NO760054L - - Google Patents

Info

Publication number
NO760054L
NO760054L NO760054A NO760054A NO760054L NO 760054 L NO760054 L NO 760054L NO 760054 A NO760054 A NO 760054A NO 760054 A NO760054 A NO 760054A NO 760054 L NO760054 L NO 760054L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
biphenyl
methoxy
propionic acid
ethyl
Prior art date
Application number
NO760054A
Other languages
English (en)
Inventor
G Griss
W Grell
R Hurnaus
B Sauter
B Eisele
N Kaubisch
M Leitold
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752500692 external-priority patent/DE2500692C3/de
Priority claimed from DE19752547872 external-priority patent/DE2547872A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO760054L publication Critical patent/NO760054L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiolo-
gisk aktive bifenyloksy-derivater."
Det er kjent at 2-(4-klorfenoksy)-2-metyl-propionsyreetylester (se britisk patent 860 .303), 2-metyl-2- 4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]fenoksy -propionsyreetylester (se tysk off-entliggjørelsesskrift 2.149.070) og 2-[4-(4-klorfenyl)-fenoksy]-2-inetyl-propionsyremetylester (se britisk patent 1.121 .722) er i besittelse av kolesterol- og triglycerid-senkende egenskaper.
Det er nu overraskende funnet at forbindelsene med den generelle formel I
hvor
R betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylrest med 3 til 6 karbonatomer eller en fenyl-rest som kan være mono-, di- eller trisubstituert med halogen, alkyl eller alkoksy hvor alkyldelen kan inneholde fra 1 til 3 karbonatomer, en fenylalkyl-, fenylalkeny1- eller pyridylgruppe,
F*2 betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer,
R 3 betyr en hydroksymety1- eller karboksylgruppe, en alkoksykarbo-nylgruppe med 2 til 7 karbonatomer eller en cykloalkoksykarbonyl-gruppe med 4 til 8 karbonatomer,
A betyr en -CO-NH- eller -NH-CO- gruppe, og
n betyr tallet 1, 2 eller 3,
og deres salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R^betyr en karboksylgruppe,
er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig kolesterol- og triglycerid-senkende egenskaper som er overlegne i forhold til egenskapene for de innledningsvis nevnte forbindelser .
Blant de ovenfor angitte definisjoner for restene R^, R2
og R^foretrekkes særlig at R^betyr en metyl-, propyl-, pentyl-, heksyl-, fenyl-, benzyl-, fenyletyl-,' metylfenyl-,fluorfenyl-, klorfenyl-, bromfenyl-, 2-metoksy-5-klorfenyl-, dimetoksyfenyl-, trimetoksyfenyl- eller fenyletenylgruppe, at R2betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe og at R^ betyr en karboksyl-, karbmet-oksy-, karbetoksy-, karbpropoksy-, karboisopropoksy-, karbbutoksy-eller karheksyloksygruppe.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med formel I. ved følgende fremgangsmåter: a) Omsetning av et hydroksy-bifenyl-derivat med den;
generelle formel II,
hvor
R^, A og n er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel III
hvor
R2og R^er som ovenfor angitt og
X betyr et halogenatom.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom metyletylketon, dimetylformamid, glykbldimetyleter og fortrinnsvis i nærvær av en base såsom kaliumkarbonat eller natriumhydrid ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis imidlertid ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen
kan imidlertid også utføres i smelte.
b) Omsetning av et diazoniumsalt med den generelle formel IV,
hvor
, A.og n er som ovenfor angitt og Y betyr et anion av en uorganisk syre, f.eks. et kloridanion, med et fenoksyderivat med den generelle formel V,
hvor
R2og R^er som ovenfor angitt.
Omsetningen utføres fortrinnsvis med et diazoniumsalt som er dannet in situ fra det tilsvarende anilin og natriumnitrit i nærvær av en syre såsom saltsyre, i et oppløsningsmiddel såsom vann, vann/metanol eller vann/dioksan, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0<q>g 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Hvis man ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen får en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en esterrest, kan denne overføres ved hjelp av hydrolyse til den tilsvarende karboksylforbindelse eller ved hjelp av reduksjon med et komplekst metallhydrid til den tilsvarende hydroksymetylforbind-else.
Den påfølgende^hydrolyse utføres hensiktsmessig i et opp-løsningsmiddel såsom vann/dioksan, vann/etanol eller vann/metyletylketon, fortrinnsvis i nærvær av en base såsom natronlut eller kalilut og ved temperaturer opptil det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, og den påfølgende reduksjon utføres i et oppløs-ningsmiddel såsom eter, tetrahydrofuran eller dioksan med et komplekst metallhydrid såsom litiumaluminiumhydrid ved temperaturer mellom 20 og 60°C.
Videre kan de erholdte forbindelser med den generell formel I hvor betyr en karboksylgruppe, omdannes til de fysiolo-, gisk fbrlikelige salter derav med uorganiske éller organiske baser. Som baser anvendes f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og cykloheksylamin.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med. den generelle formel II er likeledes nye og kan fremstilles efter følgende fremgangsmåte:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel VI,
hvor
n er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel VII,
hvor
er som ovenfor angitt og
Z betyr en hydroksylgruppe eller et halogenatom, eller omsetning av en forbindelse med den generelle formel VIII,
hvor
n er som ovenfor angitt, eller et halogenid eller anhydrid derav, med et passende amin med formel R^NH^.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom dioksan, vann/dioksan, eventuelt i nærvær av en base såsom kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, trietylamin eller pyridin og eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel såsom cykloheksyl-karbodiimied eller tionylklorid ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med den generelle formel VI får man efter følgende fremgangsmåter:
a) Eterspaltning og forsepning av en forbindelse med den generelle formel IX,
hvor n er som ovenfor angitt og
R^betyr en lavere alkylrest med 1 til 3 karbonatomer.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et middel som er egnet for eterspaltning og hydrolyse, såsom bromhydrogensyre eller.
i bromhydrogensyre/iseddik ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved koketemperaturen for den anvendte blanding.
b) Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel X,
hvor
n er som ovenfor angitt og
R,- betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylrést med 1 til 3 karbonatomer, og eventuelt påfølgende eterspaltning.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom metanol eller metanol/ammoniakk med nascerende eller kata-lytisk dannet hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel ved 50 atm. og romtemperatur. Den eventuelt påfølgende eterspaltning utføres hensiktsmessig med bromhydrogensyre/iseddik ved koketemperaturen.
Utgangs forbindelsene med den generelle formel III er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles fra de passende forbindelser ved halogenering.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med den generelle formel IV. får man fra det tilsvarende anilin ved diazoter-ing med natriumnitrit, og forbindelsen med formel V fra fenol og en forbindelse med formel III i nærvær av en base.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser
med den generelle formel I og deres salter verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig kolesterol- og triglycerid-senkende,
som er klart bedre enn egenskapene for forbindelsene beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2.149.070 og i de britiske pat-
enter 860.303 og 1.121.722.
Eksempelvis ble forbindelsene
A = 2-metyl-2-{4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-bifenyl-4'-oksyJ -propionsyreetylester,
B 2-metyl-2-[4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]bifenyl-4 1-oksy]-propionsyre ,
C = 2-metyl-2-[4-[2-(2-metoksy-benzamido)-etyl]-bifenyl-4'-oksyj-propionsyreetylester og
D = 2-metyl-2-{4-[2-(2-metoksy-benzamido)-etyl]bifenyl-4<1->oksyj-propionsyre
u
undersøkt i sammenligning med
E = 2-(4-klorf enoksy)-2-mety.l-propionsyreetylester ,
F = 2-[4-(4-klorfenyl)-fenoksy]-2-metyl-propionsyremetylester og
G = 2-metyl-2-^4-[2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-fenoksy} -
propionsyreetylester
med hensyn til 1ipidsenkende egenskaper:
1. Lipidsenkende virkning:
Prøveforbindelsene ble administrert til normolipemiske, 250-300 g tunge hannrotter 2 ganger med en avstand på 20 timer via spiserørsonde. Ved forsøkets begynnelse ble maten tatt fra dyrene, mens de fikk drikke det de ville. 28 og 44 timer efter forsøkets begynnelse ble serumkolesterol- og triglycerid-speilet bestemt. Målingen av kolesterol og triglycerider ble foretatt samtidig på en såkalt "autoanalyser"; og den prosentvise senkning ble beregnet i forhold til en kontrollgruppe behandlet med placebo.
Man fant den kolesterol-setfkende virkning av prøveforbind-elsene efter oral administrering av en dose eller efter oral admin istrering av forskjellige doser. Derpå bestemte man ved regre-sjonsanalyse den dose som senker kolesterol-speilet i serum med 15% (ED ) resp. med 20% (ED2Q):
2. Akutt toksisitet
Den orienterende toksisitet ble bestemt på grupper på hver 5 eller 6 hvite mus efter administrering av en dose på 2,5 g/kg,
5 g/kg eller 10 g/kg p.o. (observasjonstid: 14 dager):
De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt tilberedes i kombinasjon med andre aktive stoffer i vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer såsom tabletter, dragéer, kap-sler, stikkpiller eller oppløsninger, og enkeltdosen er 5 til 100 mg, fortrinnsvis 5 til 30 mg, og den daglige dose 10 til 30 mg, fortrinnsvis 15 til 90 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfin-nfelsen ytterligere.
■ Bemerkning: Forbindelsene ifølge eksemplene er tildels oljer som meget langsomt og bare meget vanskelig kan krystalliseres. For fysikal-sk karakterisering ble derfor M-+ H målt i et Finnigan massespek-trometer 3300 med kjemisk ionisasjon ved anvendelse av isobutan som reaktantgass.
Eksempel A
4-[ 2- amino- etyl]- 4'- hydroksy- bifenyl
Til en suspensjon av 131 g (540 mmol) 2-[4-metoksy-bifenyl-(4')-yl]eddiksyre (smeltepunkt: 184°C) i 540 ml absolutt etanol settes langsomt dråpevis ved 0°C 77 ml (1080 mmol) tionylklorid. Efter 30 minutters oppvarmning til koketemperatur avdestilleres etanolen i en rotasjonsfordamper. Avdampningsresiduet oppløses i 2 1 eter, vaskes syrefritt med vann, tørres over natriumsulfat og omkrystalliseres fra litt etanol efter avdestillering av eteren. Man får således 86 g (59% av det teoretiske) [4-metoksy-bifenyl-(4<1>)-yl]-eddiksyre-etylester med smeltepunkt 66°C. 44 g (163mmol) av denne ester reduseres i 1,8 1 eter med 3,4 g (89 mmol) litiumaluminiumhydrid til 2-[4-metoksy-bifenyl-(4')-yl]-etanol.
Utbytte: 33 g (89% av det teoretiske), smeltepunkt: 133°C.
17,6 g (77 mmol) 2-[4-metoksy-bifenyl-(4')-yl]-etanol settes porsjonsvis til 81 ml tionylklorid og oppvarmes i 5 timer til tilbakeløpstemperatur. Avdampningsresiduet oppløses i kloroform og filtreres over en silikagelkoloenne. Efter avdestillering av kloroformen får man 11 g (60% av det teoretiske) 2-[4-metoksy-bif enyl-(4')-yl]-etylklorid. 'Smeltepunkt: < 20°C.
For fremstilling av N- 2-[4-metoksy-bifenyl-(4')-yl]-
etyl ftalimid oppvarmes 80 g (326 mmol) av den ovenfor erholdte klorforbindelse i .1,4 1 absolutt dimetylformamid med 61 g (330 mmol) ftalimidkalium i 9 timer til 140°C. Efter opparbeidelse får man 73,5 g (63% av det teoretiske) med smeltepunkt 189°C.
Den samtidige eterspaltning og hydrolytisk spaltning av
det erholdte ftalimid foretaes ved 48 til 72 timers oppvarmning i en blanding av 48%ig vandig bromhydrogensyre og iseddik (3:1) . Råproduktet utfelles ved pH 8,0, tørres og omkrystalliseres fra litt absolutt dimetylformamid. Man får 4-[2-amino-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl i et utbytte på 65% av det teoretiske. Smeltepunkt: >350°C.
M + H = 214
M, = 213,27
ber '
Eksempel B
4- aminometyI- 4'- hydroksy- bifenyl
[4-metoksy-bifenyl-(4')-yl]-eddiksyre-etylester (se eksempel A) overføres med hydrazinhydrat til hydrazidet.
Utbytte: 88% av det teoretiske, smeltepunkt: 210°C.
Man får 4-metoksy-4'-metoksykarbonylamidometyl-bifenyl ved Curtius-avbygning av hydrazidet (se R. Robinson og W.M. Todd i J. Chem. Soc. 1939 , 1744) i et utbytte på 65% av det teoretiske og et smeltepunkt på 176°C.
For eterspaltning og hydrolyse av uretanet oppvarmes 4-metoksy-4'-metoksykarbonylamidometyl-bifenyl i 6 timer i en blanding av -40%ig vandig bromhydrogensyre og iseddik (3:1) til kokning. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet oppløses resten i natronlut, råprouktet utfelles ved å regulere pH-verdien til 7-8, det tørres og omkrystalliseres fira litt absolutt dimetylf ormamid. Utbytte: 69% av det teoretiske, smeltepunkt: 165°C (spaltning).
Eksempel C
4-[ 3- aminopropyl]- 4'- hydroksy- bifenyl
4-[2-cyanetyl]-4<1->metoksy-bifenyl: fremstilt fra 4-[2-klor-etyl]-4'-metoksy-bifenyl (se eksempel A) ved 78 timers kokning
med kaliumcyanid i vandig etanol.
Utbytte: 52% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 105 - 107°C.
4-[3-aminopropyl]-4'-metoksy-bifenyl-hydroklorid: fremstilt fra 4-[2-cyanetyl]-4'-metoksy-bifenyl ved hydrogenering i metanolisk ammoniakk ved 50 atm. og med Raney-nikkel som kata-lysator.
Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 315 - 317°C.
4-[3-aminopropyl]-4<1->hydroksy-bifenyl: fremstilt fra 4-[3-aminopropyl]-4'-metoksy-bifenyl ved spaltning med vandig bromhydrogensyre .
Utbytte: 60% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 300°C.
Eksempel D
4- [ 2- ( 2- metoksy- 5- klor- benzamido)- ety1]- 4'- hydroksy- bifenyl
43 g (20,1 mmol) 4-[2-amino-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl, opp-løst i en blanding av 8,5 g (21,3 mmol) natriumhydroksyd i 270 ml vann og 100 ml dioksan, acyleres med 41,5 g (20,1 mmol) 2-metoksy-5- klor-benzoylklorid ved 0°C. Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur utristes med kloroform, og den organiske fase tørres over natriumsulfat. Ved avdestillering av ekstraksjonsmidlet får man 72 g (94% av det teoretiske) av en lysegul olje. Denne olje har en meget liten tilbøyelighet til krystallisering, den er tynn-, skiktkromatografisk enhetlig (silikagel, utviklingsmiddel: benzen/ etylacetat ='7:2). Efter en kolonnekromatografisk rensning over silikagel med benzen: etylacetat som utviklingsmiddel krystalliserer oljen langsomt.
Smeltepunkt: 169°C.
Eksempel E
4-[ 2- metoksy- 5- klor- benzamido- metyl]- 4'- hydroksy- bifenyl
Fremstilt ved acylering av , 4-amino-metyl-4'-hydroksy-bifenyl (se eksempel B) i pyridin med ekvivalente mengder av'2- metoksy-5-klor-benzoylklorid ved 50 - 60°C. Efter utfelling med vann renses råproduktet på en silikagelkolonne med utviklingsmiddel benzen:etylacetat =7,5:2,5.
Utbytte: 60% av det teoretiske, smeltepunkt: 144°C.
Acyleringen kan også foretaes med 2 ekvivalenter syre-klorid. Det dannede 4-[2-metoksy-5-klor-benzamido-metyl]-4<1->
[2-metoksy-5-klor-benzoyioksy]-bifenyl isoleres i urenset til-. stand og hydrolyseres med natronlut ved romtemperatur. Den videre rensning foretaes som beskrevet ovenfor.
Eksempel F
4-[ 3-( 2- metoksy- 5- klor- bnezamido)- propyl]- 4'- hydroksy- bifenyl
Fremstilt fra 4-[3-aminopropyl]-4'-hydroksy-bifenyl ved acylering med 2-metoksy-5-klor-benzoylklorid i dioksan/natrdnlut analogt med eksempel E.
Utbytte: 70% av det teoretiske.
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel G
4- ( 5- klor- 2- metoksy- anilin- karbonyl- metyl)- 4'- hydroksy- bifenyl. 10 g (44 mmol) 4-hydroksy-4'-bifenyl-eddiksyre (se W.H.
Linnell og H.J. Smith; J. Chem. Soc. 1959, 557), oppløst i en blanding av 33 ml tetrahydrofuran og 162 ml absolutt dioksan, tilsettes ved 0°C en oppløsning av 4,63 g (29,4 mmol) 2-metoksy-5- klor-anilin (smeltepunkt: 83 - 85°C) i 40 ml absolutt dioksan og derefter en oppløsning av 9,1 g (44 mmol) N,N<1->dicykloheksyl-karb.odiimid i 20 ml dioksan. Efter 20 timers omsetning ved 0°C frafiltreres dicykloheksylurinstoff, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Det erholdte residuum oppløses i 700 ml kloroform, vaskes flere ganger med 2n saltsyre og med vann, tørres over natriumsulfat, og den organiske fase inndampes i vakuum. Det lyse-brune, viskøse råprodukt renses på en silikagelkolonne med toluen/ eddiksyre (4:1) som utviklingsmiddel.
Utbytte: 70% av det teoretiske, smeltepunkt: 165 - 1.68°C.
Eksempel H
4 - [ 2- ( 5- klor- 2- metoksy- anil ino- karbonyl), - etyl ] - 4 ' - hydroksy- bifenyl
3-[4-hydroksy-bifenyl-(4')-yl]-propionsyre (smeltepunkt: 200 til 204°C, fremstilt analogt med anvisningen ifølge W.H. Linnell og H.J. Smith J. Chem. Soc. 1959, 557) overføres som beskrevet i eksempel G til 4-[2-(5-klor-2-metoksy-anilin-karbonyl)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl med 70%ig utbytte.
Smeltepunkt: 145 - 150°C.
Eksempel I
4-[2-(2-metoksy-benzamido)-etyl]-4<1->hydroksy-bifenyl
9g (42 mmol) 4-[2-amino-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl i en oppløsning av 1,72 g (43 mmol) natriumhydroksyd i 100 ml av en blanding av vann/dioksan (1:1) acyleres ved 0°C med 13 g. (76 mmol) 2-metoksy-benzoylklorid, oppløst i 50 ml dioksan, idet pH holdes ved 10 ved tilsetning av natronlutoppløsning. Efter avsluttet tilsetning av syrekloridet efterrøres i 2 timer ved romtemperatur, og suspensjonen reguleres til pH 4-5 ved tilsetning av 2n saltsyre. Denne suspensjon utristes med kloroform. Efter utristing med en fortynnet natriumbikarbonatoppløsning tørres kloroformfasen med natriumsulfat. Kloroformavdampningsresiduet omkrystalliseres fra etylacetat.
Utbytte: 8,7 g (59,5% av det teoretiske), smeltepunkt: 118°C.
Eksempel J 4 - [ 2 - ( 3 , 4 - dimetoksy- benzamido) -^ ety 1] - 4 ' - hydroksy- bifenyl Fremstilt analogt med eksempel I fra 4-[2-amino-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 3,4-dimetoksybenzoylklorid.
Utbytte: 60% av det teoretiske, smeltepunkt: 170°C.
Eksempel K
4 -[ 2-( 2, 4- dimetoksy- benzamido)- etyl]- 4'- hydroksy- bifenyl
Fremstilt analogt med eksempel I fra 4-[2-amino-etyl]-4'-hydroksybifenyl og 2,4-dimetoksybenzoylklorid.
Utbytte: 80% av. det teoretiske, smeltepunkt.: 190°C.
Eksempel 1 2- metyl- 2- [ 4 - [ 2- metoksy- 5- klor- benzamido) - etyl ] - bif enyl- 4 ' - oksyj"-propionsyre- etylester 5 g (13 mmol) 4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)etyl]-41 - hydroksy-bifenyl (fremstilt ifølge eksempel D) i 50 ml absolutt dimetylf ormamid overføres til natriurhsal tet med 700 mg (16, :6 mmol) 55%ig natriumhydrid/olje-dispersjon og omsettes med 3,24 g (16,6 mmol) 2-brom-2-metylpropionsyre-etylester i 16 timer ved romtemperatur. Efter avdestillering av dimetylformamidet oppløses av dampningsresiduet i aceton, filtreres og efter avdestillering av acetonet renses det over en silikagelkolonne med utviklingsmiddel toluen:etylacetat = 9:1. Fraksjonene samles, og•oppløsningsmid-let avdestilleres. Man får således 3,5 g (56% av det teoretiske) av en lysegul olje. Smeltepunkt: 58 - 60°C; M + H = 4 96 M, ber = 495å98
Eksempel 2
2- metyl- 2-{ 4-[ 2-( 2- metoksy- 5- klor- benzamido) etyl] bifenyl- 4'-oksyj - propionsyreetylester..
72 g (189 mmol) 4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-bifenyl-4<1->oksy -propionsyreetylester (fremstilt ifølge eksempel D) i 1 liter metyletylketon oppvarmes til kokning med 32,8 g
(238 mmol) kaliumkarbonat. 59,5 g (284 mmol) 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester tilsettes langsomt dråpevis. Efter 4 timer tilsettes ytterligere 16,4 g (119 mmol) kaliumkarbonat og ytter-
ligere 30 g (142 mmol) 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester. Efter 12 timers oppyarmning avkjøles reaksjonsblandingen, filtreres, og opplø.sningsmidlet avdestilleres. Den videre rensning foretaes analogt med eksempel 1. Utbytte: 27 g (29% av det teoretiske), smeltepunkt: 58-60°C.
M + H = 49 6
M, = 495, 98
ber '
Eksempel 3
2- mety1- 2-{ 4-[ 2-( 2metoksy- 5- klor- benzamido)- etyl] bifenyl- 4'-oksyj- propionsyremetylester
Fremstilt fra 4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyremetylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 19% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C
M + H = 482
M, =481,96
ber '
Eksempel 4
2- metyl~ 2-{ 4-[ 2-( 2- metoksy- 5- klor- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksyj- propionsyre- butylester
Fremstilt fra 4-[2-( 2-met'oksy-5-klor-benzamido-etyl]-4 1 - hydroksybifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyre,butylester analogt' med eksempel 1.
Utbytte: 21% av det teoretiske, smeltepunkt: C20°C
M + H' = 524
M, = 524 ,04
ber '
Eksempel 5
2- metyl- 2- f4-[ 2-( 2- metoksy- 5- klor- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksy)- propionsyre- cykloheksylester
Fremstilt fra 4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyrecykloheksylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 22% av det teoretiske, smeltepunkt: <20°C
M + H = 550
M, ber = 550 , 08
Eksempel 6 2-{ 4-[ 2-( 2- metoksy- 5- klor- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj - propionsyre- etylester .Fremstilt fra 4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brbm-propionsyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 26% av det teoretiske, smeltepunkt: K 20°C M + H = 482 M, ber = 481,96
Eksempel 7
2- metyj- 2-{ 4- [ 2- ( 2- metoksy- 5- klor- benzamido) - etyl ] bif e-' flyl- 4 ' - oksy3 - propionsyre
Fremstilt ved hydrolyse av de ifølge eksemplene 1, 2, 3, 4 og 5 fremstilte estre, med kalilut i vann-dioksan-blanding (1:9) ved<s>romtemperatur.
Utbytte: 75% av det teoretiske, smeltepunkt: 184°C M + H = 468
M, ber = 467 ,96
Eksempel 8
2-( 4-[ 2-( 2- metoksy- 5- klor- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- osky)-priopionsyre
c
Fremstilt fra den tilsvarende etylester oppnådd ifølge eksempel 6, ved alkalisk hydrolyse med kaliumhydroksyd i vann-doksan-blanding (1:9) ved romtemperatur.
Utbytte: 66% av det teoretiske, smeltepunkt: 145°C
Eksempel 9
2- metyl- 2-{ 4-[ 2-( 2- metoksy- 5- klor- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksy}- propanol
3,5 g (7 mmol) 2-metyl-2-[4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-bifenyl-4'-oksyj-propionsyretylester i 30 ml absolutt eter reduseres med 0,27 g (7 mmol) litiumaluminiumhydrid. Efter for-siktig tilsetning av 8 ml vann frafiltreres, filterresiduet'vaskes med eter og kloroform, eter- og kloroformfasen blandes med filtrat-et og tørres over natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløs-ningsmidlet omkrystalliseres den gjenværende olje fra litt eter. Utbytte: 1,2 g (38% av det teoretiske), smeltepunkt: 115°C
M + H = 454
M, = 453,9
ber '
Eksempel 10
2- metyl- 2- [ 4- [ 2— benzamido- etyl ] - bifenyl- 4 ' - oksy3 - propionsyre-etylester .
Fremstilt fra 4-(2-benzamido-etyl)-4<1->hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 16% av det teoretiske, smeltepunkt: 100°C
M + H = 4 3 2
M, ber= 431,54
Eksempel 11
2- metyl- 2 - ( 4- [ 2 - ( 3- klorbenzamido) - etyl ] - bifenyl- 4 ' - oksy-} - propionsyre- etylester
Fremstilt fra 4-[2-(3-klorbenzamido)-etyl]-4'-hydroksy- bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 32% av det teoretiske, smeltepunkt: 190°C
M + H = 466
M, ber= 4 65 ,98.
Eksempel 12
2- metyl- 2-[ 4-[ 2-( 4- klorbenzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj- propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(4-klorbenzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyre-etylester analogt med eksempel- 1.
Utbytte: 21% av det teoretiske, smeltepunkt: 150°C
M + H = 46 6
M, ber = 465 ,98 .
Eksempel 13
2- metyl- 2- £4- [ 2- ( 2- metoksybenzamido) - etyl] - bifenyl- 4 ' - oksyj - propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(2-metoksybenzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 11% av det teoretiske, smeltepunkt: 74-75°C
M + H = 462
Mber=461,57.
Eksempel 14
2- metyl- 2-( 4-[ 2-( 4- metyl- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksy}-propionsyreetylester .
Fremstilt fra 4-[2-(4-metylbenzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester. analogt med eksempel 1.
Utbytte: 17% av det teoretiske, smeltepunkt: 214°C
M + H = 446
M = 445 57
ber = ^d,d/.
Eksempel 15
2- metyl- 2-[ 4-[ 2-( 4- fluor- benzamido)- etyl]- bifenyl- 41- oksyj-propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(4-fluor-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 20% av det teoretiske, smeltepunkt: 135°C.
Eksempel 16
. 2- metyl- 2-{ 4-[ 2-( 3- metyl- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj - propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(3-metyl-benzamido)-etyl]-4<1->hydroksy-
i bifenyl og 2-brom2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 19% av det teoretiske, smeltepunkt: ^20°C
M + H = 446
Mb, er= 445 ,57 .
Eksempel 17
2- metyl- 2- { 4-[ 2-( 2- metyl- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj-p ropionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(2-metyl-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 20% av det teoretiske, smeltepunkt: ^20°C
M + H = 446
Mber= 445'52.
Eksempel 18
2- metyl- 2- f4 -[ 2-( 4- brom- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksy]-propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(4-brom-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 32% av det teoretiske, smeltepunkt: ^20°C
M + H = 511
M, = 510,41
ber '
Eksempel 19
2- metyl2-( 4-[ 2-( fenylacetamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj- propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(fenylacetamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 26% av det teoretiske, smeltepunkt: ^20°C
M + H = 446 M. = 445 ,54 .
ber '
Eksempel 20
2- metyl- 2- f4-[ 2-( cinnamoylamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj- propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(cinnamohlamido)-etyl]-4<1->hydroksy-bifenyl og 2-brom-2metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 16% av det teoretiske, smeltepunkt: 140°C.
Eksempel 21
2- metyl- 2- 4-[ 2-( cykloheksylkarbonyl- amido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksy - propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(cykloheksylkarbonyl-amido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 24% av det teoretiske, smeltepunkt: <v20°C
M + H = 438
M, =437,56.
ber '
Eksempel 22
2- metyl- 2-[ 4-( 2- acetamido- etyl)- bifenyl- 4'- oksy]- propionsyre-etylester
Fremstilt fra 4-(2-acetamido-etyl)-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 20% av det teoretiske, smeltepunkt: < 20°C.
M + H = 370
M, ber = 369 , 45 .
Eksempel 2 3
2- metyl- 2-[ 4-( 2- kapronylamido- etyl)- bifenyl- 4'- oksy]- propionsyreetylester .
Fremstilt fra 4-(2-kapronylamido-etyl)-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 24% av det teoretiske, smeltepunkt: 120°C.
M + H = 426
M, ber = 4 2 5,55.
Eksempel 24
2- metyl- 2-{ 4-[ 2-( 2- fenyl- propionylamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj-propionsyre- etylester
Fremstilt fra 4-[2-(2-fenyl-propionylamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 14% av det teoretiske, smeltepunkt: "^20°C.
M + H = 460
M, = 459, 56 .
ber '
Eksempel 25
2- metyl- 2-( 4-[ 2- niktoinoylamido- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj - propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-nikotinoylamido-ety1]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyretylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 8% av det teoretiske, smeltepunkt: <20°C
M + H = 433
Mber= 432'5-
Eksempel 2 6
2- metyl- 2-[ 4 -[ 2- metoksy- 5- klor- benzamido- metyl]- bifenyl- 4'-oksyj- propionsyreetylester
2,7 g (7,35'mmol) 4-[ 2-metoksy-5-klor-benzamido-metyl ]-. 4'-hydroksy-bifenyl i 30 ml metyletylketon oppvarmes sammen med 1,26 g (9,2 mmol) kaliukarbonat i 1 til 2 timer til tilakeløps-tempaeratur, og 2,23 g (11 mmol) 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester tilsettes dråpevis. For å fullføre omsetningen settes det efter 3 timer til reaksjonsblandingen ytterligere 0,63 g (4,6 mmol) kaliumkarbonat og 0,46 g (2,2 mmol) 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester , og reaksjonsblandingen oppvarmes derefter i 3 til 4 timer. Efter akjøling, filtrering og avdestillering av oppløs-ningsmidlet kromatograferes råproduktet over en silikagelkolonne
i
med benzen:etylacetat (9:1) som utviklingsmiddel. Vurderingen av kolonnekromatografien foretaes tynnskiktkromatografisk. 'Efter samling av fraksjonene og avdestillering av oppløsningsmidlet får man 1,8 g (51% av det teoretiske) av en svakt gul olje.. Smeltepunkt: <C20°C.
M + H = 482
M, = 481,97
ber '
Eksempel 2 7
2- roetyl- 2- f4-( 2- metoksy- 5- klor- benzamido- metyl)- bifenyl- 4'- oksy]-propionsyre
Fremstilt ved alkalisk hydrolyse av 2-metyl-2-[4-(2-metoksy-5-klor-benzamido-metyl)-bifenyl-4<1->oksy]-propionsyre-etylester i ln kalilut og dioksan (1:5) ved romtemperatur. Utbytte: 72% av det teoretiske, smeltepunkt: 104°C.
Beregnet: C 66,16 H 5,34 N 3,09
Funnet: 66,50 5,31 3,13.
Eksempel 28
2- metyl- 2^-{ 4- [ ( 2- metoksy- 5- klor- benzamido) - metyl] - bif enyl- 4 ' - oksyj- propanol
1,8 g (3,74 mmol) 2-metyl-2-£4-[2-métoksy-5-klor-benzamido-metyl]bifenyl-4<1->oksyj-propionsyreetylester i 50 ml eter reduseres til den tilsvarende alkohol i løpe-t av 15 minutter med 0,1 g (3,8 mmol) litiumaluminiumhydrid ved oppløsningsmid-lets koketemperatur. Efter spaltning med vann, tørring av eterfasen over natriumsulfat og avdestillering av eteren renses alkoholen på en silikagelkolonne med benzen:etylacetat (6:4) som utviklingsmiddel.
Utbytte: 0,5 g (30% av det teoretiske), smeltepunkt: 109°C;
Eksempel 29
2- metyl- 2- (. 4- [ 3- ( 2- metoksy- 5-^ klor- benzamido) - propyl] - bif e nyl— 4 ' - oksy )- propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[3-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-propyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 2 .
Utbytte: 15% av det teoretiske, smeltepunkt: <20°C.
M + H = 510
M,<=>510,01.
ber '
Eksempel 30
2- mety1- 2-[ 4'-( 5- klor- 2- metoksy- anilinokarbonyl- metyl)- bifenyl-4 ' - oksy]- propionsyreetylester
2.57 g (58,8 mmol) 55%ig natriumhydrid (i olje) vaskes oljefritt med absolutt eter og suspenderes i 60 ml absolutt dimetylformamid. Til denne suspensjon ved 20°C under omrøring og under nitrogen settes på en gang dråpevis en oppløsning av 10,8. g (ca. 29.4 mmol) urenset 4-(5-klor-2-metoksy-anllinokarbonyl-metyl)-4'-hydroksy-bifenyl i 40 ml absolutt dimetylformamid.
Det omrøres i ytterligere 1,5 time i et bad på 80°C. Efter tilsetning av 11,5 g (58,8 mmol) 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester omrøres i 3 timer ved 100°C. Efter inndampning i vakuum tilsettes vann, og ekstraksjon foretaes med en etylacetat/eter (2:1.) blanding. Den organiske ekstrakt vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Det mørkebrune viskøse inndampningsresiduum renses kolonnekromatografisk på silikagel (toluen/etylacetat =4:1). De enhetlige fraksjoner gir efter inndampning og tørkning ved 80°C/0,1 Torr 1,7 g av den lyserøde, viskøse ester.
Utbytte: 12% av det teoretiske,- smeltepunkt: ^20°C.
M + H = 482
M, ber=4 81,9
Eksempel 31
2- metyl- 2- f4-[ 2-( 5- klor- 2- metoksy- anilinokarbonyl)- etyl]- bifenyl-4' - oksyj- propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[ 2-(5-klor-2-metoksy-anilinokarbonyl )'-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 30. Utbytte: 17% av det teoretiske, smeltepunkt: <C20°C.
M + H = 496
M, ber = 495 , 98
Eksempel 32
2- mety1- 2-[ 4-[ 2-( 4- metoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj-propionsyreetylester
7,4 g (21,2 mmol) 4-[4-metoksy-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl (fremstilt analogt med eksempel I) oppløses i 60 ml absolutt dimetylformamid og overføres til natriumsaltet med 1,1 g (ca.25 mmol) 55%ig natriumhydrid-oljeimmersjon og omsettes med 9,7 g (51,5 mmol) 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester i 18 timer ved romtemperatur. Efter avdestillering av dimetylformamidet oppløses avdampningsresiduet i aceton, filtreres og efter avdestillering av acetonet renses det over en silikagelkolonne med utviklingsmidlet toluen:etylacetat (4:1).
Utbytte: 2 g (20% av det teoretiske), smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel 33
2- metyl- 2- f4-[ 2-( 3- metoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksy]-propionsyreetylester.
«Fremstilt fra 4-[ 2-( 3-metoksy-benzamido) -etyl ] -bif enyl-4'-oksy -propionsyreetylester og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 32.
Utbytte: 20% av det teoretiske, smeltepunkt: 70°C.
Eksempel 34
2- metyl- 2-[ 4-[ 2-( 3, 4- dimetoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj - propionsyreetylester
Fremstilt fra 4- [ 2- ( 3 ,4-dimetoksy-benzamido)-etyl ]-4;' - hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 32.
Utbytte: 22% av det teoretiske, smeltepunkt: 118°G.
M + H = 491
M, = 491,56
ber '
Eksempel 35
2- metyl- 2 - { 4-[ 2-( 3, 5- dimetoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksyj- propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(3,5-dimetoksy-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 32.
Utbytte: 20% av det teoretiske, smeltepunkt: 74°C. ,.
M + H = 491
M, = 491,56
ber '
Eksempel 36
2- metyl- 2-( 4 -[ 2-( 2, 3- dimetoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksyj- propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(2,3-dimetoksy-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester ana-
logt med eksempel 32.
Utbytte: 27% av det teoretiske, smeltepunkt: ^20°C.
M + H = 491
Mber= 491'56
Eksempel 37
2- metyl- 2 - jr _ 4 - [ 2 - ( 2 , 4 - dimetoksy- benzamido) - etyl ]- bifenyl- 4'-oksyj - propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(2,4-dimetoksy-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel .32.
Utbytte: 22% av det teoretiske, smeltepunkt: 92°C.
M. + H = 491
M, ber= 491, 56 .
Eksempel 38
2- mety1- 2-( 4-[ 2-( 2, 6- dimetoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksyj- propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(2,6-dimetoksy-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 32.
Utbytte: 20% av det teoretiske, smeltepunkt: ^20°C..
M + H = 491
Mber=491,56.
Eksempel 39
2- mety1- 2-{ 4 -[ 2-( 3, 4, 5- trimetoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksy7- propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(3,4,5-trimetoksy-benzamido)-etyl] -4 ' - hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyreetylester analogt med eksempel 32.
Utbytte: 6% av det teoretiske, smeltepunkt: ^20°C.
M + H = 521
M, ber= 521 , 59.
Eksempel 4 0
2- metyl- 2- f4 -[ 2-( 2- metoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksy]-propionsyre 4 g (8,6 mmol) 2-metyl-2-{4-[2-(2-metoksy-benzamido)-etyl]-bifenyl-4'-oksyj-propionsyreetylester forsepes i løpet av 12 timer ved romtemperatur med 1 g (17,2 mmol) kaliumhydroksyd, oppløst i 5 ml vann og 95 ml metanol. Efter avdestillering av metanolen.tilsettes 100 ml vann, og det hele utristes med eter. Den vandige fase reguleres til pH 1-2 med 2n saltsyre,
.og karboksylsyren utristes med kloroform. Kloroformuttrekkene
som er tørret over natriumsulfat, bringes til tørrhet, og res-iduet krystalliseres fra eter.
Utbytte: 3,2 g (86% av det teoretiske), smeltepunkt: 133°C.
Eksempel 41
2- metyl- 2-( 4- [ 2- ( 3- metoksy- benzair. ido) - etyl] - bjf enyl- 4 ' - oksyj - propionsyre
Fremstilt fra den tilsvarende etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 40.
Utbytte: 80% av det teoretiske, smeltepunkt: 117°C.
Eksempel 4 2
2- metyl2-{ 4-[ 2-( 4- metoksy- benzamido)- etyl]- bi fenyl- 4'- oksyj-propionsyre
Fremstilt fra den tilsvarende etylester ved alkalisk
hydrolyse analogt med eksempel 40.
Utbytte: 82% av det teoretiske, smeltepunkt: 180-183°C.
M + H = 433
M, ber = 433 ,49
Eksempel 4 3
2- mety1- 2-[ 4-[ 2- benzamido- etyl]- bifenyl- 4'- oksy] - propionsyre .
Fremstilt fra den tilsvarende etylester (smeltepunkt:
100°C) ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 40.
Utbytte: 82% av det teoretiske, smeltepunkt: 179°C.
Eksempel 44
2- metyl- 2-{ 4-[ 2-( 3, 4- dimetoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksy]- propionsyre
Fremstilt fra den tilsvarende etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 40.
Utbytte: 80% av det teoretiske', smeltepunkt: 184°C.
M + H = 463
Mber= 463'51'
Eksempel 4 5
2- mety 1- 2 - /~ 4- [ 2- ( 2 , 3- dimetoksy- benzamido )- etylj- bifenyl- 4'-oksyj- propionsyre
Fremstilt fra den tilsvarende etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 40.
Utbytte: 83% av det teoretiske, smeltepunkt: 184°C.
M + H = 463
Mb, er = 463, 51.
Eksemepl 4 6
2- metyl- 2- f4-[ 2- nikotinsyreamido- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj- propionsyre
Fremstilt fra den tilsvarende etylester (smeltepunkt: 98°C) ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 40. Utbytte: 37% av det teoretiske, smeltepunkt: 179°C.
M + H = 404
M, ber = 404 ,45
Eksempel 47
2- metyl- 2-[ 4-[ 2-( 2- metoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksy}-propionsyre
0,5 g (1,4 mmol) 4-[2-(2-metoksy-benzamido)-etyl]-41 - hydroksy-bifenyl oppvarmes i 90 minutter til 90-130°C sammen med 0,25 g 2-brom-2-metyl-propionsyre. Den erholdte syre isoleres ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel med utviklingsmiddel kloroform/metanol (9:1).
Smeltepunkt: 133°C.
,M + H = 433
Mber= 433,50.
Eksempel 48
2- metyl- 2-( 4-[ 2-( 5- klor- 2- metoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksyj- propionsyre
Fremstilt fra 4-[2-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-etyl]-4'-hydroksy-bifenyl og 2-brom-2-metyl-propionsyre analogt med eksempel 47.
Smeltepunkt: 14 5°C
M + H = 468
M, ber - 467 , 96 .
Eksempel 4 9
2- metyi- 2-{ 4-[ 2-( 5- klor- 2- metoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'-oksyj- propionsyreetylester
5 g (16,4 mmol) 4-[2-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-etyl]-anilin oppløses i 28. ml vann og 4,2 ml konsentrert saltsyre og tilsettes ved 0°C 1,16 g (16,8 mmol) natriumnitrit, oppløst i 4,2 ml vann. Til denne oppløsning av diazoniumsaltet settes ved 0°C 3,44 g (16,5 mmol) 2-metyl-2-fenoksy-propionsyreetylester. Ved 0°C innstilles oppløsningen på pH 8 med konsentrert natronlut. Derefter omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Den meget mørke reaksjonsblanding utristes med kloroform. Efter tørring over natriumsulfat og avdampning ay kloroformen isoleres den ønskede forbindelse efter kromatografi på en silikagelkolonne med utviklingsmiddel toluen/etylacetat (7:3).
Smeltepunkt: 58 - 6 0°C.
M + H = 496
Mber= 495,98.
Eksempel 50
i 2- metyl- 2- £4-[ 2-( 2- metoksy- benzamido)- etyl]- bifenyl- 4'- oksyj - propionsyreetylester
Fremstilt fra 4-[2-(2-metoksy-benzamido)-etyl]-anilin
over diazoniumsaltet og 2-metyl-2-fenoksy-propionsyreetylester analogt med eksempel 49.
Smeltepunkt: 74 - 75°C.
M .+ H = 461
Mber= 461'55-

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive bifenyloksy-derivater med den generelle formel I,
hvor R betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer eller en fenylgruppe som kan være mono-, di- eller trisubstituert med halogen, alkyl eller alkoksy hvor alkyldelen kan inneholde fra 1 til 3 karbonatomer, en fenylalkyl-, fenylalkenyl- eller pyridylgruppe, R2 betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, R^ betyr en hydroksymetyl- eller karboksylgruppe, en alkoksy-karbonylgruppe med 2 til 7 karbonatomer eller en cykloalkoksy-karbonylgruppe med 4 til 8 karbonatomer, A betyr en -CO-NH- eller -NH-CO- gruppe, og n betyr tallet 1, 2 eller 3, og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser, hvis R^ betyr en karboksylgruppe, karakterisert ved ata) et hydroksy-bifenylyl-derivat med den generelle for mel II,
hvor R^ , A og n er som innledningsvis angitt, omsettes en forbindelse med den .generelle formel III,
. hvor
1*2 og R, er som innledningsvis angitt og X betyr et halogenatom, ellerb) et diazoniumsalt med den generelle formel IV,
i hvor R^ , A og n er som innledningsvis angitt og Y er et anion av en uorganisk syre, f.eks. et kloridanion, omsettes med et fenoksyderivat med den generelle formel'V,
hvor R^ og R^ er som innledningsvis angitt, og eventuelt overføres en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en esterrest, ved hjelp av hydrolyse til den tilsvarende karboksylforbindelse eller ved hjelp av reduksjon med et komplekst metallhydrid til den tilsvarende hydroksymetyl-forbindelse, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en karboksylgruppe, overføres eventuelt til et fysiologisk forlikelig salt med en uorganisk eller organisk base.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-2-[4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)7 etyl]-bifenyl-4'-oksyj-propionsyreetylester, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr 2-metoksy-5-klor-fenyl, R2 betyr metyl, R betyr karbetoksy, A betyr -CO-NH-, og n betyr- 2.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-2-(4-[2-(2-metoksy-5-klor-benzamido)-etyl]-bifenyl-41 - oksyj-propionsyre og fysiologisk forlikelige salter derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr 2-metoksy-5-klor-f enyl, R2 betyr metyl, R^ betyr eller omdannes til karboksyl, A betyr -CO-NH- og n betyr 2.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-2-f 4 - [2- (2-metoksy-benzamido.) -etyl ] -bifenyl-4 ' -oksyj - propionsyreetylester, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R, betyr 2-metoksy-fenyl, R2 betyr metyl, R^ betyr karbetyoksy, A betyr -CO-NH-, og n betyr 2.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-2-{4-]2-(2-metoksy-benzamido)-etyl]-bifenyl-4'-oksy}-propionsyre og fysiologisk forlikelige salter derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr 2-metoksy-fenyl, R2 betyr metyl, R^ betyr eller omdannes til karboksyl, A betyr -CO-NH- og n betyr 2.
NO760054A 1975-01-09 1976-01-08 NO760054L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752500692 DE2500692C3 (de) 1975-01-09 Derivate des 4-Amidoalkylen-4'oxy diphenyle
DE19752547872 DE2547872A1 (de) 1975-10-25 1975-10-25 Verfahren zur herstellung von biphenyloxy-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO760054L true NO760054L (no) 1976-07-12

Family

ID=25768333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760054A NO760054L (no) 1975-01-09 1976-01-08

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4010279A (no)
JP (1) JPS5195047A (no)
AT (1) AT341512B (no)
CA (1) CA1061347A (no)
CS (1) CS188263B2 (no)
DD (1) DD125199A5 (no)
DK (1) DK5976A (no)
ES (1) ES443415A1 (no)
FI (1) FI753702A (no)
FR (1) FR2297037A1 (no)
GB (1) GB1501541A (no)
GR (1) GR59482B (no)
HU (1) HU172100B (no)
IL (1) IL48806A (no)
LU (1) LU74139A1 (no)
NL (1) NL7600144A (no)
NO (1) NO760054L (no)
PH (1) PH13633A (no)
PL (1) PL101301B1 (no)
PT (1) PT64680B (no)
RO (1) RO70525A (no)
SE (1) SE7600139L (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2517229A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2541342A1 (de) * 1975-09-17 1977-03-31 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
DE2546996C2 (de) * 1975-10-21 1984-07-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten
US4214094A (en) * 1977-03-30 1980-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
PE20000942A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
EP1836169B9 (en) * 2004-12-28 2012-07-04 Kinex Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
US7968574B2 (en) * 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP2041071B1 (en) * 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US7939529B2 (en) * 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
WO2009009041A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP5946604B2 (ja) * 2007-10-20 2016-07-06 アテネックス， インコーポレイテッド キナーゼカスケードをモジュレートするための医薬組成物およびその使用の方法
CA2796419C (en) 2010-04-16 2018-11-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
CN109999040A (zh) 2012-08-30 2019-07-12 阿西纳斯公司 蛋白质酪氨酸激酶调节剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543472A (fr) * 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
DE2230383C3 (de) * 1971-10-01 1981-12-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
CA1061347A (en) 1979-08-28
AU1011476A (en) 1977-07-14
DK5976A (da) 1976-07-10
ATA886775A (de) 1977-06-15
LU74139A1 (no) 1977-03-18
PT64680B (fr) 1978-01-04
IL48806A (en) 1978-10-31
PH13633A (en) 1980-08-14
GB1501541A (en) 1978-02-15
AT341512B (de) 1978-02-10
FR2297037A1 (fr) 1976-08-06
PL101301B1 (pl) 1978-12-30
RO70525A (ro) 1981-09-24
US4010279A (en) 1977-03-01
DD125199A5 (no) 1977-04-06
FR2297037B1 (no) 1979-09-21
NL7600144A (nl) 1976-07-13
ES443415A1 (es) 1977-04-16
HU172100B (hu) 1978-05-28
FI753702A (no) 1976-07-10
CS188263B2 (en) 1979-02-28
IL48806A0 (en) 1976-03-31
JPS5195047A (no) 1976-08-20
SE7600139L (sv) 1976-07-12
GR59482B (en) 1978-01-30
PT64680A (fr) 1976-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO760054L (no)
DE10229777A1 (de) Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
JPS63139182A (ja) チアゾリジンジオン誘導体の製造法
NO162819B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyrederivater.
US4337263A (en) 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents
CA1086735A (en) Piperidino-quinazolines
RU2769050C1 (ru) Кристаллическая форма и солевая форма соединения пиридоимидазола и соответствующий способ получения
EP1507763A1 (de) Tetrahydroisochinolin-derivate
US7126002B2 (en) Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
DE2738477C2 (no)
NO135751B (no)
CA1240325A (en) 4-amino-2-piperidinoquinazolines
FI86545B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.
EP0078241A2 (de) Furane
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4695566A (en) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, antiarrythmic compositions containing them, and intermediates in their preparation
EP0099017B1 (de) Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4336192A (en) 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones
NO138250B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer
EP0052311A1 (en) 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof
EP0007067A1 (de) Neue Phenylpiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
DK168741B1 (da) Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne
GB2068956A (en) Indane derivatives process for their preparation their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives
NO149209B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater
NO162156B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater