso-propanol, dimetylformamid eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel VIII, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, eventuelt i nærvær av en reaksjonsakseleirator såsom kobber, og eventuelt i et trykk-kar ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, for eksempel ved temperaturer mellom 80 og
100°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten opp-løsn ingsmidde1.
g) For fremstilling av forbindelse med den generelle formel
Ia hvor R^ betyr en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer: Alkylering av en hydroksyforbindelse med den generelle formel
hvor. R, Rg til Rg, W, X og m er som innledningsvis angitt,
ved en forbindelse med den generelle formel
hvor R5' betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer,
og D en nukleofil utgående gruppe eller sammen med det nabostilte H-atom i resten R^' en diazogruppe, og om nødvendig påfølgende hydrolyse.
Som utgående gruppe kommer for eksempel i betraktning et klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonyloksygruppe såsom en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller metbksy-sulfonyloksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom eter, tetrahydrofuran, etanol, aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en base såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, bariumhydroksyd, natriumetylat eller kalium-tert.butylat med, et alkylerings-middel såsom diazometan, diazoetan, metyljodid, etyljodid, isopropylbromid, butylbromid, dimetylsulfat, dietylsulfat eller p-toluensulfonsyremetylester ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 15 og 70°C.
Hvis W her betyr en karboksygruppe, forestres denne samtidig ved alkyleringen med et diazoalkan eller ved alk.yl-eringen i nærvær av en sterk base. Den således oppnådde ester overføres derefter eventuelt ved hydrolyse i nærvær av en syre eller base til den tilsvarende karboksylsyre.
En fremstilt forbindelse med den generelle formel Ia hvor W betyr en alkoksykarbonylgruppe, kan derefter ved hydrolyse overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel Ia hvor W betyr en karboksygruppe.
Den påfølgende hydrolyse foretas fortrinnsvis i et vann-blandbart oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, dioksan, vann/etanol eller vann/t.etrahydrof uran i nærvær av en syre. såsom saltsyre eller svovelsyre, eller en base såsom natrium-eller kaliumhydroksyd ved forhøyede temperaturer, for
eksempel ved reaksjonsblahdingens koketemperatur.
2%. Fremstilling av karboksylsyrederivatene med den generelle formel I:
a) Omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel
hvor R, R^, R2, R3, Rg, X og m er som innledningsvis angitt, eller dens eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte* reaktive derivat, med et amin med den generelle formel
hvor Z og n er som innledningsvis angitt, eller med et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet N-aktivert amin med den generelle formel XII, når en karboksylsyre med den generelle formel XI anvendes og når Z i et N-aktivert amin med den generelle formel XII ikke betyr en karboksygruppe .
Fremgangsmåten angår således acylering av et amin med den generelle formel XII med en karboksylsyre med den generelle formel XI i nærvær av et syreaktiverende eller vanntiltrekkende middel, eller med dens funksjonelle derivater, eller
omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel XI med et amin med den generelle formel XII hvor Z ikke betyr en karboksygruppe, i nærvær av et aminogruppe-aktivérende middel, eller med reaktive derivater derav.
Som eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte funksjonelle derivater: av en karboksylsyre med den generelle formel XI, kommer for eksempel i betraktning dens alkyl-,
aryl- eller aralkylestere eller -tioestere såsom metyl-, etyl-, fenyl- eller benzylesteren, dens imidazolider,
dens syrehalogenider såsom syrekloridet eller -bromidet, dens anhydrider, dens blandede anhydrider med alifatiske eller aromatiske karboksyl-, sulfen-, sulfin- eller sulfon-syrer eller karbonsyreestere, for eksempel med eddiksyre>propionsyre, p-toluensulfonsyre eller 0-etyl-karbonsyre, dens 0-trifenylfosfonium- eller kobber-komplekser, dens N-acyloksyimider, dens azider eller nitriler eller de tilsvarende amino-tiokarboksylsyrederivater, og som eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilte reaktive derivater av et amin med' den generelle formel XII, hvor X ikke betyr en karboksygruppe, dens fosfazoderivater.
Som syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende midler kommer for eksempel i betraktning en klormaursyreester såsom klor-maursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosfor-pentoksyd, N,N1 -di cykloheksylkarbodiimid, .N,N'-karbonyl diimidazol, N,N'-tionyldiimidazol, bortrifluorideterat
eller trifenylfosf in/karbontetraklorid.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsniirgsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en.uorganisk base såsom natriumkarbonat eller en tertiær organisk base
såsom trietylamin eller pyridin, som samtidig, kan tjene som oppløsningsmiddel, og eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Det er ikke nødvendig å isolere et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet, funk-sjonelt derivat av en forbindelse med den generelle formel XI eller XII, og videre kan omsetningen også utføres uten oppløsningsmiddel. Dessuten kan vann som dannes under omsetningen, fjernes ved azeotropisk destillasjon, for eksempel ved oppvarmning med toluen på en vannutskiller, eller ved tilsetning av et tørremiddel såsom magnesiumsulfat eller molekylsikt. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor
X betyr ehCH-gruppe, og m betyr tallet 0:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^, Z og n er som innledningsvis angitt, og E betyr en utskiftbar rest såsom et halogenatom, med et amin med den generelle formel
hvor R2og R^er som innledningsvis angitt.
Ved betegnelsen "et halogenatom" som er benyttet ved defini- sjonen av den utskiftbare rest E, skal særlig forståes et klor- eller bromatom.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom vann, vann/metanol, vann/etanol, vann/isopropanol, dimetylformamid eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel XIV, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, eventuelt i nærvær
av den.reaksjonsakselerator såsom kobber, og eventuelt i trykk-kar ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, for eksempel ved 100°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.
c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Z betyr en karboksygruppe: Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R-^ til R^, Rg, X^ nr og n er som innledningsvis angitt, og G betyr en gruppe som ved oksydasjon kan over-føres til en karboksygruppe.
Som en slik oksyderbar gruppe kommer for eksempel i betrakt-■ ning en formylgruppe og dens aeetaler, en hydroksymetyl-gruppe og dens etere, en usubstituert eller substituert acylgruppe såsom en acetyl-, kloracetyl-, propionyl-
eller malonsyre-(1)-yl-gruppe eller en malonester-(1)-yl-gruppe .
Omsetningen utføres med et oksydasjonsmiddel i egnet opp-løsningsmiddel såsom vann, iseddik, pyridin eiler karbontetraklorid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 20 og 50°C. Omsetningen ut-føres imidlertid fortrinnsvis med sølvoksyd/natronlut, mangandioksyd/aceton eller metylenklorid, hydrogenperoksyd/- natronlut, brom eller klor/natron- eller kalilut eller kromtrioksyd/pyridin. ■ d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Z betyr en karboksygruppe:
Hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^til R^ , Rg , X, m og n er som innledningsvis angitt, og Q betyr en gruppe som ved hydrolyse kan over-føres til en karboksygruppe.
Som slike hydrolyserbare grupper kommer for eksempel i betraktning en nitrilgruppe, funksjonelle derivater av karboksygruppen såsom dens usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere, or.toestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, en malonester-(1)-yl-gruppe, en tetrazolyl-gruppe, en eventuelt substituert 1,3-oksazol-(2)-yl- ,eller dihydro-1,3-oksazol-(2)-yl-gruppe.
Hydrolysen utføres hensiktsmessig enten i nærvær av en syre såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller triklor-eddiksyre eller i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsningsmiddel såsom vann, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/- dioksan ved temperaturer mellom -10 og 12 0°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Hvis Q betyr en cyangruppe i en forbindelse med den generelle formel XVI, utføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av etanol/hydrogenklorid, og i reaksjonsblandingen dannes da den tilsvarende imino- og ortoester resp. efter vanntilsetning den tilsvarende ester, som hydrolysefes efter tilsetning av vann. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en CH-gruppe og m tallet 0: ... Omsetning av et amid med den generelle formel
hvor R og R^til R^er som innledningsvis angitt, eller dets alkalisalt, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Z og n er som inneldningsvis angitt, og Y betyr en nukleofil, utgående gruppe såsom et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dioksan, toluen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid, eventuelt i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller kalium-tert.butylat ved temperaturer mellom 2 0 og 18 0°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 150°C. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en CH-gruppe og Z en karboksygruppe: Acylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor R> R^til R^, Rg, m og n er som innledningsvis angitt, med et oksalylhalogenid eller fosgen i nærvær av en Lewis-syre.
Friedel-krafts-acylereringen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom nitrobenzen eller karbondisulfid i nærvær av Lewis-syre såsom aluminiumklorid, ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 6 0°C. g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en CH-gruppe og Z en karboksygruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^til R^, Rg, m og n er som innledningsvis angitt, med et eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt hypo-halogenitt.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom vann/tetrahydrofuran eller vann/dioksan ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 25 og 50°C.
Hvis man ved fremgangsmåten får et karboksylsyreamid med den generelle formel I hvor Z betyr en karboksygruppe, kan dette eventuelt ved forestring overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z er en forestret karboksygruppe.
Den påfølgende forestring foretas' hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel i en tilsvarende alkohol, pyridin, toluen eller dioksan, i nærvær av et syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende middel såsom tionylklorid, klormaursyreetyl-ester, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol, eller ved omforestring, for' eksempel med en tilsvarende karbon-syrediester, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
De oppnådde forbindelser med de generelle formler I og Ia kan videre overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer og også baser når W eller Z betyr en karboksygruppe. Som syrer kommer her for eksempel i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melke-syre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, og som baser natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller cykloheksyl-amin.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser eller de generelle formler II til XX er kjent fra litteraturen, eller de kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder. Således får man for eksempel en. forbindelse med den generelle formel II ved reduksjon av en tilsvarende nitroforbindelse og eventuelt på-følgende Sandmeyer-reaksjon og eventuelt påfølgende alkylering.
En forbindelse med den generelle formel III får man for eksempel ved nitrering av en tilsvarende forbindelse, ved omsetning av en tilsvarende metallorganisk forbindelse med karbondioksyd eller ved omsetning av et tilsvarende benzylhalogenid med kaliumcyanid og-eventuelt påfølgende hydrolyse og/eller forestring.
En forbindelse med den generelle formel IV eller XI får man . for eksempel ved omsetning av en tilsvarende 2-klor- eller 2-brom-nitrokarboksylsyre eller dens derivater med et tilsvarende amin, påfølgende reduksjon av nitrogruppen i en således oppnådd 2-aminoforbindelse ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen, ved hjelp av nascerende hydrogen, ved hjelp av metaller eller metall-salter, og' overføring av den salede.s oppnådde aminogruppe over et tilsvarende diazoniumsalt til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel IV eller XI. For fremstilling av en utgangs-forbindelse med den generelle formel XI, hvor R^betyr en alkoksygruppe, blir en således fremstilt hydroksy-karboksylsyre derefter alkylert og hvis nødvendig derefter hydrolysert.
For eksempel får man en forbindelse med den generelle formel
V ved Sandmeyer-reaksjon av en tilsvarende aminoforbindelse, en forbindelse med den generelle formel VI ved metallering av en tilsvarende halogenforbindelse, en forbindelse med den generelle formel VII ved halogenering av en tilsvarende pyridinforbindelse, og en forbindelse med den generelle formel. IX ved innkokning av et tilsvarende diazoniumsalt.
En forbindelse med den generelle formel XI hvor R.^betyr en alkyl- eller trifluormetylgruppe, får man for eksempel ved reduksjon av et tilsvarende nitrobenzenderivat, Sandmeyer-reaksjon ved den oppnådde aminoforbindelse med kobber(I)bromid, metallering av den oppnådde bromforbindelse ved butyl-litium og på-følgende omsetning med karbondioksyd.
En forbindelse med den generelle formel XII får man for eksempel ved omsetning av et tilsvarende 4-brommetyl-benzen-derivat med natriumcyanid og påfølgende katalytisk hydrogenering av den således oppnådde cyanoforbindelse.
En som utgangsmateriale anvendt forbindelse med de generelle formler XIII, XV til XVII, XIX og XX får man ved omsetning av en tilsvarende karboksylsyre med et tilsvarende amin i nærvær av et syreaktiverende eller vanntiltrekkende middel.
En som utgangsmateriale anvendt forbindelse med den generelle formel XVIII får man ved halogenering av en tilsvarende alkohol eller omsetning av et sulfonsyrehalogenid ved en tilsvarende alkohol i nærvær av en base.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med
de generelle formler I og Ia verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på det intermediære stoffskifte. Således har forbindelsene med den generelle formel I særlig en blodsukkersenkende og/eller lipidsenkende virkning og forbindelsene med den generelle formel Ia en lipidsenkende virkning. Dessuten representerer forbindelsene ved den generelle formel Ia verdifulle mellomprodukter for fremstilling av de nye forbindelser ved den generelle formel I..
"'Som eksempler ble forbindelsene
Å = 4-[2-[2-(2-azabicyklo[3.3.1]nonan-2-yl)-5-klor-benzoylamino]-etyl]benzoesyre,
B = 4-[2-[5-fluor-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino]etyl]-benzoesyre,
C = 4-[2-[5-klor-2-(cis-3,5-dimetylp.iperidino)-nikotinoylaminoj-etyl] benzoesyre og
D = 4-[2-[5-metyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino]-etyl]-benzoesyre
sammenlignet med
E = 4-[2-(2-etylamino-5-klor-benzoylamino)-etyl]benzoesyre
(se eksempel 5 i belgisk patent 837 311)
undersøkt med hensyn til sine blodsukkersenkende egenskaper,
og forbindelsene
F 5-klor-2-[4-(3-pentyl)-piperidino]benzoesyre,
G = 5-brom-2-(oktahydro-isoindol-2ryl)-benzoesyre,
H = 5-klor-2 - (2 , 3 , '3a , 4 , 7 , 7a-heksahydro-lH-isoindol-2-yl) -benzoesyre og
I = 5-klor-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-nikotinsyre
og ble undersøkt med hensyn til sine lipidsenkende egenskaper som følger:
1. Blodsukkersenkende virkning:
Den'blodsukkersenkende virkning av prøveforbindelsene ble undersøkt på hunn-rotter av egen avl med vekt på 180-220 g, som ble fastet 24 timer før forsøkets begynnelse. Prøve-forbindelsene ble umiddelbart før forsøkets.begynnelse sus-pendert i 1,5 %ig metylcellulose og administrert via svelgsonde. Blodprøver ble tatt umiddelbart før administrering av prøve-forbindelsen og likeledes 1, 2, 3 og 4 timer derefter/i hvert tilfelle fra den retroorbitale veneplexus. Fra 50^ul av. hver av disse prøver ble proteiner fjernet med 0,5 ml 0,33 N perklorsyre, og prøvene ble sentrifugert. I væsken på toppen ble glukose bestemt ved heksokinasemetoden ved hjelp av et analysefotometer. Den statistiske bedømmelse ble foretatt ved t-testen ifølge Student med p =0,05 som signifikans-grense. D.en følgende tabell inneholder de fundne verdier i prosent sammenlignet med kontrollen.
2. Lipidsenkende virkning:
Litteratur: P.E. Schurr et al. i Atherosclerosis Drug Discovery (1976) , utgiver: CE. Day;
Plenum-, New York, side 215.
Unge hannrotter med en gjennomsnittsvekt på 100 g ble ved fire dagers tilførsel av en diett (bestående av 10 % kokos-fett, 1,5 % kolesterol, 0,5 %cholsyre, 0,2 % cholinklorid.og 15 % sukrose) gjort hyperlipemiske. Under bibeholdelse av dietten tilførte man i to på hverandre følgende dager prøve-forbindelsen i metylcellulose ved suspensjon via svelgsonde. Derefter ble dyrene holdt fastende natten over, og 4 og 24 timer efter siste tilførsel av prøveforbindelse ble blod-prøver- tatt for å få serum.
I serumet ble den samlede kolesterolmengde (Boehringer Mannheim Testkombination 187.313) og triglycerider (Boehringer Mannheim Testkombination 126.039) bestemt enzymatisk. S-lipoproteinene ble bestemt nefelometrisk efter felling med Ca og heparin i en Autoanalyzer.
Beregningen av den prosentvise senkning ble gjort sammenlignet med en kontrollgruppe.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
Forandringene er statistisk signifikante ved p = 0,05.
3. Akutt toksisitet:
På hunn- og hannmus av egen avl.med vekt på 20-26 g ble den toksiske virkning av forbindelsene undersøkt efter. oral administrering (suspensjon i 1 %ig metylcellulose) av en engangs-dose ved en observasjonstid på minst 7 dager. Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er forbindelsene med formel. I fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk
■forlikelige salter egnet til behandling av Diabetes mellitus. For dette formål kan de, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige galeniske tilberedelsesformer såsom tabletter, dragéer, kapsler, pulvere eller suspensjoner.
Enkeltdosen for voksne er 1-50 mg, fortrinnsvis 2,5-20 mg,
1 eller 2 ganger daglig.
Videre er forbindelsene med den generelle formel Ia på grunn av sine farmakologiske egenskaper egnet til behandling av hyper-lipidemier, særlig av type Ila, Ilb og IV, og derav betingede arteriosklerotiske forandringer i karsystemet, og kan, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer såsom dragéer, tabletter, kapsler, stikkpiller, suspensjoner eller oppløsninger. Enkeltdosen er 5-200 mg, fortrinnsvis 5-50 mg, og den daglige dose 10-500 mg, fortrinnsvis 15-150 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel A
2-( 2- azabicyklo[ 3. 3. 1] nonan- 2- yl)- 5- nitro- benzoesyre
I 600 ml etanol oppvarmes 40 g (320 nuMol) 2-azabicyklo[3.3.1]-nonan, 64,5 g (320 mMol) 2-klor-5-nitro-benzoesyre og 74,3 g natriumkarbonat i 4 dager til tilbakeløpstemperatur. Efter avdestillering av etanolen oppløses inndampningsresiduet i 800 ml vann, innstilles på pPT 4 med 2 N saltsyre og utrystes derefter med kloroform. Kloroformfåsene tørres over natriumsulfat, og inndampningsresiduet renses kromatografisk over en silikagel-kolonne med toluen/eddiksyreetylester (6:4) som elueringsmiddel.
Utbytte: 11,6 g (12,5 % av det teoretiske)
Smeltepunkt: 167°C
Eksempel B
5- nitro- 2-[ 4-( 3- pentyl)- piperidino] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel A fra 2-klor-5-nitro-benzoesyre o.g 4-(3-pentyl) -piperidin.
Utbytte: 60 % av det teoretiske
Smeltepunkt: 146°C
Eksempel C
5- nitr" o- 2- [ 4- ( 5- nonyl) - piperidino] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel A fra 2-klor-5-nitro-benzoesyre og 4-(5-nonyl)-piperidln.
Utbytte: 73 % av det teoretiske
Smeltepunkt: 150-152°C
Eksempel D
5- nitro- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel A fra 2-klor-5-nitro-benzoesyre og oktahydro-isoindol.
Utbytte: 77,5 % av det teoretiske
Smeltepunkt: 188-190°C
Eksempel E
3- brom- 4- ( oktahydro- lH- azonino)- toluen
12,0 g (52 mMol) 5-metyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-anilin (fremstilt ved reduksjon av 3-nitro-4-(oktahydro-lH-azonino)-toluen) oppløses i 200 ml 48 %ig vandig bromhydrogensyre og diazotiseres ved 5°C ved dråpevis tilsetning av en oppløsning av 3,8 g (55 mMol) natriumnitritt i 10 ml vann. Den således oppnådde diazoniumsaltoppløsning'settes derefter raskt dråpevis til en suspensjon av 10,75 g (75 mMol) kobber(I)bromid og 4,0 g kobberpulver i 100 ml 48. %ig vandig bromhydrogensyre. Man efterrører i en time ved 40°C, gjør blandingen alkalisk, ekstraherer med metylenklorid, tørrer ekstraktene over natriumsulfat, filtrerer og inndamper.
Utbytte: 10,1. g (66 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: <20°C.
Eksempel F
3- brom- 4-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- toluen
Fremstilt ved Sandmeyer-reaksjon analogt med eksempel E ved å gå ut fra 3-amino-4-(oktahydro-isoindol-2-yl)-toluen.
Utbytte: 20'% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 116°C
Eksempel G
( 5- n1tro- 2- piperidino- fenyl) eddiksyre
55 g (260 mMol) (2-klor-5-nitrofenyl)eddiksyre [fremstilt yed nitrering av (2-klorfenyl)-eddiksyre med nitrersyre,. smeltepunkt: 127°C] oppvarmes med 230 ml piperidin i 48 timer til til-bakeløpstemperatur. Efter tilsetning av 400 ml vann innstilles pH-verdien på 5,5 med saltsyre. Derved utfelles reaksjonspro-duktet, som efter avsugning efter-vaskes med. aceton og eter. Utbytte: 64 g (93 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 119°C
Eksempel H
( 2- oktahydro- lH- azonino- 5- nitro- fenyl) eddiksyre
50 g (240 mMol) (2-klor-5-nitro-fenyl)eddiksyre oppvarmes med 260 ml oktahydro-lH-azonin i -24 timer til 110-120°C. Efter inndampning til tørrhet oppløses resten i 400 ml vann, oppløsningen innstilles på pH 2-3 med saltsyre og utrystes med kloroform. De samlede kloroformfaser utrystes med fortynnet natronlut, og der-efter ekstraheres den vandige fase med kloroform efter fornyet surgjøring. Efter tørring og avdestillering av kloroformen vaskes det dannede krystallisat med petroletér/eter =5:1.
Utbytte: 31 g (42 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 100-103°C
Eksempel I
[ 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- 5- nitro- fenyl]- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel H fra (2-klor-5-nitro-fenyl)-eddiksyre og oktahydro-isoindol.
Utbytte: 53 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 228°C
Eksempel K•
2-( 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- lH- isoindol- 2- yl)- 5- nitro- benzoesyre Fremstilt analogt med eksempel A fra 2-klor-5-nitro-benzoesyre. og 2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-isoindol.
Utbytte: 85 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 231°C
Eksempel L
2- ( 1, 3- dihydro- isolndol- 2- yl)- 5- nitro- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel A fra 2-klor-5-nitro-benzoesyre og 1,3-dihydroisoindol.
Utbytte: 52 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 185-186°C
Eksempel M
DL- 2- ( 2- klor- 5- nitro- fenyl) propionsyre
■Til 2,9 g (157 mMol) DL-2-(2-klorfenyl)propionsyre, oppløst i 70 ml konsentrert svovelsyre, settes ved "15°C 23,5 ml nitrersyre (7,5 ml rykende salpetersyre med spesifikk vekt 1,5 og 16 ml konsentrert svovelsyre) så langsomt at temperaturen ikke stiger over 0°C. Efter avsluttet tilsetning og videre omrøring i en time ved romtemperatur, helles reaksjonsblandingen i isvann. Den utfelte syre avsuges, oppløses i kloroform og vaskes med vann. Kloroformekstraktene tørres, og inndampningsresiduet bringes til krystallisasjon med petroleter/eter.
Utbytte: 95 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 129-131°C
Analogt ble følgende forbindelser fremstilt:
DL-2-[2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-5-nitro-fenyl]propionsyre DL-2-(2-oktahydro-lH-azonino-5-nitro-fenyl)-propionsyre
DL-2-(5-nitro-2-piperidino-fenyl)-propionsyre
Eksempel N
2-( 5- klor- l, 3- dihydro- isoindol- 2- yl)- 5- nitro- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel A fra 2-klor-5-nitro-benzoesyre og 5-klor-l,3-dihydro-isoindol.
Utbytte: 27 % av det teoretiske,
Smeltepunkt:' 163°C
Eksempel 0
2- ( 1, 3- dihydro- 5- metoksy- isoindol- 2- yl)- 5- nitro- benzoesyre Fremstilt analogt med eksempel A fra 2-klor-5-nitro-benzoesyre og 5-metoksy-l, 3-dihydro-isoiridol.
Utbytte: 57 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 152°C
Eksempel P
( 5- nitro- 2- pyrrolidino- fenyl) eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel G fra (2-klor-5-nitrc-fenyl)-eddiksyre og pyrrolidin.
Utbytte: 90% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 2 0 8°C .
Eksempel Q
( 2- heksametylenimino- 5- nitro- fenyl) eddiksyre
Fremstilt analogt med, eksempel H fra (2-klor-5-nitro-fenyl)-eddiksyre og heksametylenimin.
Utbytte: 96 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 144°C
Eksempel R
( 2- heptametylenimino- 5- nitro- fenyl) eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel H fra (2-klor-5-nitro-fenyl)-eddiksyre og heptametylenimin.
Utbytte: 9 5 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 136°C
Eksempel S 2, 5- diklor- nikotinsyre
a) En.blanding av 52,1 g (0,3 mol) 5-klor-2-hydroksy-nikotinsyre og 68,7 g- (0,33 mol) fosforpentaklorid omrøres i 30 minutter ved
140°C. Derefter tilsettes 500 ml toluen, uoppløste bestanddeler avsuges, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet destilleres
i høy-vakuum. Utbytte: 40,1 g (63,5 % av det teoretiske),
Kokepunkt: 72,74°C ved 0,05 mbar.
b) 2, 5- diklor- nikotinsyre
72,2 g (0,343 mol) 2,5-diklor-nikotinsyreklorid tilsetter
man dråpevis under avkjøling og kraftig omrøring til vandig natronlut (fra 13,7 g (0,343 mol) natriumhydroksyd og 200 ml vann). Efter 1,5 timer avsuges bunnfallet og vaskes med vann. De oppnådde krystaller utgnies med acetonitril og avsuges. Utbytte: 62,7 g (95,2 % av det teoretiske) ,
Smeltepunkt: 153-155°C
Eksempel T
[ 2- piperidino- pyridyl-( 3)] acetonitril
a) [ 2- klor- pyridyl-( 3)] acetonitril
En oppløsning av 35,8 g (0,267 mol) 3-cyanometyl-pyridin-N-oksyd i 360 ml fosforoksyklorid oppvarmes langsomt til tilbakeløps-temperatur under omrør-ing. Efter 2 timer inndampes reaks jonsblandingen i vakuum, resten settes til isvann og bringes til pH 3 med natronlut. Efter ekstraksjon med kloroform foretas rensning kolonnekromatografisk over silikagel i elueringsmiddel toluen/eddiksyreetylester = 10:1,
Utbytte: 8,5 g (21 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 82-84°C
b) [ 2- piperidino- pyridyl-( 3)] acetonitril
Fremstilt fra [2-klor-pyridyl-(3)]acetonitril og piperidin
analogt med eksempel H.
Utbytte: 57 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C
.Beregnet: Moltopp: m/e = 201
Funnet: Moltopp: m/e = 201
Eksempel 1
4-[ 2- f 2-( 2- azabicyklo[ 3. 3. 1] nonan- 2- yl)- 5- klor- benzoylamino] etyl]-benzoesyre- etylester
Til en oppløsning av 3,7 g (13 mMol) 2-(2-aza'bicyklo [3 . 3 .1 ] - nonan-2-yl)-5-klor-benzoesyre i 20 ml absolutt pyridin settes
2,3 (13 mMol) N,N'-karbonyl-diimidazol. Efter 5 timers oppvarmning til 80°C er imidazolidet dannet kvantitativt. Derefter tilsettes 3,1 g (16 mMol) 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester, oppløst i 50 ml pyridin, og det hele oppvarmes i 16 timer til 90°C under omrøring. Efter avdestillering av
pyridinet på en rotasjonsinndamper renses esteren kromatogråfisk over en silikagel-kolonne med toluen/eddiksyreetylester (9:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 1,8 g (30 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: <20°C
Eksempel 2 4-[ 2-[ 5- klor- 2-( 4-( 3- pentyl)- piperidino)- benzoylamino] etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-klor-2-(4-(3-pentyl)-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester. Utbytte: 62 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 95-96°C
Eksempel 3
4"- [ 2- [ 5- klor- 2 - ( 4 - ( 5- nonyl) - piperidino ) - benzoylamino] etyl] - benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-klor-2- (4-(5-nonyl)-piperidino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester. Utbytte: 79 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 49-50°C
Eksempel 4 4-[ 2- [ 5- brom- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoylamino] etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-brom-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 67,7 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 178-17 9°C
Eksempel 5
4 - [ 2- [ 2- ( 2- azabicyklo[ 3. 3. 1] nonan- 2- yl)- 5- klor- benzoylamino] - etyl] benzoesyre
1,3 g (2,9 mMol) 4-[2-[2-(2-azabicyklo[3.3.1]nonan-2-yl)-5-klor-benzoylamino]etyl]benzoesyre-etylester oppløses i 40 ml av en blanding av metanol/dioksan (1:1). Efter tilsetning av 0,65 g (12 mMol) kaliumhydroksyd, oppløst i 5 ml vann, tilsettes 100 ml vann så langsomt ved romtemperatur at det ikke oppstår noen utfelling av esteren. Efter noen timer avdestilleres det organiske oppløsningsmiddel på en rotasjonsinndamper, den vandige fase utrystes med kloroform, og den vandige fase innstilles på pH 5,5 med 2 N saltsyre. Efter ekstraksjon med kloroform, tørring over natriumsulfat, avdestillering av kloroformen og oppslutning med petroleter, får man syren.
Utbytte: 1 g (80 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 217°C
Eksempel 6
4-[ 2-[ 5- klor- 2-( 4-( 3- pentyl)- piperidino)- benzoylamino] etyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse
av 4-[2-[5-klor-2-(4-(3-pentyl)-piperidino)-benzoylamino]etyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 20 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 130-132°C
Eksempel 7
4-[ 2-[ 5- klor- 2-( 4-( 5- nonyl)- piperidino)- benzoylamino] etyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse
av 4-[2-[5-klor-2-(4-(5-nonyl)-piperidino)-benzoylamino]etyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 68 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 12 9-130°C
Eksempel 8
4-[ 2-[ 5- brom- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoylamino] etyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse
av 4 - [2 - [5-brom-^2- (oktahydro-isoindol-2-yl) -benzoylamino] etyl ] - benzoesyre-etylester.
Utbytte: 86,3 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 23 5°C
. Eksempel 9 4-[ 2- ( 5- jod- 2-( oktahydro- lH- azonino)- benzoylamino) etyl] benzoesyre- etylester
2,9 g (7,8 mMol) 5-jod-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoesyre oppløses i 20 ml absolutt pyridin og overføres kvantitativt til imidazolidet ved 50°C med 1,5 g (8,5 mMol) N,N<1->karbonyldiimidazol i løpet av. 3 timer. Efter tilsetning av 1,75 g (9 mMol) 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester oppvarmes reaksjonsblandingen i 8 timer til 90°C, og pyridinet avdestilleres derefter i en rotasjonsinndamper. Esteren renses kromatografisk- over en silikagel-kolonne med toluen/eddiksyreetyl-éster (9:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 1,3 g (30 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: <20°C
Eksempel 10
4- [ 2- ( 5- f luor- 2-.( oktahydro- lH- azonino) - benzoylamino) etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 9 fra 5-fluor-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester. Utbytte: 60 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C
Eksempel 11
4-[ 2-( 5- metyl- 2-( oktahydro- lH- azonino)- benzoylamino) etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 9 fra 5-metyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoesyre og 4 -(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester. Utbytte: 90 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C
Eksempel 12
4-[ 2-[ 5-( 2- tolyl)- 2- ( oktahydro- lH- azonino)- benzoylamino] etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 9 fra 5-(2-tolyl)-2-(okta- . hydro-lH-azonino)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 11 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Eksempel 13
4-[ 2-[ 5-( 4- klorfenyl)- 2- piperidino- benzoylamino] etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel.9 fra 5-(4-klorfenyl)-2-piperidino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)benzoesyre-etylester.
Utbytte: 24 % av det teoretiske
Smeltepunkt: 129-130°C
Eksempel 14
4-[ 2-[ 5- trifluormetyl- 2-( oktahydro- lH- azonino)- benzoylamino]-etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 9 fra 5-trifluormetyl->2-(oktahydro-lH-azonino)benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 80 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C
Analogt med de ovenstående eksempler 9-14 ble følgende forbindelser fremstilt: 4-[2-(5-isopropyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino)etyl]-benzoesyre-etylester
4-[2-[5-tert.butyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino]etyl]-benzoesyre-etylester■
4-[2-[5-buty1-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino]etyl]-benzoesyre-etylester
4 -[2-[5-fluor-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre-etylester
4-[2-[5-brom-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre-etylester
4-[2-[5-jod-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre-etylester
4-[2-[5-cyano-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre-etylester
4 -[2-[5-metyl-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre-etylester
4-[2-[5-metoksy-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre-etylester
Eksempel 15 ..
4-[ 2-[ 5- jod- 2-( oktahydro- lH- azonino)- benzoylamino] etyl] benzoesyre 1 g (1,8 mMol) 4-[,2-[ 5-jod-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino] etyl] benzoesyre-etylester for-sepes i 20 ml dioksan/metanol (1:1) ved romtemperatur med 0,4 g (7,2 mMol) kalilut, oppløst i 50 ml vann. Efter avdestillering av det organiske oppløsnings-middel foretas utrystning med kloroform, den vandige fase innstilles på pH 4,5 med 2 N saltsyre og utrystes med kloroform. Den tørre rest fra kloroformekstraktene utgnies med petroléter, hvorved produktet utkrystalliserer.
Utbytte: 0,45 g (48 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 7 3°C (sintring)
Eksempel 16
4-[ 2-[ 5- fluor- 2-( oktahydro- lH- azonino)- benzoylamino] etyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 15 ved alkalisk hydrolyse av 4-[2-(5-fluor-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino)etyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 85 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 166-168°C
Eksempel 17
4-[ 2-[ 5- metyl- 2-( oktahydro- lH- azonino)- benzoylamino] etyl]-benzoesyre
■■' Fremstilt analogt med eksempel 15 ved alkalisk hydrolyse av 4-[2-(5-metyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino)etyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 81 % av det 'teoretiske,
Smeltepunkt: 145-147PC
Eksempel 18
4 - [ 2-[ 5-( 4- klorfenyl)- 2- piperidino- benzoylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 15 ved alkalisk hydrolyse av 4-[2-[5-(4-klorfenyl)-2-piperidino-benzoylamino]etyl]benzoesyre-etylester .
Utbytte: 73 % av det.teoretiske,
Smeltepunkt: 249-252°C
Eksempel 19 4- [ 2-[ 5- trifluormetyl- 2-( oktahydro- lH- azonino)- benzoylamino]-etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 15 ved alkalisk hydrolyse
av 4-[2-[5-trifluormetyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino]-etyl] benzoesyre-etylester .■
Utbytte: 48 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 149-150°C
Analogt med eksemplene 15-19 ble følgende forbindelser fremstilt: 4 - [ 2 - [5-isopropyl-2- (oktahydro-lH-azonino) -benzoylamino].ety 1] - benzoesyre
4-[2-[5-tert.butyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino]etyl]-benzoesyre 4-[2-[5-butyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino]etyl]-benzoesyre
4-[2-[5-(2-tolyl)-2-piperidino-benzoylamino]etyl]benzoesyre 4-[2-[5-fluor-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre
4 - [2-[5-brom-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre
4-[2-[5-jod-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoe-
syre
4-[2-[5-cyano-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre
4-[2-[5-metyl-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre
4-[2-[5-metoksy-2-(dekahydro-azecino)-benzoylamino]etyl]benzoesyre
Eksempel 20
4 -[ 2-( 5- klor- 6- metyl- 2- piperidino- nikotinoylamino)- etyl]-benzoesyre- metylester
2,5 g (13,7 mMol) 5-klor-6-metyl-2-piperidino-nikotinsyre, 3,0 g (13,7 mMol) 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester-hydroklorid og 5,0 g (19,25 mMol) trifenylfosfin utrøres i 150 ml absolutt acetonitril og tilsettes derefter 1,4 ml (1.4 mMol) karbontetraklorid og 8,3 ml (60 mMol) trietylamin. Den således oppnådde suspensjon omrøres i 2 dager ved romtemperatur, inndampes derefter, tilsettes vann og ekstraheres flere ganger med kloroform. Kloroformekstraktene tørres over natriumsulfat og inndampes og renses kolonnekromatografisk over silikagel med toluen/eddiksyreetylester (2:1) som eluerings-
middel..
Utbytte: 3,35 g (58,8 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 88-90°C
Eksempel 21
4-[ 2-( 6- metyl- 2- piperidino- nikotinoylamino) etyl] benzoesyre-metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 6-metyl-2-piperidirio-nikotinsyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylester-hydroklorid. Utbytte: 72,4 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 92-94°C
Eksempel 2 2
4-[ 2-( 5- klor- 2-( oktahydro- lH- azonino)- nikotinoylamino) etyl]-■ benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt»med eksempel 20 fra 5-klor-2-(oktahydro-lH-azonino)-nikotinsyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester-hydroklorid.
Utbytte: 31 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Eksempel 23
4-[ 2-( 5- brom- 2- piperidino- nikotinoylamino) etyl] benzoesyre-e tylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 5-brom-2-piperidinonikotinsyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester-hydroklorid. Utbytte: 41,8 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 93r95°C
Eksempel 24-4-[ 2-[ 5- klor- 2-( cis- 3, 5- dimetyl- piperidino)- nikotinoylamino]-etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt, med eksempel 20 fra 5-klor-2-(cis-3,5- dimetyl-piperidino)-nikotinsyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester-hydroklorid. Utbytte: 4 2,4 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 94-9 6°C
Eksempel 25
4-[ 2- ( 5- klor- 2- piperidino- nikotinoylamino) etyl] benzoesyre-. metylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 5-klor-2-piperidinonikotinsyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-metylestef-hydroklorid.
Utbytte: 49 % av det teoretiske,
Smeltepunkt:'113-115°C
Eksempel 26
4 -[ 2-( 5- brom- 6- metyl- 2- piperidino- nikotinoylamino) etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester-hydroklorid og 5-brom-6-metyl-2-piperidino-nikotinsyre.
Utbytte: 54,6 % av det teoretiske,.
Smeltepunkt: <20°C
Eksempel 27 4 - [ 2 - [' 5- klor- 2 - ( 3 , 5- cis- dimetyl- piperidino) - 6- metyl- nikotinoylamino] etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 5-klor-2-(3,5-cis-dimetyl-piperidino)-6-metyl-nikotinsyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester-hydroklorid .
Utbytte: 51 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Eksempel 28
4-[ 2-[ 5- brom- 2-( 3, 5- cis- dimetyl- piperidino)- 6- metyl- nikotinoyl-3m"i nn 1 of ul 1 Vicin 7nacurc»- cif iri opf ov
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 5-brom-2-(3,5-cis-dimetyl-piperidino)-6-métyl-nikotinsyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester-hydroklorid.
Utbytte: 43 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Eksempel 2 9
4-[ 2-( 5- klor- 6- metyl- 2- piperidino- nikotinoylamino) etyl]-benzoesyre
1,65 g (3,97 mMol) 4-[2-(5-klor-6-metyl-2-piperidino-nikotinoylamino)etyl]benzoesyre-metylester oppløses i 100 ml metanol og omrøres i 12 timer ved 40°C efter tilsetning av 25 ml 1 N natronlut. Derefter inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet oppløses i vann, filtreres, bg filtratet tilsettes 25 ml IN saltsyre. Det dannede bunnfall avsuges og omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 1,1 g (58,75 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 18.5-187°C
Eksempel 3 0
4-[ 2-( 6- metyl- 2- piperidino- nikotinoylamino) etyl] benzoesyre Fremstilt analogt med eksempel 29 ved alkalisk forsepning av 4-[2-(6-metyl-2-piperidino-nikotinoylamino)etyl]benzoesyre-metylester.
Utbytte: 92 % av det teoretiske,
Smeltépunkt: . 152-154°C
Eksempel 31
4-[ 2-( 5- klor- 2-( oktahydro- lH- azonino)- nikotinoylamino) etyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 4-[2-(5-klor-2-(oktahydro-lH-azonino)-nikotinoylamino)etyl]benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning.
Utbytte: 83,3 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 169-170°C
Eksempel 32
4-[ 2-( 5- brom- 2- piperidino- nikotinoylamino) etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 4-[2-(5-brom-2-piperidino-nikotinoylaminb)etyl]benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning.
Utbytte: 93,5 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 175-177°C
Eksempel 33
4-[ 2-[ 5- klor- 2-( cis- 3, 5- dimetyl- piperidino)- nikotinoylamino]-etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 29 ved alkalisk forsepning av 4-[2-[5-klor-2-(cis-3,5-dimetyl-piperidino)-nikotinoylamino] etyl ] benzoesyre-etylester .
Utbytte: 76 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 191-193°C
Eksempel 34 4.-. L2 - ( 5- klor- 2- piper idino- nikotinoylamino) etyl ] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 29 ved alkalisk forsepning av 4-[2-(5-klor-2-piperidino-nikotinoylamino)etyl]benzoesyre-metylester.
Utbytte: 82 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 164-166°C
Eksempel 35 4 -[ 2-( 5- brom- 6- mety1- 2- piperidino- nikotinoylamino) etyl] benzoesyre.
Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 4-[2-(5-brom-6-metyl-2-piperidirio-nikotinoylamino)etyl]benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning.
Utbytte: 85,5 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 199-201°C
Eksempel 36
4-[ 2-[ 5- klor- 2-( 3, 5- cis- dimetyl- piperidino)- 6- metyl- nikotinoylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 4-[2-[5-klor-2-(3,5-cis-dimetyl-piperidino)-6-metyl-nikotinoylamino]etyl]benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning.
Utbytte: 71 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 192-193°C
Eksempel 37
4 -[ 2-[ 5- brom- 2-( 3, 5- cis- dimetyl- piperidino)- 6- metyl- nikotinoylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 4-[2-[5-brom-2-(3,5-cis-di-metyl-piperidino)-6-metyl-nikotinoylamino]etyl]benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning.
Utbytte: 99 % av det"teoretiske,
Smeltepunkt: 203-204°C
Eksempel 38
4-[ 2-[( 2- piperidino- pyridyl- 3) acetylamino] etyl] benzoesyre-etylester
Fremstilt fra [2-pipéridino-pyridyl-(3)]eddiksyre og 4-(2-amino-etyl)benzoesyre-etylester analogt med eksempel 20. Utbytte: 84 % avdet teoretiske,
Smeltepunkt: 103-104°C
Eksempel 3 9
4-[( 2- piperidino- pyridyl- 3) acetylamino- metyl] benzoesyre-etylester.
Fremstilt fra [2-piperidino-pyridyl-(3)]eddiksyre og 4-amino-mety1-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 20. Utbytte: 86 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 68-71°C
Eksempel 4 0
4-[ 2-[( 5- klor- 2- piperidino- pyridyl- 3) acetylamino] etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt fra [5-klor-2-piperidino-pyridyl-(3)]eddiksyre
og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 20. Utbytte: 86 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 115-117°C
Eksempel 41
4-[ 2-[( 2- piperidino- pyridyl- 3) acetylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt fra 4-[2-[(2-piperidino-pyridyl-3)acetylamino]-etyl]benzoesyre-etylester ved alkalisk forsepning analogt med eksempel 29.
Utbytte: 60 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 153-155°C
Eksempel 4 2
4-[( 2- piperidino- pyridyl- 3) acetylaminometyl] benzoesyre Fremstilt ved alkalisk forsepning av 4-[(2-piperidino-pyridyl-3 ) acetylaminometyl] benzoesyre-etylester analogt med eksempel 29.
Utbytte: 74 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 180-182°C
Eksempel 4 3 4— [ 2-[( 5- klor- 2- piperidino- pyridyl- 3) acetylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt ved alkalisk forsepning av 4-[2-[(5-klor-2-piperidino-pyridyl-3)acetylamino]etyl]benzoesyre-etylester analogt med eksempel 29.
Utbytte: 85 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 182-184°C
Eksempel 4 4 4- [ ( 5- klor-^ 2- piperidino- f enyl) - acetyiamino- metyl] benzoesyre-etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (5-klor-2-piperidino-fenyl)eddiksyre og 4-aminometyl-benzoesyre-etylester.
Utbytte:' 64. % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 112°C
Eksempel 45
4-[ 2-[( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (5-klor-2-piperidino-fenyl)eddiksyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester. Utbytte: 74 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 187-18 9°C
Eksempel 4 6
4-[( 5- klor- 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- acetylaminometyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (5-klor.-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)eddiksyre og 4-amino-metyl-benzoesyre-etylester. Utbytte: 85 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Eksempel 47
4-[ 2-[( 5- klor- 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- acetylamino] etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (5-klor-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)eddiksyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester. Utbytte: 59 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Beregnet: -Moltopp: m/e = 47 0/2
Funnet: Moltopp: m/e = 470/2
Beregnet: C 68,84 H 7,49 N 5,95
Funnet: 68,17 7,14 5,75
Eksempel 48
4- [ ( 5- klor- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- fenyl)- acetylaminometyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra [5-klor-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-fenyl]eddiksyre og 4-amino-metyl-bénzoesyre-etylester. Utbytte: 45 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 17 2°C
Eksempel 49 4-[ 2-[( 5- klor- 2-( oktahydro- isoindol- 2- y1)- fenyl)- acetylamino]-etyl] benzoesyre- etylester .-Fremstilt analogt med eksempel 1 fra [5-klor-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-fenyl]eddiksyre og 4-(2-aminoetyl)benzoesyre-etylester .
Utbytte: 12,5 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 102°C
Beregnet: Moltopp: m/e - 468/2 .
Funnet: Moltopp: m/e = 4 68/2
Eksempel 5 0
DL- 4- [ ( 2-( 5^- klor- 2- piperidino- f enyl) propionylamino) metyl] - benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 2-(5-klor-2-piperidino-fenyl)propionsyre og 4-aminometyl-benzoesyre-etylester. Utbytte: 46 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C
Beregnet: Moltopp: m/e = 428/3 0
Funnet: Moltopp: m/e = 428/30
Eksempel 51 DL- 4-[ 2- [ 2- ( 5- klor- 2- piperidino^- fenyl) propionylamino] etyl] - benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 2-(5-klor-2-piperidino-fenyl)propionsyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester. Utbytte: 52 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C
Beregnet: Moltopp: m/e = 442/44
Funnet: Moltopp: m/e = 4 4 2/4 4
Eksempel 52
DL- 4-[ 2-[ 2-( 5- klor- 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- propionyl-■ amino] etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(2-oktahydro-lH-azonino-5-klor-fenyl)propionsyre og 4 -(2-aminoetyl)benzoesyre-etylester .
Utbytte: 43 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Eksempel 53
DL- 4-[ 2-[( 2- piperidino- difenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre-etylester
Fremstilt fra (2-piperidino-difenyl)-eddiksyre og 4-(2-aminoetyl)benzoesyre-etylester analogt med eksempel 20. Utbytte: 36 % av det" teoretiske,
Smeltepunkt: 84-85°C
Eksempel 54
DL- 4-[( 2- piperidino- difenyl)- acetylamino- metyl] benzoesyre-etylester
Fremstilt fra .(2-piperidino-dif enyl) eddiksyre og 4-amino-metyl-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 20. Utbytte: 43 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 137-139°C
Eksempel 55
4-[ 2-[( 5- klor- 2- pyrrolidino- fenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (5-klor-2-pyrrolidino-fenyl)-eddiksyre og 4-(2-aminoetyl)benzoesyre-etylester. Utbytte: 75 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 126-127°C
Eksempel 56 4-[ 2-[( 5- klor- 2- heksametylenimino- fenyl)- acetylamino] etyl] - benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (5-klor-2-heksametylen-iminofenyl)-eddiksyre og 4-(2-amino-etyl)benzoesyre-etylester. Utbytte: 51 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 102-104°C
Eksempel 57
4- [ 2-[( 5- klor- 2- heptametylenimino- fenyl) acetylamino] etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra (5-klor-2-heptametylenimino-fenyl)-eddiksyre og 4-(2-amino-etyl)benzoesyre-etylester. Utbytte: 57 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 95,96°C
Eksempel 58
4-[ 2-( 2- oktahydro- lH- azonino- benzoylamino) etyl] benzoesyre-etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-oktahydro-lH-azonino-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)benzoesyre-etylester. Utbytte: 53 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C
Beregnet: Moltopp: m/e =4 22
Funnet: Moltopp: m/e =4 22
Eksempel 59
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- lH- isoindol- 2- yl)-benzoylamino) etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-klor-2-(2,3,3a,4,7, 7a-heksahydro-lH-isoindol-2-yl)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 57 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 17 2°C
Eksempel 6 0 4- [ 2-( 5- klor- 2-( 1, 3- dihydro- isoindol- 2- yl)- benzoylamino) etyl]-benzoesyre- etylester Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 5-klor-2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-benzoesyre og 4-(2-amino-etyl)benzoesyre-etylester. Utbytte: 40 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 158°C
Eksempel 61
4-[( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- acetylaminometyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4-[(5-klor-2-piperidino-fenyl)-acetylaminometyl]benzoesyre-etylester.
Utbytte: 92 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 18 7-18 9°C
Eksempel 62
4- [ ( 2- piperidino- f enyl) - acetylaraino- metyl] benzoesyre
lg (2,6 mMol) 4-[(5-klor-2-piperidino-fenyl)-acetylaminometyl] benzoesyre oppløses i 100 ml metanol og hydrogeneres ved et hydrogentrykk på 5 bar ved romtemperatur. Som katalysator anvendes 10 %ig palladium/kull. Efter avsluttet hydrogenopptak fraskilles katalysatoren, oppløsningsmidlet avdestilleres
på en rotasjonsihndamper, og den tørre rest oppløses i vann. Ekstraksjon foretas ved pH 6 med kloroform, og efter tørring behandles kloroform-inndampningsresten med petroleter/eter. Utbytte: 0,5 g (55 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 18 0°C
Eksempel 63
4-[ 2-[( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av
4— [ 2— [" ( 5-klor-2-piperidino-f enyl) -acetylamino] etyl ] benzoesyre-etylester.
Utbytte: 95 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 16 9-17 0°C
Eksempel 64
4-[ 2-[( 2- piperidino- fenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 62 ved katalytisk dehalogenering av 4-[2-[(5-klor-2-piperidino-fenyl)-acetylamino]-etyl]-benzoesyre.
Utbytte: 55 % av det'teoretiske,
Smeltepunkt: 154°C
Eksempel 65
4-[( 5- klor- 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- acetylaminometyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt"med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4-[(5-klor-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)-acetylaminometyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 91 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 191°C
Eksempel 66
4-[( 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- acetylaminometyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 6 2 ved katalytisk dehalogenering av 4-[(5-klor-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)-acetylaminometyl ]benzoesyre.
Utbytte: 55 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 150°C
Eksempel 67
4-[ 2-[( 5- klor- 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- acetylamino] etyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4-.[2—[ ( 5-klor-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl) -acetylamino] etyl ] - benzoesyre-etylester.
Utbytte: 88 % .av det teoretiske,
Smeltepunkt: 179°C
Eksempel 68
4-[ 2-[( 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre Fremstilt analogt med eksempel 62 ved katalytisl dehalogenering av 4 -[2-[(5-klor-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)-acetylamino]etyl]benzoesyre.. Utbytte: .55 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 154°C
Eksempel 6 9
4 - [ ( 5- klor- 2- ( ok. tahydro- isoindol- 2- yl) - f enyl) - acetylaminometyl ] benzoesyre-
Fremstilt analogt" med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4- [ (5-klor-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-fenyl)-acetylaminometyl] benzoesyre-etylester .
Utbytte: 78 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 200°C
Eksempel 70
DL- 4- [ ( 2- ( 5- klor- 2- piperidino- f enyl) propionylamino)' metyl ] - benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4-[(2-(5-klor-2-piperidino-fenyl)propionylamino)metyl]benzoesyre-etylester .
Utbytte: 65 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 170°C
Eksempel 71
DL- 4-[ 2-( 2- piperidino- fenyl) propionylamino) metyl] benzoesyre Fremstilt analogt med eksempel 62 ved katalytisk hydro- gehering av 4-[(2-(5-klor-2-piperidino-fenyl)propionylamino)-metyl]benzoesyre.
Utbytte: 60 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 12 5°C
Eksempel 7 2
DL- 4-[ 2-[ 2-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl) propionylamino] etyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse 'av DL-4-[2-[2-(5-klor-2-piperidino)-fenyl)propionylamino]etyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 73 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 174°C
Eksempel 73
DL- 4-[ 2-[ 2-( 2- piperidino- fenyl) propionylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt"med eksempel 62 ved katalytisk dehalogenering av DL-4-[2-[2-(5-klor-2-piperidino-fenyl)propionylamino] etyl ] benzoesyre .
Utbytte: 7 0 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 151°C
Eksempel 7 4 DL- 4-[ 2-[ 2-( 5- klor- 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- propionylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av DL-4-[2-[2-(5-klor-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)propionylamino] etyl]benzoesyre-etylester.
Utbytte: 65 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 1.68-170°C
Eksempel 75
DL- 4-[ 2-[ 2-( 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl) propionylamino] ety1]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 62 ved katalytisk de halogenering av DL-4-[2-[2-(5-klor-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)-propionylamino]etyl]benzoesyre.
Utbytte': 64 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 152-154°C
Eksempel 7 6 DL- 4-[ 2-[( 2- piperidino- difenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre-Fremstilt ved alkalisk forsepning av 4-[2-[(2-piperidino-dif enyl) -acetylamino] etyl] benzoesyre-etylester analogt med eksempel 29.
Utbytte: 64 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 166-168°C
Eksempel 77
DL- 4 - ( 2- piperidino- difenyl)- acetylaminometyl) benzoesyre
Fremstilt ved alkalisk forsepning av 4-(2-piperidino-difenyl)-acetylaminometyl)benzoesyre-etylester analogt med eksempel 29.
Utbytte: 75 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 2 2 0-222°C
Eksempel 78
4- [ 2- [ ( 5- klor- 2- heksametylenimino- f enyl) - acetylamino]' etyl] - benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4 -[2-[(5-klor-2-heksametylenimino-fenyl)-acetylamino]etyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 42 % avdet teoretiske,
Smeltepunkt: 168°C
Eksempel 7 9
4-[ 2-[( 2- heksametylenimino- fenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 62 ved katalytisk dehalogenering av 4-[2-[(5-klor-2-heksametylenimino-feny1)-acetyl-
aminoj etyl]benzoesyre.
Utbytte: 70 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 14 4°C
Eksempel 8 0
4-[ 2- [ ( 5- klor- 2- pyrrolidino- fenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4 -[ 2-[(5-klor-2-pyrrolidino-fenyl)-acetylamino]etyl]benzoesyre-etylester .
Utbytte: 86 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 174-176°C
Eksempel 81
4-[ 2-[( 2- pyrroiidino- fenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 62 ved katalytisk dehalogenering av 4-[2-[(5-klor-2-pyrrolidino-fenyl)-acetylamino]-etyl]benzoesyre.
Utbytte: 3-7 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 150-152°C
Eksempel 82
4-[ 2-[( 5- klor- 2- heptametylenimino- fenyl)- acetylamino] etyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4 -[2-[(5-klor-2-heptametylenimino-fenyl)-acetylamino]etyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 43 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 188<Q>C
Eksempel 83
4-[ 2-[( 2- heptametylenimino- fenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 62 ved katalytisk dehalogenering av 4-[2-[(5-klor-2-heptametylenimino-fenyl)-acetylamino] etyl ] benzoesyre .
Utbytte: 73 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 152-154°C
Eksempel 84
DL- 4-[ 2-[ 2-( 2- pyrrolidino- fenyl) propionylamino] etyl] benzoesyre- etylester
Fremstilt fra DL-2-(2-pyrrolidino-fenyl)propionsyre og 4-(2-aminoetyl)benzoesyreetylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 64 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C
Beregnet: Moltopp: m/e =3 94
Funnet: Moltopp: m/e =3 94
Eksempel 8 5
DL- 4-[[ 2-( 2- pyrrolidino- fenyl) propionylamino] metyl] benzoesyre-etylester
Fremstilt fra DL-2-(2-pyrrolidino-fenyl)propionsyre og 4-amino-metyl-b.enzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 58 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C Beregnet: Moltopp: m/e =38 0
Funnet: Moltopp: m/e = 380
Eksempel 8 6
DL- 4-[ 2-[ 2-( 2- heksametylenimino- fenyl) propionylamino] etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra DL-2-(2-heksametylenimino-fenyl)propionsyre og 4-(2-amino-etyl)benzoesyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 72 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Beregnet: Moltopp: m/e = 422
Funnet: Moltopp: m/e = 422
Eksempel 87
DL- 4-[[ 2-( 2- heksametylenimino- fenyl) propionylaminojmetyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra DL-2-(2-heksametylenimino-fenyl)propionsyre og 4-(aminometyl)benzoesyre-etylester analogt med eksempel I. Utbytte: 6 9 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Beregnet: Moltopp: m/e =4 08
Funnet: Moltopp: m/e =4 08
Eksempel 88 DL- 4-[ 2-[( 2- pyrrolidino- difenyl)- acetylamino] etyl] benzoesyre-etylester Fremstilt fra (2-pyrrolidino-difenyl)-eddiksyre og 4-(2-aminoetyl)benzoesyre-etylester analogt med eksempel 20. Utbytte: 51 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 89-92°C
Eksempel 89
DL- 4-[ 2-[( 2- heksametylenimino- difenyl)- acetylamino] etyl]-benzoesyre- etylester
Fremstilt fra (2-heksametylenimino-difenyl)-eddiksyre og 4-(2-aminoetyl)-benzoesyre-etylester analogt med eksempel 20.
Utbytte: 49 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 8 0-8 3°C
Eksempel 90
4- [ 2- ( 2- oktahydro- lH- az. onino- benzoylamino) etyl ] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4-[2-(2-oktahydro-lH-azonino-benzoylamino)etyl]benzoesyre-etylester.
Utbytte: 71 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 154-156°C
Eksempel 91
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- lH- isoindol- 2- yl)-benzoylamino) etyl] benzoesyre- semihydrat
Fremstilt analogt med eksempel .5 ved alkalisk hydrolyse av 4-[2-J5-klor-2-(2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-isoindol-2-yl)-benzoylamino)etyl]benzoesyre-etylester.
Utbytte: 86 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 90°C spaltning
Eksempel 92
4-[ 2-( 5- klor- 2-( 1, 3- dihydro- isoindol- 2- yl)- benzoylamino) etyl]-benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 4-[2-(5-klor-2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-benzoylamino)etyl]-benzoesyre-etylester.
Utbytte: 74 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 224-226°C
Eksempel 93
5- amino- 2-( 2- azabicyklo[ 3. 3. 1] nonan- 2- yl)- benzoesyre
I 100 ml dimetylformamid oppløses 11 g 2-(2-azabicyklo-[3.3.1]nonan-2-yl)-5-nitro-benzoesyré, og ved et hydrogentrykk på 5 bar hydrogeneres med 10 %ig palladiumkull som katalysator ved romtemperatur. Efter avsluttet hydrogenopptak firafiltreres katalysatoren, oppløsningsmidlet a<y>destilleres i vakuum, og residuet bringes til krystallisasjon med etanol/petroleter. Utbytte: 7,5 g (76 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 215-217°C
Eksempel 94 5- amino- 2-[ 4-( 3- pentyl)- piperidino] benzoesyre Fremstilt analogt med eksempel 93 ved katalytisk hydrogenering av 5-nitro-2-[4-(3-pentyl)-piperidino]benzoesyre. Utbytte: 94,1 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 218°C
Eksempel 9 5
5- amino- 2-[ 4-( 5- nonyl)- piperidino] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 93 ved katalytisk hydro genering av 5-nitro-2-[4-(5-nonyl)-piperidino]benzoesyre. Utbytte: 85 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 130°C
Eksempel 9 6
5- amino- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 93 ved katalytisk -hydrogenering av 5-nitro-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre. Utbytte: 78,7 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 244-245°C
Eksempel 97 5- amino- 2-( 1, 3- dihydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre Fremstilt ved katalytisk hydrogenering av 2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-5-nitro-benzoesyre analogt med eksempel 93. Utbytte: 54 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 26 0°C
Eksempel 98
5- amino- 2-( 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- lH- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
3,4 g (11,8 mMol) 2-(2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-isoindol-2-yl)-5-nitro-benzpesyre suspenderes i 32 ml av en blanding av konsentrert saltsyre og metanol 1:1 og reduseres ved 0°C por-sjonsvis med 15,6 g (69 mMol) tinn(II)klorid-dihydrat. Efter avsluttet tilsetning efter-røres i noen timer ved romtemperatur, fortynnes med 3 00 ml H20, pH-verdien innstilles på 4 med natronlut, og ekstraksjon foretas med kloroform. Kloroformekstraktene tørres, og efter avdestillering av kloroformen i vakuum bringes residuet til krystallisasjon i aceton/eter. Utbytte: 2,3 g (75 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 287°C
Beregnet: Moltopp: m/e =2 58
Funnet: Moltopp: m/e = 258
Eksempel 9 9
( 5- amino- 2- pyrrolidino- fenyl) eddiksyre
Fremstilt ved katalytisk hydrogenering av (5-nitro-2-pyrrolidino-fenyl)eddiksyre analogt med eksempel 93.
Utbytte: 7 2 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 158°C
Eksempel 100
. ( 5- amino- 2- heptametylenimino- fenyl) eddiksyre
Fremstilt ved katalytisk hydrogenering av (5-nitro-2-heptametylenimino-fenyl)eddiksyre analogt med eksempel 93. Utbytte: 42 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 152-154°C
Eksempel 101
[ 5- amino- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- fenyl] eddiksyre
Fremstilt ved katalytisk hydrogenering av [2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-5-nitro-fenyl]-eddiksyre analogt med eksempel 93. Utbytte: 92 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 202-203°C
Eksempel 102 [ 5- amino- 2-( oktahydro- lH- azonino)- fenyl] eddiksyre Fremstilt ved katalytisk hydrogenering av [2-(oktahydro-lH-azonino) -5-nitro-f enyl] eddiksyre analogt med eksempel 93. Utbytte: 74 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 187-189°C
Ek. sempel 103
( 5- amino- 2- heksametylenimino- fenyl)- eddiksyre
Fremstilt ved katalytisk hydrogenering av (2-heksametylenimino-5-nitrofenyl)-eddiksyre analogt med eksempel 93. Utbytte: 48 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 156°C
( 5- amino- 2- piperidino- fenyl)- eddiksyre
Fremstilt ved katalytisk hydrogenering av (5-nitro-2-piperidino-fenyl)-eddiksyre analogt med eksempel 93.. Utbytte: 65 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 179-181°C
Eksempel 105
DL- 2-( 5- amino- 2- piperidino- fenyl)- propionsyre
Fremstilt fra DL-2-(5-nitro-2-piperidino-fenyl)-propionsyre ved katalytisk hydrogenering analogt med eksempel 93. Utbytte: 40 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 2 0 7°C
Eksempel 106
DL- 2-( 5- amino- 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- propionsyre
Fremstilt fra DL-2-(5-nitro-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)-propionsyre ved katalytisk hydrogenering analogt med eksempel 93.
Utbytte: 19 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 218°C
Eksempel 107 DL- 2-[ 5- amino- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- fenyl]- propionsyre Fremstilt ved katalytisk hydrogenering av DL-2-[5-nitro-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-fenyl]propionsyre analogt med eksempel 93.
Utbytte: 21 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 24 3°C
Eksempel 108
5- klor- 2-( 2- azabicyklo[ 3. 3. 1] nonan- 2- yl)- benzoesyre
6,5 g (25 mMol) 5-amino-2-(2-azabicyklo[3.3.1]nonan-2-yl)-benzoesyre oppløses i 90 ml halvkonsentrert saltsyre og diazo- • teres ved 0°C med en oppløsning av 1,5 g (27 mMol) natriumnitritt i 18 ml vann. Diazoniumoppløsningen settes dråpevis under omrøring til en oppløsning av 3 g (30 mMol) kobber(I)-klorid i 45 ml konsentrert saltsyre. Efter avsluttet nitrogen-utvikling omrøres videre i 2 til 3 timer. Klorforbindelsen utrystes med kloroform og renses over en silikagelkolonné med
eddiksyreetylester som elueringsmiddel.
Utbytte: 5,2 g (75 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 85-87°C
Eksempel 109
5- klor- 2-[ 4-( 3- pentyl)- piperidino]- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-[4-(3-pentyl)-piperidino]benzoesyre. Utbytte: 60,6 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 150°C
Eksempel 110
5- klor- 2-[ 4-( 5- nonyl)- piperidino] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-[4-(5-nonyl)-piperidino]benzoesyre. Utbytte: 58 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 148-150°C
Eksempel 111
5- brom- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre. Utbytte: 21 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 176°C
Eksempel 112
5- jod- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre. Utbytte: 19 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 174°C
Eksempel 113
5- cyan- 2-( oktahydro- isoindol- 2- y1)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre. Utbytte: . 33 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 190°C
Eksempel 114
5- fluor- 2-( oktahydro- isoindol- 2- y1)- benzoesyre
Fremstilt fra 5-amino-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre over [5-diazonium-2-(oktahydro-i soindol-2-yl)-benzoesyre]tetra-fluorborat [Utbytte 73 %, Smeltepunkt: 173°C (spaltning)] og påfølgende termisk spaltning.
Utbytte: 2 % av det teoretiske,
Beregnet: Moltopp m/e = 263
Funnet: Moltopp m/e = 263
Eksempel 115
5- hydroksy- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt fra 5-amino-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre ved diazotering og påfølgende utkokning av diazonium-saltet i 50 %ig svovelsyre ved 80-90°C.
Utbytte: 61 '% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 222-223°C
Eksempel 116
5- metoksy- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre- metylester
1 g (3,8 mMol) 5-hydroksy-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre i 10 ml absolutt dimetylformamid overføres til dinatrium- saltet med 0,19 g (8 mMol) 50 %ig natriumhydrid-dispersjon og alkyleres derefter med 1,66 g (11,7 mMol) metyljodid. Utbytte: 0,9 g (82 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 6 6-6 8°C
Eksempel 117
5- metoksy- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 5 ved alkalisk hydrolyse av 5-metoksy-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre-metylester. Utbytte: 91 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 132-134°C
Eksempel 118
5- metyl- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 135 fra 3-brom^4-(oktahydro-isoindol-2-yl)-toluen (Smeltepunkt: 110-112°C) med butyllitium og påfølgende karboksylering.
Utbytte: 46 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 157-159°C
Eksempel 119
5- klor- 2-( 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- lH- isoindoi- 2- y1)- benzoesyre
Fremstilt ved Sandmeyer-reaksjon analogt med eksempel 108 ved å gå ut fra 5-amino-2-(2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-isoindol-2-yl)-benzoesyre.
Utbytte: 12 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 201°C
Eksempel 120
2-( 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- heksahydro- lH- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt fra 5-amino-2-(2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-isoindol-2-yl)-benzoesyre ved diazotering med natriumnitritt og påfølgende reduksjon med kobber/saltsyre.
Utbytte: 5 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 156°C
Eksempel 121
5- acetamino- 2-( 2, 3, 3a, 4, 7, 7a- héksahydro- lH- isoindol- 2- yl)-benzoesyre
Fremstilt fra 5-amino-2-(2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-iH-isoindol-2-yl)benzoesyre ved acylering med acetylklorid i pyridin. Utbytte: 76 % av .det teoretiske,
Smeltepunkt: 226-227°C
Eksempel 122
5- klor- 2-( 1, 3- dihydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre.
Utbytte: 37 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 16 2°C
Eksempel 123
5- brom- 2-( 1, 3- dihydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre.
Utbytte: 63 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 178°C
Eksempel 124
2-( l, 3- dihydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 62 ved katalytisk dehalogenering. av 5-klor-2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre. Utbytte: 68 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 146-148°C
Eksempel 125
5- amino- 2-( 1, 3- dihydro- 5- klor- isoindol- 2- yl- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 93 ved reduksjon av 2-(1,3-d ihydro-5-klor-isoindol-2-yl)-5-nitro-benzoesyre med tinn(II)-klorid.
Utbytte: 23 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 235°C
Eksempel 126 5- klor- 2-( 1, 3- dihydro- 5- klor- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-(1, 3-dihy.dro-5-kldr-isoindol-2-yl)-benzoesyre.
Utbytte: 18 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 157°C
Eksempel 127 5- amino- 2-( 1, 3- dihydro- 5- metoksy- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 93 ved katalytisk hydrogenering av 2-(1,3-dihydro-5-metoksy-isoindol-2-yl)-5-nitro-benzoesyre.
Utbytte: 75 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 2 02°C
Eksempel 128 5- klor- 2-( 1, 3- dihydro- 5- metoksy- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-(1,3-dihydro-5-metoksy-isoindol-2-yl)-benzoesyre.
Utbytte: 34 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 148°C
Eksempel 12 9 2- ( 1, 3- dihydro- 5- me. toksy- isoindol- 2- yl) - benzoesyre Fremstilt analogt m,ed eksempel 62 ved katalytisk de halogenering av 5-klor-2-(1,3-dihydro-5-metoksy-isoindol-2-yl)-benzoesyre.
Utbytte: 64 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 14 0°C
Eksempel 13 0
2 -[ 4-( 3- pentyl)- piperidino]- benzoesyre
Fremstilt analogt med- eksempel 62 ved katalytisk dehalogenering av 5-klor-2-[4-(3-pentyl)-piperidino]benzoesyre. Utbytte: 31 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 134-136°C
Eksempel 131
5- brom-- 2-- [ 4- ( 3- pentyl) - piperidino] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-[4-(3-pentyl)-piperidino]benzoesyre. Utbytte: 21 % av det., teoretiske ,
Smeltepunkt: 157-158°C
Eksempel 132
5- cyan- 2-[ 4-( 3- pentyl)- piperidino] benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 5-amino-2-[4-(3-pentyl)-piperidino]benzoesyre. Utbytte: 19 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 171°C
Eksempel 13 3
4 -[ 4-( 3- pentyl)- piperidino]- isoftalsyre
Fremstilt ved alkalisk forsepning av 5-cyan-2-[4-(3-pentyl)-piperidino]-benzoesyre analogt med eksempel 5.
Utbytte: 27 .% av det teoretiske,
Eksempel 134
5- acetamino- 2-[ 4-( 3- pentyl)- piperidino]- benzoesyre
Fremstilt fra 5-amino-2-[4-(3-pentyl)-piperidino]-benzoesyre ved acetylering med eddiksyreanhydrid.
Utbytte: 23 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 26 0-2 63°C
Eksempel 135-
5 ?metyl- 2-( oktahydro- lH- azonino)- benzoesyre
3,1 g (10,5 mMol) 3-brom-4-(oktahydro-lH-azonino)-toluen oppløses i 100 ml absolutt eter. Under nitrogen tilsettes dråpevis ved -50°C 20 ml av en 15 %ig butyllitiumoppløsning i heksan. Deréfter lar man reaksjonsblandingen komme til romtemperatur. Derefter settes reaksjonsblandingen raskt dråpevis til en suspensjon av fast karbondioksyd i absolutt eter, og den omrøres natten over. Derefter tilsettes vann, og pH-verdien innstilles på 4-5 med fortynnet saltsyre. Efter ekstraksjon med kloroform foretas kolonnekromatografisk rensning over silikagel (elueringsmiddel: toluen/eddiksyreetylester = 1:1).
Utbytte: 1,35 g (49,3 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: ' 87°C
• Eksempel 136
DL- 2-( 5- klor- 2- piperidino- fenyl)- propionsyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra DL-2-(5-amino-2-piperidino-fenyl)-propionsyre. Utbytte: 45 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 134-135°C
Eksempel 137
DL- 2-( 5- klor- 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- propionsyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra DL-2-(5-amino-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)-propionsyre.
Utbytte: 17 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 139-140°C
Eksempel 138
DL- 2-[ 5- klor- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- fenyl]- propionsyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra DL-2-[5-amino-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-fenyl]-propionsyre.
Utbytte: 27 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 151-152°C
Eksempel 13 9
( 5- klor- 2- oktahydro- lH- azonino- fenyl)- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra (5-amino-2-oktahydro-lH-azonino-fenyl)-eddiksyre .
Utbytte: 58 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 63-65°C
Eksempel 140
( 5- klor- 2- heptametylenimino- fenyl)- eddiksyre
...Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra (5-amino-2-heptametylenimino-fenyl)-eddiksyre. Utbytte: 43 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 78°C
Beregnet: Moltopp m/e = 280/2
Funnet: Moltopp m/e = 2 80/2
Eksempel 141
( 5- klor- 2- heksametylenimino- fenyl)- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra (5-amino-2-heksametylenimino-fenyl)-eddiksyre. Utbytte: 77 % av det teoretiske,
Smeltepunkt:' <20°C
Eksempel 142
( 5- klor- 2- piper idino- fenyl)- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon
ved å gå ut fra (5-amino-2-piperidino-fenyl)-eddiksyre.
Utbytte: 63 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 105°C
Eksempel 14 3
( 5- klor- 2- pyrrolidino- fenyl)- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra (5-amino-2-pyrrolidino-fenyl)-eddiksyre. Utbytte: 54 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 105-107°C
Eksempel 144
[ 5- klor- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- fenyl]- eddiksyre Fremstilt analogt.med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra f5-amino-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-fenyl]-eddiksyre.
Utbytte: 40 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 156-157°C
Eksempel 14 5
[ 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- fenyl]- eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 120 fra [5-amino-2-(oktahydro-i soindol-2-yl)-fenyl]-eddiksyre.
Utbytte: 15 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 135-136°C
Eksempel 14 6
[ 5- klor- 2- (- 4- ( 3- pentyl) - piperidino) - fenyl ] - eddiksyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra [5-amino-2-(4-(3-pentyl)-piperidino)-fenyl]-eddiksyre.
Utbytte: 17 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Eksempel 147 .
( 2- piperidino- difenyl) eddiksyre- hydroklorid
a) ( 2- piperidino- difenyl) acetonitril
Til 17,0 g (52,8 mMol) 2-piperidino-benzhydryl-klorid^
hydroklorid (fremstilt fra 2-piperidino-benzhydrylalkohol ved behandling med tionylklorid);i 200 ml dimetylsulfoksyd setter man 8,5 g (0,17 mol) natriumcyanid og omrører videre i 2 timer ved 60-70°C. Derefter tilsetter man kald, fortynnet natronlut og ekstraherer med metylenklorid. Efter tilsetning av noe aktivt kull ekstraheres de inndampede ekstrakter i varm til-stand med petroleter (90-110°C). Efter inndampning av petroleter-ekstraktene blir det tilbake en gulig olje.
Utbytte: 12,7 g (87 % av det teoretiske), olje.
b) ( 2- piperidino- difenyl)- eddiksyre- hydroklorid
1,5 g (5,4 mMol) '(2-piperidino-dif enyl)-acetonitril kokes
under tilbakeløpskjøling i 3 timer med 50 ml konsentrert saltsyre. Derefter inndamper man til tørrhet og omkrystallisérer fra 2 N saltsyre.
Utbytte: 1,2 g (75,2 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 195-200°C (spaltning)
Eksempel 148
2-( oktahydro- i soindol- 2- yl)- nikotinsyre
3,15 g (20 mMol)'2-klor-nikotinsyre og 2,5 g (20 mMol) oktahydro-isoindol i 50 ml etanol oppvarmes i 18 timer under til-bakeløpsk jøling sammen med 5,2 g (40 mMol) N-etyldiisopropylamin. Derefter inndampes reaks jonsblandingen,. opptas i vann og tilsettes 20 mMol iseddik. Derefter ekstraheres med kloroform.
De tørrede kloroformekstrakter inndampes, og den oppnådde krystallinske rest omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 1,8. g (37 % av det teoretiske),
Smeltepunkt: 217-218°C
Eksempel 14 9 5- klor- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- nikotinsyre
Fremstilt fra 2,5-diklor-nikotinsyre og oktahydro-isoindol analogt med eksempel 148.
Utbytte: 36 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 23 3-23 5°C
Eksempel 150
6- metyl- 2- piperidino- nikotinsyre
Fremstilt fra 2-klor-6-metyl-nikotinsyre og piperidin analogt med eksempel 148.
Utbytte: 68 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 120-122°C
Eksempel 151
5- klor- 6- metyl- 2- piperidinonikotinsyre
Fremstilt fra 2,5--diklor-6-metyl-nikotinsyre og' piperidin analogt med eksempel 148.
Utbytte: 56 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 130-132°C
Eksempel 152
5- klor- 2- oktahydro- lH- azonino- nikotinsyre
Fremstilt fra 2,5-diklor-nikotinsyre og oktahydro-lH-azonin analogt med eksempel 148.
Utbytte: 57 % av. det teoretiske,
Smeltepunkt: 154-156°C
Eksempel 153
5- klor- 2-( cis- 3, 5- dimetyl- piperidino)- nikotinsyre
Fremstilt fra 2,5-diklornikotinsyre og cis-3,5-dimetyl-piperidin analogt med eksempel 14 8. Utbytte: 40 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 78-80°C
Eksempel 154
5- klor- 2- piperidino- nikotinsyre
Fremstilt fra 2,5-diklor-nikotinsyre og piperidin analogt med eksempel 14 8.
Utbytte: 63 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 149-152°C
Eksempel 155
5- brom- 6- metyl- 2- piperidino- nikotinsyre
Fremstilt fra 5-brom-2-klor-6-metyl-nikotinsyre og piperidin
. analogt med eksempel 148.
Utbytte: 35 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 108-111DC
Eksempel 156
5- brom- 2- piperidino- nikotinsyre
Fremstilt fra 5-br6m-2-klor-nikotinsyre og piperidin analogt med eksempel 14 8.
Utbytte: 43 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: . 172-174°C
Eksempel 157
[ 2- piperidino- pyridyl-( 3) jeddiksyre
Fremstilt ved alkalisk forsepning av [2-piperidino-pyridyl-(3)]eddiksyre-etylester med smeltepunkt <20°C (fremstilt fra
[2-piperidino-pyridyl-(3)]-acetonitril ved kokning med etanolisk saltsyre) analogt med eksempel 5.
Utbytte:. 81 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 112-115°C
Eksempel 158
[ 5- klor- 2- piperidino- pyridyl-( 3)] eddiksyre
Fremstilt ved alkalisk forsepning av [5-klor-2-piperidiho-pyridyl-(3)]eddiksyre-etylester med smeltepunkt <20°C (fremstilt fra [5-klor-2-piperidino-pyridyl-(3)]acetonitril ved kokning med etanolisk saltsyre) analogt med eksempel 5.
Utbytte: 89 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: 12 4-12 6°C
Eksempel 159
5- klor- 6- metyl- 2-( cis- 3, 5- dimetyl- piperidino) nikotinsyre
Fremstilt fra 2,5-diklor-6-metyl-nikotinsyre og cis-3,5-dimetyl-piperidin analogt med eksempel 14 8.
Utbytte: 18 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: <2 0°C
Eksempel 160 5- brom- 6- metyl- 2-( cis- 3, 5- dimetyl- piperidino) nikotinsyre
Fremstilt fra 5-brom-2-klor-6-metyl-nikotinsyre og cis-3,5-dimetyl-piperidin analogt med eksempel 14 8.
Utbytte: 28 % av det.teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C
Eksempel 161
1- metyl- 2- piper idino- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 135 ved omsetning av 3-brorn-2- piperidino-toluen med butyl-litium og påfølgende karboksylering med karbondioksyd.
Utbytte: 64 % av det teoretiske,
Smeltepunkt: . 126-128°C
Beregnet: Moltopp: m/e = 219
Funnet: Moltopp: m/e = 219
Eksempel 162
3- klor- 2- piperidino- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra 3-amino-2-piperidino-benzoesyre. Utbytte: 54 % av det teoretiske,
Beregnet: Moltopp: m/e = 239/241 (1 Cl)
Funnet: Moltopp: m/e = 23 9/2 41 (1 Cl)
Eksempel 16 3
3- metyl- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 135 ved omsetning av 3-brom-2- (oktahydro-isoindol-2-yl)-toluen med butyl-litium.og på-følgende karboksylering med karbondioksyd.
Utbytte: 53 % av det teoretiske,
Beregnet: C 74,10 H 8,16 N 5,40
Funnet: 74,27 8,29 5,53
Beregnet: Moltopp m/e =2 59
Funnet: Moltopp m/e = 259
Eksempel 164
3- kior- 2-( oktahydro- isoindol- 2- yl)- benzoesyre
Fremstilt analogt med eksempel 108 ved Sandmeyer-reaksjon ved å gå ut fra '3-amino-2-(oktahydro-isoindol-2-yl)-benzoesyre. Utbytte: 59 % av det teoretiske,
Beregnet: C 64,40 H 6,48 Cl 12,67 N 5,00
Funnet: 64, 27 .6,40 12 , 49! 5,12
Beregnet: Moltopp m/e = 279/281 (1 Cl)
Funnet: Moltopp m/e = 279/281 (1 Cl)

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider med den generelle formel
hvor m er tallet 0 eller 1, n. er tallet 1 eller 2, R ér et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer, R^ er et hydrogen-, fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en alkyl-eller alkoksygruppe med hver 1 til 4 karbonatomer, en cyano-, hydroksy- eller trifluormetylgruppe eller en eventuelt med en alkylgruppe med. 1 til 3 karbonatomer, et fluor-, klor-eller bromatom substituert fenylgruppe, R2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en piperidino-, 3,5-dimetyl-piperidino-, oktahydro-lH-azonino-, dekahydro-azecino-, 1,3-dihydro-isoindolo-, heksahydro-iso-""' indolo- eller oktahydro-isoindologruppe, en med en alkyl gruppe med 5 til 10 karbonatomer substituert-piperidino-gruppe, en azabicykloalkylgruppe med 7 til 12 karbonatomer i bicykloalkanringen som kan være substituert med en eller flere alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer; eller én eventuelt med et halogenatom, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en aminogruppe substituert 1,3-dihydro-isoihdologruppe, eller også, når m betyr tallet 1, en pyrroli dino-, heksametylenimino- eller heptametyleniminogruppe, X er en CH-gruppe eller et nitrogenatom, Rg er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en arylgruppe, og Z er en eventuelt forestret karboksygruppe, og deres optisk aktive antipoder, såfremt de inneholder et asymmetrisk karbonatomr og deres addisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige salter med'uorganiske eller organiske syrer og også baser når Z betyr en karboksygruppe, karakterisert ved ata) en karboksylsyre med den generelle formel
■hvor R, R-^, R2 / R3 f Rg # X og m er som innledningsvis angitt, eller et eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt reaktivt derivat derav, omsettes med et amin med den generelle formel
hvor Z og n er som innledningsvis angitt, eller med et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet N-aktivert amin med den generelle formel XII når en karboksylsyre med-den generelle formel XI anvendes og når Z i et N-aktivert amin med den generelle formel XII ikke betyr en karboksygruppe, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en CH-gruppe og m tallet 0, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^ , Z og n er som innledningsvis angitt, og..E betyr en utskiftbar rest såsom et halogenatom, med et amin med den generélle formel
hvor 1*2 og R., er som innledningsvis angitt, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Z betyr en karboksygruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R, til R.,, RT0, X, m og n er som innledningsvis angitt, og G betyr en gruppe som ved oksydasjon kan overføres til en karboksygruppe, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I.hvor Z betyr en karboksygruppe, hydrolyseres en for bindelse med den.generelle formel
hvor R, R^ til R^ , Rg, X, m og n er som innledningsvis angitt, og Q er en gruppe som ved hydrolyse kan overføres til en karboksygruppe, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en CH-gruppe og m tallet 0, omsettes et amid med den generelle formel
hvor R og R, til R., er som innledningsvis angitt, eller dets alkalisalt, med en forbindelse med.den generelle formel
hvor Z og n er som innledningsvis angitt, og Y betyr en nukleofil, utgående gruppe såsom et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, eller f) for fremstilling av forbindelser med den.generelle formel I hvor X betyr en CH-gruppe og Z en karboksygruppe, acyleres en forbindelse med den generelle formel Ti
hvor R, R^ til R^ , Rg, m og n er som innledningsvis angitt, med et oksalylhalogenid eller fosgen i nærvær av eri Lewis-syre, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en CH-gruppeb g Z en karboksylgruppe, omsettes en forbindelse med den•generelle formel
hvor R, R^ til R^/ Rg/ m og n er som innledningsvis angitt, med et eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt hypo-halogenitt, og en således fremstilt forbindelse med formel I hvor Z er en karboksygruppe, overføres eventuelt derefter ved forestring til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Z betyr en forestret karboksygruppe, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I over-føres eventuelt.til sine syreaddisjonssalter, særlig til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer og også baser når Z betyr en karboksygruppe .
2. Fremgangsmåte som angitt i krav' 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I hvor m er tallet 0 eller 1, n er tallet 2, X er en CH-gruppe, Z er en karboksy- eller alkoksy-karbonylgruppe med i alt 2 til 4 karbonatomer, R er et hydrogenatom, Rg er et hydrogenatom, en metyl- eller fenylgruppe, R^ i 5-stilling . er en metylgraappe, et fluor- eller kloratom, og
R>2 og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom er en 2-aza-bicyklo[3.3.1]nonan-2-yl- eller oktahydro-lH-azoninogruppe, deres optisk aktive antipoder hvis de inneholder et asymmetrisk karbonatom, og deres fysiologisk forlikelige addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer og også baser når Z betyr en.karboksygruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[2-[2-(2-azabicyklo[3.3.1]nbnan-2-yl)-5-klor-benzoylamino]etyl]benzoesyre, dens alkylestere med 1 til 3 -karbonatomer og dens addisjonssalter.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-[2-[ 5-fluor-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino]etyl]-benzoesyre, dens alkylestere med 1 tii 3 karbonatomer og dens addisjonssalter.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert v ed at man fremstiller 4-[2-[5-metyl-2-(oktahydro-lH-azonino)-benzoylamino]etyl]-benzoesyre, dens alkylestere med 1 til 3 karbonatomer og dens addisjonssalter.
NO820046A 1981-01-10 1982-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater NO820046L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3100535A DE3100535A1 (de) 1981-01-10 1981-01-10 "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820046L true NO820046L (no) 1982-07-12

Family

ID=6122396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820046A NO820046L (no) 1981-01-10 1982-01-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0056144A1 (no)
JP (1) JPS57140766A (no)
KR (1) KR830009072A (no)
AU (1) AU7929082A (no)
CS (1) CS236668B2 (no)
DD (1) DD202021A5 (no)
DE (1) DE3100535A1 (no)
DK (1) DK536281A (no)
ES (4) ES508586A0 (no)
FI (1) FI820060L (no)
GB (2) GB2091729A (no)
GR (1) GR75135B (no)
HU (1) HU187561B (no)
IL (1) IL64732A0 (no)
NO (1) NO820046L (no)
PH (1) PH20430A (no)
PL (2) PL238405A1 (no)
PT (1) PT74262A (no)
ZA (1) ZA82149B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3211934A1 (de) * 1982-03-31 1983-10-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE3320583A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
US5312924A (en) 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5216167A (en) * 1983-12-30 1993-06-01 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides
JPS61165372A (ja) * 1985-01-17 1986-07-26 Daicel Chem Ind Ltd ５−ハロピリジン−３−カルボキサミド化合物
JPH0710846B2 (ja) * 1985-01-18 1995-02-08 ダイセル化学工業株式会社 ４−置換オキシ−３−ピリジンカルボキサミド化合物
EP0716656A1 (en) * 1993-09-03 1996-06-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
CN101137758B (zh) 2004-11-03 2012-10-10 意力速分子诊断股份有限公司 均相分析物检测
ES2376578T3 (es) 2004-11-03 2012-03-15 Iris Molecular Diagnostics, Inc. Microburbujas para separación por afinidad.
KR20070112775A (ko) * 2005-01-10 2007-11-27 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절자로서의 아미노페닐 유도체

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163788A (en) * 1968-03-27 1979-08-07 Ciba-Geigy Corporation Tertiary aminoacids
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2655144A1 (de) * 1976-12-06 1978-06-08 Basf Ag Substituierte nicotinsaeureamide
DE3016650A1 (de) * 1979-07-13 1981-11-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-amino-benzoesaeure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte
DE3016651A1 (de) * 1980-04-30 1981-11-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue carbonsaeureamide, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
EP0023569B1 (de) * 1979-07-13 1983-06-22 Dr. Karl Thomae GmbH Carbonsäure-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2928352A1 (de) * 1979-07-13 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue aminobenzoesaeureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2949259A1 (de) * 1979-07-13 1981-06-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminobenzoesaeureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES8305345A1 (es) 1983-04-01
FI820060L (fi) 1982-07-11
PH20430A (en) 1987-01-05
ES8305718A1 (es) 1983-04-16
ZA82149B (en) 1983-09-28
CS236668B2 (en) 1985-05-15
ES513846A0 (es) 1983-04-16
AU7929082A (en) 1982-07-22
PL234662A1 (en) 1983-01-31
ES8304145A1 (es) 1983-02-16
PT74262A (pt) 1982-02-01
KR830009072A (ko) 1983-12-17
ES508586A0 (es) 1983-02-16
JPS57140766A (en) 1982-08-31
GB2091729A (en) 1982-08-04
ES513844A0 (es) 1983-05-01
PL238405A1 (en) 1983-05-23
ES513845A0 (es) 1983-04-01
DK536281A (da) 1982-07-11
GR75135B (no) 1984-07-13
DE3100535A1 (de) 1982-08-12
GB8422314D0 (en) 1984-10-10
DD202021A5 (de) 1983-08-24
ES8306137A1 (es) 1983-05-01
IL64732A0 (en) 1982-03-31
HU187561B (en) 1986-01-28
EP0056144A1 (de) 1982-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO820046L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
US4284629A (en) Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof
CA1064933A (en) Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them
US5359068A (en) Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
KR20080049020A (ko) 신규한 인돌 화합물
US4727150A (en) Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives
PL164432B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenolu PL
NO152005B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
NO760054L (no)
NO831170L (no) Salicylderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelsene og deres anvendelse
US3271394A (en) Alpha-indolyl-3-acetic acid esters
NO141850B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolderivater
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
US4158063A (en) Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4154734A (en) Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
US5137909A (en) Indole derivative and method of production thereof
DK158227B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede imidazooe1,5-aaapyridiner eller 5,6,7,8-tetrahydroderivater deraf eller salte deraf
JPS63141969A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
NO159590B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyre-derivater.
EP0084292B1 (en) N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US4859663A (en) Multiply substituted pyridine 1-oxide compounds which are useful in treating brain disorders
EP0287971A2 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations