DK168741B1 - Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne - Google Patents

Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne Download PDF

Info

Publication number
DK168741B1
DK168741B1 DK310986A DK310986A DK168741B1 DK 168741 B1 DK168741 B1 DK 168741B1 DK 310986 A DK310986 A DK 310986A DK 310986 A DK310986 A DK 310986A DK 168741 B1 DK168741 B1 DK 168741B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
methyl
piperidino
carbon atoms
general formula
Prior art date
Application number
DK310986A
Other languages
English (en)
Other versions
DK310986A (da
DK310986D0 (da
Inventor
Manfred Reiffen
Eckhard Rupprecht
Rudolf Hurnaus
Wolfgang Grell
Robert Sauter
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK310986D0 publication Critical patent/DK310986D0/da
Publication of DK310986A publication Critical patent/DK310986A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168741B1 publication Critical patent/DK168741B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 168741 B1 i
Opfindelsen angår hidtil ukendte phenyleddikesy-rederivater med den almene formel 5 R3 ^ CH-NH-C O-CHp /“w H «> 10 1 deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller 15 organiske syrer eller baser især deres fysiologiske acceptable salte, et lægemiddel indeholdende et af disse derivater foruden eventuelt et eller flere indifferente bærerstoffer og/eiler fortyndingsmidler, en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant lægemiddel, hvilken 20 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del angivne, anvendelse af derivaterne til fremstilling af et lægemiddel, der er egnet til behandling af diabetes mellitus, samt en analogifremgamgsmåde til fremstilling af derivaterne, hvilken fremgangsmåde 25 er ejendommelig ved det i krav 11's kendetegnende del angivne.
De hidtil ukendte forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, især en virkning på interme-diærstofskiftet, fortrinsvis dog en blodsukkerkoncentra-30 tionssænkende virkning.
I den ovennævnte almene formel I betegner Rj betegner en pyrrolidino-, piperidino-, 4-methyl-pi-peridino-, 3-methyl-piperidino-, 3,3-dimethyl-piperidi-no-, 3,5-dimethyl-piperidino eller hexamethylenimino-35 gruppe, R2 betegner et hydrogen-,fluor- eller chloratom eller en DK 168741 B1 2 methyl- eller methoxygruppe, R3 betegner en med en tetrahydrofuranyl-, tetrahydro-pyranyl- eller cycloalkylgruppe substitueret alkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer, hvori cycloalkyIdelen inde-5 holder 3-7 carbonatomer, eller en 2-propen-l-yl-, 2-me-thyl-2-propen-l-yl-, 2-methyl-l-propen-l-yl- eller 3-buten-l-ylgruppe, og R4 betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller an allylgruppe, og 10 W betegner en methyl-, hydroxymethyl-, formyl-, carb-oxy- eller alkoxycarbonylgruppe, idet alkoxydelen kan indeholde 1-4 carbonatomer og være substitueret med en phenylgruppe, deres enantiomere og salte deraf med uorganiske eller 15 organiske syrer eller baser.
Som eksempler på grupper som falder under de af definitionerne på R-j_-R4 som er af mere general art kan nævnes: for R3: tetrahydrofuran-2-yl-methyl-, 2-(tetrahydro- 20 furan-2-yl) ethyl-, tetrahydrofuran-3-ylmethyl-, tetra-hydropyran2-yl-methyl-, 2-(tetrahydropyran-2-yl)-ethyl-, tetrahydropyran-3-yl-methyl-, cyclopropylmethyl-, cyc-lobutylmethyl-, cyclopentylmethyl-, cyclohexymethyl-, cycloheptylmethyl-, 2-cyclopropylethyl-, 2-cyclobutyl-25 ethyl-, 2-cyclopentylethyl-, 2-cyclohexylethyl- og 2-cycloheptylethylgruppen og for R4: methyl-, ethyl-, n-propyl- og isopropylgruppen, for W: methoxycarfxnyl-, ethoxycarbonyl-, n-propoxycarbo-nyl-, isopropoxycarbonyl-, n-butoxycarbonyl-, sec.but-30 oxycarbonyl-, isobutoxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, 1-phenylethoxycarbonyl-, 2-phenyl-ethoxycarbonyl-, 3-phenylpropoxycarbonylgruppen.
Særligt foretrukne forbindelser med den ovenfor angivne almene formel I er de forbindelser, hvori 35 R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, 3 DK 168741 B1 R2 betegner en piperidinogruppe, R2 betegner et hydrogen-, fluor- eller chloratom, R4 betegner en methyl- eller ethylgruppe, og R3 betegner en cyclopropylmethyl-, cyclobutylmethyl-, 5 cyclopentylmethyl-, cyclohexylmethyl- eller tetrahydro-furan-2-yl-methylgruppe, W betegner en carboxy-, methoxycarbonyl- eller ethoxy-carbonylgruppe, deres enantiomere og salte, især fysiologisk acceptable 10 salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
Særligt foretrukne forbindelser med den ovennævnte almene formel I er dem, hvori W betegner carboxy-gruppen.
Fra de danske patentansøgninger nr. 3108/83 og 15 6131/84 kendes nært beslægtede phenyleddikesyrederivater med blodsukkersænkende virkning. Det har overraskende vist sig, at phenyleddikesyrederivaterne ifølge opfindelsen har bedre blodsukkersænkende virkning end de kendte derivater.
20 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles de hidtil ukendte forbindelser med formlen I ved a) omsætning af en amin med den almene formel 25 R3 ^v,ch-«h2 R2__ i (II> 30 ' hvori
Rjl til R3 er som tidligere defineret, med en carboxyl-35 syre med den almene formel 4 DK 168741 B1 HOOC-CH-—(/ \-W* 5 2 \ _/ (III) 0¾ 10 hvori R4 er som tidligere defineret, og W har de for W tidligere nævnte betydninger, idet en eventuelt i gruppen W indeholdt carboxygruppe kan være 15 beskyttet med en beskyttelsesgruppe, eller med et eventuelt i reaktionsblandingen fremstillet reaktivt derivat deraf, og om nødvendigt efterfølgende fraspal tning af en anvendt beskyttelsesgruppe.
Som reaktive derivater af en forbindelse med den 20 almene formel III kommer fx dens estere, såsom methyl-, ethyl- eller benzylesteren, thioestere, såsom methyl-thio- eller ethylthioesteren, halogenider, såsom syre-chloridet, anhydrider eller imidazolider i betragtning.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et op-25 løsningmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, tetra-chlorkulstof, ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, acetonitril eller dimethylformamid, eventuelt i tilstedeværelse af et syreaktiverende middel eller et vandudtrækkende middel, fx i tilstedeværelse af chlor-30 myresyreethylester, thionylchlorid, phosphortrichlorid, phosphorpentoxid, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid/N-hydroxysuccinimid, N,N'-carbo-nyldiimidazol eller N,N' -thionyldiimidazol eller triphe-nylphosphin/tetrachlorkulstof, eller et for aminogruppen 35 aktiverende middel, fx phosphortrichlorid, og eventuelt i tilstedeværelse af en uorganisk base, såsom natrium- 5 DK 168741 B1 carbonat eller en tertiær organisk base, såsom triethyl-amin eller pyridin, som samtidigt kan tjene som opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem -25 og 250°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem -10°C og det anvend-5 te opløsningsmiddels kogepunkt. Omsætningen kan også gennemføres uden opløsningsmiddel, desuden kan vand dannet under omsætningen skilles fra ved azeotrop destillation, fx ved opvarmning med toluen i en vandudskiller, eller ved tilsætning af et tørremiddel, såsom magnesiumsulfat 10 eller en molekylsigte.
I givet tilfælde gennemføres den efterfølgende fraspaltning af en beskyttelsesgruppe, fortrinsvis hy-drolytisk, hensigtsmæssigt enten i tilstedeværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller tri-15 .chloreddikesyre, eller i tilstedeværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, methanol/vand, ethanol, ethanol/vand, vand/isopropanol eller vand/dio-xan ved temperaturer mellem -10 og 120°C, fx ved tempe-20 raturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.
En som beskyttelsesgruppe anvendt tert.-butyl-gruppe kan eventuelt også fraspaltes termisk i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloro-25 form, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller dioxan, og fortrinsvis i tilstedeværelse af en katalytisk mængde af en syre, såsom p-toluensulfonsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller polyphosphorsyre.
Endvidere kan en som beskyttelsesgruppe anvendt 30 benzylgruppe også fraspaltes hydrogenelytisk i tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom palladi-um/kul i tilstedeværelse af et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, ethanol/vand, iseddikesyre, eddikesy reethylester, dioxan eller dimethylformamid.
35 b) Til fremstilling af forbindelser med den almene 6 DK 168741 B1 formel I, hvori W betegner en carboxygruppe.
Hydrolyse, thermolyse, hydrogenolyse eller alko-holyse af en forbindelse med den almene formel 5
K
CH-NH-CO-CH--// VA
Ka-f Ϊ 2\=^ ,IV) 10 ^ hvori 15 RR2, R3 g R4 er som tidligere defineret, og A er en gruppe, der ved hydrolyse, thermolyse, hydrogenolyse eller alkanolyse kan overføres i en carboxygrup pe.
Som hydrolyserbar gruppe kommer fx funktionelle 20 derivater af carboxygruppen, såsom dens usubstituerede eller substituerede amider, estere, thioestere, ortho-estere, iminoethere, amidiner eller anhydrider, nitril-gruppen, tetrazolylgruppen, en eventuelt substitueret 1,3-oxazol2-yl- eller 1,3-oxazolin-2-ylgruppe, i be-25 tragning.
Som thermolytisk spaltelige grupper kommer fx estere med tertiære alkoholer, fx tert.butylesteren, på tale.
Som hydrogenolytisk spaltelige grupper kommer fx 30 aralkylgrupper, såsom benzylgruppen, på tale, og som alkoholytisk spaltelige grupper kommer fx cy-anogruppen i betragtning.
Hydrolysen gennemføres hensigtsmæssigt enten i tilstedeværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, 35 phosphorsyre eller trichloreddikesyre, eller i tilstedeværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kalium- 7 DK 168741 B1 hydroxid, i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, vand/ methanol, ethanol, vand/ethanol, vand/isopropanol eller vand/dioxan ved temperaturer mellem -10 og 120°C, fx temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandin-5 gens kogepunkt, og alkohylysen af en cyanogruppe gennemføres fortrinsvis i et overskud af den pågældende alkohol, såsom methanol, ethanol eller propanol, og i tilstedeværelse af en syre, såsom hydrogenchlorid, ved forhøjede temperaturer, såsom reaktionsblandingens koge-10 punkt.
Hvis A i en forbindelse med den almene formel IV betegner en nitril- eller aminocarbonylgruppe, kan disse grupper ved hjælp af 100%'s phosphorsyrer ved temperaturer mellem 100 og 180°C, fortrinsvis ved temperaturer 15 mellem 120 og 160°C, eller med et nitrit, fx natriumnitrit, i tilstedeværelse af en syre, såsom svovlsyre, hvorved dette hensigtsmæssigt samtidigt anvendes som opløsningsmidler, ved temperaturer mellem 0 og 50 °C overføres i en tilsvarende carboxyforbindelse.
20 Hvis A i en forbindelse med den almene formel IV
fx betegner tert.butyloxycarbonylgruppen, kan tert.bu-tylgruppen også fraspaltes termisk, eventuelt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran eller diox-25 an, og fortrinsvis i tilstedeværelse af en katalytisk mængde af en syre, såsom p-toluensulfonsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller plyphosphorsyre, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fx ved temperaturer mellem 40 og 100°C.
30 Hvis A i en forbindelse med den almene formel IV
fx betegner benzyloxycarbonylgruppen, kan benzylgruppen også fraspaltes hydrogenelytisk i tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom palladium/kul i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, metha-35 nol/vand, ethanol/vand, iseddikesyre, eddikesyreethyl-ester, dioxan eller dimethylformamid, fortrinsvis ved 8 DK 168741 B1 temperaturer mellem O og 50°C, fx ved stuetemperatur, og et hydrogentryk på 1 til 5 bar. Ved hydrogenolysen kan en halogenholdig forbindelse samtidigt dehalogeneres, en tilstedeværende dobbelt- eller tripelbinding kan hydro-5 generes, og en tilstedeværende benzyloxycarbonylgruppe kan overføres i en carboxygruppe.
c) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R4 betegner et hydrogenatom: 10
Fraspaltning af en beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med den almene formel 15 R3 /-v ' i/ \
CH-NH-CO-CH^-T - V— V
· <1. H - 20 hvori til Rg og W er som tidligere defineret, og 25 R5 betegner en beskyttelsesgruppe for en hydroxygruppe.
Som beskyttelsesgruppe Rg kommer alkyl-, aralkyl-eller trialkylsilylgrupper, såsom methyl-, ethyl-, propyl-, allyl-, benzyl- eller trimethylsilylgruppen, fx i betragtning.
30 Fraspaltningen af de ovennævnte beskyttelsesre ster udføres alt efter den anvendte beskyttelsesgruppe, enten ved hydrolyse eller hydrogenelyse, eventuelt i et egnet opløsningsmiddel ved temperaturer mellem -78 og 250°C.
35 Eksempelvis udføres etherspaltningen i tilstede værelse af en syre, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbro- 9 DK 168741 B1 mid, svovlsyre, bortribromid, aluminiumtrichlorid eller pyridinhydrochlorid, hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, iseddikesyre eller vand, eller en blanding deraf, ved temperaturer mellem 5 -78 og 250°C. I den forbindelse gennemføres etherspalt- ningen i tilstedeværelse af en protonsyre hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 50 og 150°C, eller med en Lewis-syre, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, såsom methylen-10 chlorid ved temperaturer mellem -78 og 20°C.
Eksempelvis udføres den hydrogenolytiske fra-spaltning af en anvendt beskyttelsesgruppe, såsom ben-zylgruppen, med hydrogen i tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom palladium/kul, i et egnet 15 opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, ethanol/vand, iseddikesyre, eddikesyreethylester, dioxan eller dime-thylformamid, fortrinsvis fx ved stuetemperatur, og et hydrogentryk på 1 til 5 bar.
20 d) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R4 betegner en alkylgruppe med 1-3 car-bonatomer eller en allylgruppe:
Omsætning af en forbindelse med den almene formel 25 3 f~\ _ CH-NH-C Q-CU^X >-v so YV (VI)
Ro-- OH
35 hvori
Rx til R3 og W er som tidligere defineret, med en for- 10 DK 168741 B1 bindelse med den almene formel X - R6 , (VII) 5 hvori
Rg betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, eller en allylgruppe, og X betegner en nukleophil udskiftelig gruppe, såsom et halogenatom, en sulfonyloxygruppe eller sammen med hy-10 drogenatomet i nabostilling en diazogruppe, når Rg betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og om nødvendigt efterfølgende hydrolyse.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt med et passende halogenid, sulfonsyreester, svovlsyrediester 15 eller diazoalkan, fx med methyljodid, dimethylsulfat, ethylbromid, diethylsulfat, propylbromid, isopropylbro-mid, allylbromid, p-toluensulfonsyreethylester, methan-sulfonsyre-isopropylester eller diazomethan, eventuelt i tilstedeværelse af en base, såsom natriumhydrid, kalium-20 carbonat, natriumhydroxid, kalium-tert.butylat eller triethylamin, i et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller dime-thylformamid ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 50°C.
25 Spaltningen af estergruppen udføres hydrolytisk, hensigtsmæssigt enten i tilstedeværelse af en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller trichlor-eddikesyre eller i tilstedeværelse af en base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i et egnet opløs-30 ningsmiddel, såsom vand, methanol, methanol/vand, ethanol, ethanol/vand, vand/isopropanol eller vand/dioxan, ved temperaturer mellem -10 og 120°C, fx ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt .
35 e) Til fremstilling af forbindelser med den almene 11 DK 168741 B1 formel I, hvori R-^-Rj har den tidligere anførte betydning, R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og 5 W betegner en methyl-, formyl-, carboxy- eller alkoxy-carbonylgruppe, hvori alkoxydelen kan indeholde 1-4 carbonatomer :
Omsætning af en forbindelse med den almene formel 10 R3
CH - OH
(Vin)
15 R2--J
20 hvori
Rl-R3 er som tidligere defineret, med en forbindelse med den almene formel 25 ~r{yw (ϊχ) 0R4 .
30 hvori R4 er som tidligere defineret, og 35 W" betegner en methyl-, formyl-, carboxy- eller alkoxy-carbonylgruppe, hvori alkoxydelen kan indeholde 1-4 car- 12 DK 168741 B1 bonatomer.
Omsætningen gennemføres i tilstedeværelse af en stærk syre, som samtidigt kan tjene som opløsningsmiddel, fortrinsvis i koncentreret svovlsyre, ved tempera-5 turer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 100°C.
Hvis R4 i en forbindelse med den almene formel IX betegner en allylgruppe, spaltes denne fra under eller efter omsætningen ved tilsætning af vand.
10 f) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, 15 R3 betegner en med en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropy-ranyl- eller cycloalkylgruppe substitueret alkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer, hvori cycloalkyIdelen kan indeholde 5-7 carbonatomer, og W betegner en methyl-, hydroxymethyl-, carboxyl- eller 20 alkoxycarbonylgruppe, hvori alkoxydelen kan indeholde 1-4 carbonatomer:
Reduktion af en forbindelse med den almene formel 25 . -oi H “ 30 ^ R1 hvori 35 Rlf r2, R4 og w er som tidligere defineret, og D er en gruppe med formlen 13 DK 168741 B1
R_ R
7 \ / 8 C H
c C
5 / \ NH- hvori Ry og Rg sammen med det derimellem liggende carlo bonatom betegner en med en tetrahydrofuranyl-, tetra-hydropyranyl-, cycloalkylgruppe substitueret alkyliden-gruppe med l eller 2 carbonatomer, i hvilken cycloal-kyldelen kan indeholde 5-7 carbonatomer.
Reduktionen gennemføres fortrinsvis med hydrogen 15 i tilstedeværelse af en hydrogeringskatalysator, såsom palladium/kul eller Raney-nikkel, i et passende opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, isopropanol, eddi-keethylester, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, benzen eller benzen/ethanol, ved temperaturer mellem 0 20 og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 50°C, og et hydrogentryk på 1 til 5 bar. ved anvendelse af en egnet chiral hydrogeringskatalysator, såsom et me-talligandkompleks, fx [(2S), (4S)-1-tert.butoxycarbonyl- 4-diphenylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl-pyrroli-25 din-rhodium-cyclooctadien(l,5)]-perchlorat, udføres bindingen af hydrogen enantioselektivt. Endvidere kan andre grupper samtidig reduceres, fx en benxyloxygruppe til en hydroxygruppe eller en formylgruppe til en hydroxyme-thylgruppe, eller erstattes af hydrogenatomer, fx et ha-30 logenatom med et hydrogenatom, ved den katalytiske hydrogenering.
En således opnået racemisk forbindelse med den almene formel I, kan denne via dens diastereomere adduk-ter, komplekser, salte eller derivater skilles i enan-35 tiomerene.
Den efterfølgende racematspaltning gennemføres 14 DK 168741 B1 fortrinsvis ved søjlechromatografi eller HPLC ved dannelse af diastereomere addukter eller komplekser i en chiral fase.
De fremstillede forbindelser med den almene for-5 mel I, kan endvidere overføres i deres salte og til farmaceutisk anvendelse i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer, eller baser.
Som syrer kommer i den forbindelse fx saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, ci-10 tronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, asparaginsyre eller glutaminsyre på tale, medens natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, cyclo-hexylamin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, ethylendiamin, lysin eller arginin kommer i betragtning 15 som baser.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med de almene formler II-X er delvis kendte fra litteraturen eller kan opnås på i sig selv kendt måde.
Man fremstiller således fx en forbindelse med den 20 almene formel II ved reduktion af en passende nitril med lithiumaluminiumhydrid eller med katalytisk aktiveret hydrogen, ved omsætning af en passende nitril med en passende Grignard- eller lithiumforbindelse og efterfølgende lithiumaluminiumhydrid-reduktion eller efterføl-25 gende hydrolyse til ketimin, som dernæst reduceres med katalytisk aktiveret hydrogen, med et metalhydridkompleks eller med nascerende hydrogen, ved hydrolyse eller hydrazinolyse af en passende phthalimidoforbindelse, ved omsætning af en passende keton med ammoniumformiat 30 og efterfølgende hydrolyse eller med et ammoniumsalt i tilstedeværelse af natriumcyanoborhydrid, ved reduktion af en passende oxim med lithiumaluminiumhydrid, med katalytisk aktiveret eller nascerende hydrogen, ved reduktion af en passende N-benzyl- eller N-l-phenylethyl-35 Schiff'sk base, fx med et komplekst metalhydrid i ether eller tetrahydrofuran ved temperaturer mellem -78°C og 15 DK 168741 B1 det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, og efterfølgende fraspaltning af benzyl- eller 1-phenylethylgrup-pen ved katalytisk hydrogenering, ved lithiering af en passende benzylidenimino-benzylforbindelse, fx ved hjælp 5 af lithium-diisopropylamid ved temperaturer mellem -78 og 20°C, efterfølgende omsætning med en passende halogenforbindelse, fx med en passende bromalkyl-, bromal-kenyl- eller bromalkynylforbindelse, og efterfølgende hydrolyse, ved en Ritter-omsætning af en passende alko-10 hol med kaliumcyanid i svovlsyre, ved Hofmann-, Cur-tius. Lossen- eller Schmidt-nedbrydning af en passende forbindelse eller ved overføring af et passende benzal-dehyd i det tilsvarende Glycin-derivat, fx ved hjælp af natriumcyanid/ammoniumcarbonat i ethanol/vand i et pas-15 sende hydantoin-derivat, hydrolyse deraf og om nødvendigt efterfølgende forestring og om nødvendigt efterfølgende reduktion, fx med et komplekst metalhydrid i ether eller tetrahydrofuran.
En således opnået amin med den almene formel II 20 med et chiralt centrum kan skilles i sine enantiomere, fx ved hjælp af fraktioneret krystallisation af de dia-stereomere salte med optisk aktive syrer og efterfølgende fraskillelse af saltene eller ved søjlechromatografi eller HPLC eventuelt i form af dets acylderivater eller 25 ved dannelse af diastereomere forbindelser, adskillelse og efterfølgende spaltning deraf.
Endvidere kan en optisk aktiv amin med den almene formel II også fremstilles ved enantio-selektiv reduktion af en tilsvarende kitimin ved hjælp af komplekse 30 bor- eller aluminiumhydrider, i hvilke en del af hydrid-hydrogenatomerne er erstattet af optisk aktive alkoho-latgrupper, eller ved hjælp af hydrogen i tilstedeværelse af en passende chiral hydrogeneringskatalysator, eller analogt ud fra en tilsvarende N-benzyl- eller N-(l-35 phenethyl)-ketimin eller fra en tilsvarende N-acyl-ket-imin eller enamid og eventuelt efterfølgende fraspalt- 16 DK 168741 B1 ning af benzyl-, 1-phenethyl- eller acylresten.
Endvidere kan en optisk aktiv amin med den almene formel II også fremstilles ved diastereo-selektiv reduktion af en tilsvarende på nitrogenatomet med en chiral 5 gruppe substitueret ketimin eller hydrazon ved hjælp af komplekse eller ikke-komplekse bor- eller aluminiumhy-drider, hvori en del af hydridhydrogenatomerne eventuelt er erstattet af passende alkoholat-, phenolat- eller al-kylgrupper, eller ved hjælp af hydrogen i tilstedeværel-10 se af en passende hydrogeneringskatalysator og eventuelt efterfølgende fraspaltning af de chirale hjælpegrupper ved katalytisk hydrogenolyse eller hydrolyse.
Endvidere kan en optisk aktiv amin med den almene formel II også fremstilles ved diastereo-selektiv addi-15 tion af en passende metalorganisk forbindelse, fortrinsvis en Grignard- eller lithiumforbindelse, til en passende på nitrogenatomet med en chiral gruppe substitueret aldimin, ved efterfølgende hydrolyse og eventuelt efterfølgende fraspaltning af den chirale hjælpegruppe 20 ved katalytisk hydrogenolyse eller hydrolyse.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler IV, V og VI opnås ved omsætning af en passende amin med en passende carboxylsyre eller et reaktivt derivat deraf og eventuelt efterfølgende fra-25 spaltning af anvendte beskyttelsesgrupper.
En som udgangsstof anvendt forbindelse med den almene formel XIII opnås ved reduktion af en passende carbonylforbindelse, ved omsætning af en passende carbo-nylforbindelse med et passende Grignard- eller lithium-30 reagens eller ved hydrolyse eller alkoholyse af en passende cyanhydrin og om nødvendigt efterfølgende forestring.
En som udgangsstof anvendt forbindelse med den almene formel X opnås ved acylering af en passende 35 kitimin eller et metalorganisk kompleks deraf med en passende carboxylsyre eller et reaktivt derivat deraf, 17 DK 168741 B1 eventuelt under tautomerisering.
Som allerede tidligere omtalt har de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable salte værdifulde farmakologiske 5 egenskaber, nemlig en virkning på intermediærstofskif-tet, dog især en blodtrykssænkende virkning.
Eksempelvis blev forbindelserne A = [2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-ben-10 zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester, B = [2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-ben-zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, C = 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-ben-zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, 15 D = 2-ethoxy-4-[N-(a-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-2-pi-peridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, E = 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-l-yl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, F = 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-3-20 buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, og undersøgt for deres blodtrykssænkende egenskaber, som følger: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Blodtrykssænkende virkning 2
Den blodtrykssænkende virkning af forbindelserne, 3 der skulle undersøges, blev afprøvet på hunrotter af 4 samme avl med en vægt på 180-220 g, hvilke rotter var 5 sat til at faste 24 timer inden forsøgets begyndelse.
6
Forbindelserne, der skulle undersøges, blev umiddelbart 7 inden forsøgets begyndelse, suspenderet i 1,5%'s methyl- 8 cellulose og indgivet via halssonde.
9
Blodudtagelsen udførtes umiddelbart inden indgi 10 velsen af forbindelsen og 1, 2, 3 og 4 timer derefter, 11
hver gang fra det retroorbitale veneplexus. Heraf blev 50 μΐ hver gang befriet for proteiner med 0,5 ml 0,33 N
DK 168741 Bl 18 perchlorsyre og centrifugeret. I supernatanten blev glu-kosemængden bestemt ved hexokinase-metoden ved hjælp af et analysefotometer. Den statistiske bedømmelse udførtes ved t-testen ifølge Student med p = 0,05 som signifi-5 kansgrænse.
Den efterfølgende tabel indeholder de fundne værdier i procent i forhold til kontroller: 10
Fer- 1C mg/kg 0,5 mg/kg 5^"- 1 2 3 4 h 1 2 3 4 h délse 15__!_|__ A -16 -14 -17 -16 B . -22 -47 -45 -45 C -45 -45 -36 -36 D -46 -25 -13 -10' 20 E * -42 -39 -28 -35 F -44 -41 -31 -28 25 n.s. = ikke statistisk signifikant 30 Ved afprøvningen af stofferne for deres blod trykssænkende virkning kunne man selv ved en dosis på 10 mg/kg p.o. ikke iagttage toksiske bivirkninger.
De hidtil ukendte forbindelser er praktisk talt ikke-toksiske, eksempelvis døde ingen af dyrene i løbet 35 af iagttagelsesperioden på 14 dage ved en éngangsdosis på 500 mg/kg p.o. (Suspension i 1%'s methylcellulose) af 19 DK 168741 B1 forbindelserne D og F til hver af 3 han- og 3 hunmus.
På grund af deres farmakologiske egenskaber egner forbindelser med den almene formel I fremstillet ifølge opfindelsen og deres fysiologiske acceptable salte sig 5 til behandling af diabetes mellitus. Hertil kan de eventuelt i kombination med andre virksomme forbindelser oparbejdes i. de sædvanlige galeniske præparatformer, såsom tabletter, dragéer, kapsler, pulvere eller suspensioner. Enhedsdosen for voksne udgør hertil 1-50 mg, fortrinsvis 10 dog 2,5 - 20 mg, 1 eller 2 gange dgl.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler:
Eksempel 1 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-15 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
Til en opløsning af 1,13 g (3,96 mmol) ct-cyclo-hexylmethyl-2-piperidino-benzylamin i 11 ml acetonitril sætter man efter hinanden 1 g (3,96 mmol) 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre, 1,25 g (4,76 mmol) tri-20 phenylphosphin, 1,11 ml (7,92 mmol) triethylamin og 0,38 ml (3,96 mmol) tetrachlorkulstof og omrører i 15 timer ved stuetemperatur. Dernæst inddamper man i vakuum og udryster mellem ethylacetat og vand. Det organiske ekstrakt tørres, filtreres og inddampes i vakuum. Rema-25 nensen fra inddampningen renses ved søjlechromatografi på silicagel (toluen/acetone = 10/1).
Udbytte: 1,4 g (68% af det teoretiske).
Smp.: 95-97°C (petroleumsether/cyclohexan = 1/1)
Beregnet: C 73,81 H 8,52 N 5,38 30 Fundet: 73,98 8,49 5,61
Eksempel 2 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 35 Man rører 1,15 g (2,21 mmol) 2-ethoxy-4-[N-(a-cy- clohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylme- 20 DK 168741 B1 thyl]benzoesyre-ethylester i 12 ml ethanol sammen med 3,3 ml IN natriumhydroxidopløsning i 2 timer ved 50°C. Dernæst tilsætter man 3,3 ml IN saltsyre og afkøler i is. Det udfældede bundfald filtreres fra, vaskes med 5 lidt iskoldt ethanol og tørres i vakuum ved 100°C.
Udbytte: 0,9 g (82 af det teoretiske)
Smp.: 153-156 °C
Beregnet: C 73,14 H 8,18 N 5,69
Pundet: 73,30 8,17 5,66 10
Eksempel 3 2-ethoxy-4- [N- (a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra a-cy-15 clopropylmethyl-2-piperidino-benzylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyledd ikesyre.
Udbytte: 29,5% af det teoretiske Smp.: 126-127°C
Beregnet: C 72,77 H 8,00 N 5,85 20 Fundet: 72,85 7,74 5,84
Eksempel 4 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-semihydrat 25 Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk forsæbning af 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclopropylmethyl-2-pipe-ridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
Udbytte: 88% af det teoretiske
30 Smp.: 103-104°C
Beregnet: (x 0,5 H20): C 70,55 H 7,68 N 6,10
Fundet: 70,67 7,67 6,37 21 DK 168741 B1
Eksempel 5 2-ethoxy-4-[N- (a-cyclobutylmethyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 5 Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra a-cy- clobutylmethyl-2-piperidino-benzylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 14% af det teoretiske
Smp.: 116-118°C
10 Beregnet: C 73,14 H 8,18 N 5,69
Fundet: 73,14 8,32 5,64
Eksempel 6 2-ethoxy-4- [n- (a-cyclobutylmethyl-2-piperidino-benzyl) -15 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk forsæbning af 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclobutylmethyl-2-pipe-ridino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ]-benzoesy re-ethyl-ester.
20 Udbytte: 33% af det teoretiske,
Smp.: 140-142 °C
Beregnet: C 72,39 H 7,81 N 6,03
Fundet: 72,15 7,79 5,97 25 Eksempel 7 2-ethoxy-4- [N- (a-cyclopentylmethyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra a-cy-clopentylmethyl-2-piperidino-benzylamin og 3-ethoxy-4-30 ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 36,8% af det teoretiske
Smp.: 120-121°C
Beregnet: C 73,49 H 8,36 N 5,53
Fundet: 73,31 8,55 5,39 22 DK 168741 B1
Eksempel 8 2-ethoxy-4-[n- (a-cyclopentylmethyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 5 Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk forsæbning af 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclopentylmethyl-2-pipe-ridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethyl-ester.
Udbytte: 75% af det teoretiske
10 Smp.: 85-88°C
Beregnet: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Fundet: 72,50 8,02 6,03
Eksempel 9 15 2-ethoxy-4- [n- (2-piperidino-α- (tetrahydrofuran-2-yl-me-thyl) -benzyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethyl-ester.
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-pi-peridino-α- (tetrahydrofuran-2-yl-methyl) -benzylamin og 20 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 38% af det teoretiske
Smp.: 111-113°C
Beregnet: C 70,84 H 7,93 N 5,51
Fundet: 70,76 7,73 5,51 25
Eksempel 10 2-ethoxy-4-[N- (2-piperidino-α-(tetrahydrofuran-2-yl-me-thyl) -benzyl) -aminocarbonylmethyl ] benzoesyre
Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk 30 forsæbning af 2-ethoxy-4-[N-(2-piperidino-a-(tetrahydro-furan-2-yl-methyl)-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoe-syre-ethylester.
Udbytte: 75% af det teoretiske
Smp.: 121-123°C
35 Beregnet: C 69,98 H 7,55 N 5,83
Fundet: 69,90 7,78 5,71 23 DK 168741 B1
Eksempel 11 2-ethoxy-4-[n-(a-cycloheptylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 5 Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra a-cy- cloheptylmethyl-benzylamin og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 48% af det teoretiske
Smp.: 96-98 °C
10 Beregnet: C 74,12 H 8,67 N 5,24
Fundet: 74,40 8,87 5,39
Eksempel 12 2-ethoxy-4-[N- (a-cycloheptylmethyl-2-piperidino-benzyl) -15 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk forsæbning af 2-ethoxy-4-[N- (a-cycloheptylmethyl-2-pipe-r idino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethylester.
20 Udbytte: 83% af det teoretiske
Smp.: 127-130°C
Beregnet: C 73,49 H 8,36 N 5,53
Fundet: 73,54 8,62 5,47 25 Eksempel 13 2-ethoxy-4-[n-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester a) 2-ethoxy-4-[n-(a-(cyclohexyl-methyliden)-2-piperidi-30 no-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
Fremstillet analogt med eksempel l ud fra a-cy-clohexylmethyl-(2-piperidino-phenyl)-ketimin og 3-etho-xy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 25% af det teoretiske
35 Smp.: 85-88°C
Beregnet: C 74,10 H 8,16 N 5,10 24 DK 168741 B1
Fundet: 74,37 8,00 5,45
Ifølge 80 MHz-1H-NMR-spektrum (CDC13) foreligger en blanding E/Z = 1/2 (Olefinisk Η: (E) D 6,26, (Z) 5,42 5 ppm).
b) 2-ethoxy-4-[n-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-ben- zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
Fremstillet analogt med eksempel 12 ved kataly-10 tisk hydrogenering af 2-ethoxy-4-[N-(a-(cyclohexyl-me-thyliden) -2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre.
Udbytte: 61% af det teoretiske Smp.: 95-97°C
15 Beregnet: C 73,81 H 8,52 N 5,38
Fundet: 73,92 8,74 5,29
Eksempel 14 2-ethoxy-4-[n-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-20 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre a) 2-ethoxy-4-[N-(a-(cyclohexyl-methyliden)-2-piperidino-benzyl ) -aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk 25 forsæbning af 2-ethoxy-4-[N-(a-(cyclohexyl-methyliden)-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethylester.
Udbytte: 87% af det teoretiske Smp.: 95-100°C
30 Beregnet: C 73,44 H 7,81 N 5,71
Fundet: 73,38 7,73 5,75 b) 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-ben-zyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 35 Fremstillet analogt med eksempel 13 ved kataly tisk hydrogenering af 2-ethoxy-4-[N-(a-(cyclohexyl-me- DK 168741 Bl 25 thyliden)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre.
Udbytte: 52% af det teoretiske
Smp.: 154-156°C
5 Beregnet: C 73,14 H 8,18 N 5,69
Pundet: 73,31 8,25 5,71
Eksempel 15 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-l-yl)-10 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra l-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-l-yl-amin og 3-ethoxy-4-etho-xycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 32,7% af det teoretiske
15 Smp.: 110-112°C
Beregnet: C 72,39 H 7,81 N 6,03
Fundet: 72,10 7,66 5,94
Eksempel 16 20 2-ethoxy-4-[n-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-l-yl)-a-minocarbonylmethyl]-benzoesyre
Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk forsæbning af 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
25 Udbytte: 68% af det teoretiske
Smp.: 92-95°C
Beregnet: C 71,53 H 7,39 N 6,42
Fundet: 71,27 7,42 6,42 1 2 3 4 5 6
Eksempel 17 2 2-ethoxy~4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-3-buten- 3 l-yl )-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 4
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 3-me- 5 thyl-l-(2-piperidino-phenyl)-3-buten-l-yl)-amin og 3-e- 6 thoxycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 33,6% af det teoretiske 26 DK 168741 B1
Smp.: 126-128°C
Beregnet: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Fundet: 72,82 8,22 5,78 5 Eksempel 18 2-ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-3-buten- 1- yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk forsæbning af 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-10 methyl-3-buten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
Udbytte: 74% af det teoretiske
Smp.: 64-66 °C
Beregnet: C 71,97 H 7,61 N 6,22 15 Fundet: 71,70 7,50 5,98
Eksempel 19 2- ethoxy-4- [n- (1- (2-piperidino-phenyl )-3-methyl-2-buten-1-yl)-aminocarbonylmethyl ]-benzoesyre-ethylester (med en 20 25%'s andel af 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre-ethyl-ester)
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 3-me-thyl-1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-l-yl-amin (med en 25 andel af 3-methyl-l-( 2-piperidino-phenyl)-1-butylamin på 25% ) og 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 37% af det teoretiske
Smp.: 141-142°C
Beregnet: C 72,77 H 8,00 N 5,85 30 Fundet: 72,60 7,77 5,73
Blandingsforholdet 75/25 fremkommer som det tilsvarende forhold mellem intensiteterne af de særligt karakteristiske signaler i 400 MHz^H-NMR-spektret 35 (CDCI3). Beliggenheden af signalerne er: 3-methyl-2-bu-ten-l-yl-forbindelse: 27 DK 168741 B1 olefinsk H: 5,25 (d), CH^: 1,64 (s) og 1,77 (s), benzylisk CH-6,00 (t), benzylisk -CH2-: 3/52 PPm (s)· 3-methyl-l-butyl-forbindelse: CH3: 0,90 (d), benzylisk CH- 5,35 (m), benzylisk -CH2-: 3,54 ppm (s).
5
Eksempel 20 2-ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-2-buten- 1- yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre (med en 25's andel af 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-10 phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre)
Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk forsæbning af den tilsvarende ethylesterblanding fra eksempel 68.
15 Udbytte: 91% af det teoretiske
Smp.: 154-156 °C
Beregnet: C 71,97 H 7,61 N 6,22
Fundet: 71,80 7,57 5,98 20 Eksempel 21 2- ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-4-penten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 1— {2— piperidino-phenyl)-4-penten-l-yl-amin og 3-ethoxy-4-25 ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 58% af det teoretiske
Smp.: 117-120°C
Beregnet: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Fundet: 72,73 7,97 6,07 30
Eksempel 22 2-ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-phenyl)-4-penten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk 35 forsæbning af 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-4-penten-l-yl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
28 DK 168741 B1
Udbytte: 61% af det teoretiske
Smp.: 82-85°C
Beregnet: C 71,97 H 7,61 N 6,22
Fundet: 71,97 7,59 5,98 5
Eksempel 23 2- ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-a-(tetrahydropyran-2-yl-methyl)-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethyl-ester 10 Fremstillet analogt med eksempel 1 ud fra 2-pi- peridino-α- (tetrahydropyran-2-yl-methyl) -benzylamin og 3- ethoxy-4-ethoxycarbonyl-phenyleddikesyre.
Udbytte: 29% af det teoretiske
Smp.: 82-85°C
15 Beregnet: C 71,24 H 8,10 N 5,36
Fundet: 71,28 7,96 5,29
Eksempel 24 2-ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino-a-(tetrahydropyran-2-yl-20 methyl)-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre
Fremstillet analogt med eksempel 2 ved alkalisk forsæbning af 2-ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-a-(tetra-hydropyran-2-yl-methyl)-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester.
25 Udbytte: 85% af det teoretiske
Smp: 140-142°C (sintrer fra 70°C; delvis blødgøring ved 105°C)
Beregnet: C 70,42 H 7,74 N 5,66
Fundet: 70,15 7,88 5,40 30
Eksempel 25 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester
Til en blanding af 15 ml koncentreret svovlsyre 35 og 15 ml o-dichlorbenzen drypper man ved 23-25°C en opløsning af 2,35 g (10 mmol) 2-ethoxy-4-cyanomethyl-ben- 29 DK 168741 B1 zoesyre-ethylester og 2,88 g (10 mmol) a-cyclohexylme-thyl-2-piperidino-benzylalkohol i 15 ml o-dichlorbenzol.
Man omrører derefter i to timer ved stuetemperatur. Dernæst skiller man o-dichlorbenzenfasen fra og sætter re-5 manensen til is. Efter blandingen er gjort alkalisk med natriumcarbonatopløsning ekstraheres den med chloroform. Ekstraktet tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel (to-luen/acetone = 10/1).
10 Udbytte: 1,1 g (21% af det teoretiske)
Smp.: 95-97°C
Beregnet: C 73,81 H 8,52 N 5,38
Fundet: 73,95 8,64 5,42 15 Analogt med de foregående eksempler fremstilles følgende forbindelser: 2-E£hoxy-4- [H- (α-cyclopropy lme thyl-2-pyrrolidino-benzyl) - aminocarbonylmethyl] -benzoesyre ^ethy lester 30 DK 168741 B1 2-Ethoxy-4-[N- (a-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidino-benzyl) -5 aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 2- Ethoxy-4- [N- (α-cyclopropy lme thyl-2-hexamethylenimino-ben-zyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre-ethylester 2- Ethoxy-4- (N- (α-cyclopr opy lme thyl-2-hexamethy lenimino-ben-zyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 2-Ethoxy-4-(N-(a-cyclopropylmethyl-2-(4-methyl-piperidino) -benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesvre-ethylester 15 2-Ethoxy-4- [N- (α-cyclopropylmethyl-2-(4-methyl-piperidino) - benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 4- [N- (a-Cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -2-methoxy-benzoes yre-ethy lester 20 4-[N- (a-Cyclopropylmethyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -2-methoxy-benzoesyre 2-Ethoxy-4- [N- (a-cyclohexylmethyl-2-pyrrolidino-benzyl) -amino- carbony lme thyl] -benzoesyre-ethvlester 25 2-Ethoxy-4- [N- (a-cyclohexylmethyl-2-pyrrolidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 2-Ethoxy-4-[N- (a-cyclohexylmethyl-2-hexamethyleniraino-benzyl) -30 aminocarbonylmethyl] -benzoesvre-ethylester 2-Ethoxy-4- [N- (a-cyclohexylmethyl-2-hexamethylenimino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 2-Ethoxy-4- [N- (a-cyclohexylmethyl-2- (4-methyl-piperidino) - benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesvre-ethylester 35 2-Ethoxy-4-lN- (a-cyclohexylmethyl-2-(4-methyl-piperidino) - benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 31 DK 168741 B1 2-Ethoxy-4-[N- (a-cyclohexylmethyl-2- (3,5-dimethyl-piperidino) - 5 benzyl) -aminocarbonylmethyl) -benzoesyre-ethylester 2-Ethoxy-4-[N- (a-cyclohexylmethyl-2-(3,5-diraethyl-piperidino) -benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 10 2-Ethoxy-4-[N- (a-cyclohexylmethyl-2- (3,3-dimethyl-piperidino) - benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre-ethylester ' 2-Ethoxy-4-(N- (a-cyclohexylmethyl-2- (3,3-diraethyl-piperidino) -benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre ^ ^ 4- [N- (a-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonyl methyl] -2-hydroxy-benzoesyre-ethylester 4- [N- (a-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -2-hydroxy-benzoesyre 20 4- (N- (a-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -2-methoxy-benzoesyre-ethylester 4- [N-(a-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl] -2-methoxy-benzoesyre 25 2-Allyloxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 2-Allyloxy-4-IN-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-30 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 32 DK 168741 B1 4-[N-(a-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl] -2-n-propoxy-benzoesyre-ethylester 4- [N-(a-Cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonyl-methyl]-2-n-propoxy-benzoesyre 2-Ethoxy-4- [N- (α-cyclohexy line thyl -4-fluor-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 1 o 2-Ethoxy-4-[N-(a-cyclohexy lmethyl-4-fluor-2-piperidi.no-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 2-Ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-3-chlor-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 15 2-Ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-3-chlor-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 2-Ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-6-chlor-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethylester 20 2-E thoxy-4 - [N- (α-cyclohexylme thyl-6-chlor-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 2-E thoxy-4-[N- (a-cyclohexylmethyl-3-methyl-2-piperidino- benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre-ethvlester 25 2- Ethoxy-4- [N- (a-cyclohexylmethyl-3-methyl-2-piper idino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesvre 2-Ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-4-methyl-2-piperidino-30 benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesvre-eth.vlester 2-Ethoxy-4-[N-(a-cyclohexy lmethyl-4-me thyl-2-piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 2-Ethoxy-4-lN- (a-cyclohexylmethyl-4-raethoxy-2-piperidino- benzyl) -aroinocarbonylmethyl] -benzoes yre-'-eth.vlester 33 DK 168741 B1 2-Ethoxy-4-[N-(a-cyclohexy lmethyl-4-roethoxy-2-piperidi.no-5 benzyl) -aminocarbonylmethyl] -benzoes yre 2-Ethoxy-4-{N-(a-(2-cyclohexyl-ethyl) -2-piperidino-benzyl) -aroinocarbonylmethyl]-benzoesyre-ethvlester 10 2-Ethoxy-4- IN- (a- (2-cyclohexyl-ethyl) -2-piperidino-benzyl) - aroinocarbonylmethyl] -benzoesyre 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-l-yl) -amino-ca r bony lme thyl ]-benzoes yre-ethyle st er 15 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-2-buten-l-yl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 2-Ethoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-4-methy1-3-penten-2q 1-yl)-aminocarbonylmethyl] -benzoesvre-ethylester 2-Ethoxy-4 - [N- (1-(2 -piper id ino-phenyl) -4 -methyl -3 -pen ten - 1- yl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 2- Ethoxy-4-IN-(1-(2-piperidino-phenyl) -3-pen ten-1-yl) -aroino-25 carbonylmethyl] -benzoesyre-ethvlester 2-Ethoxy-4-[N-(l-(2-piperidino-phenyl)-3-penten-l-yl) -aminocarbonylmethyl] -benzoesyre 34 DK 168741 B1
Eksempel A
Tabletter med 5 mg 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 5
Sammensætning: 1 tablet indeholder:
Virksom forbindelse (1) 5,0 mg
Majsstivelse (2) 62,0 mg 10 Mælkesukker (3) 48,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg
Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mg 15 Fremstillingsmetode: 1, 2, 3 og 4 blandes og fugtes med vand. Den fugtede blanding trykkes gennem en sigte med en maskevidde på 1,5 mm og tørres ved 45°C. Det tørrede granulat slås gennem en sigte med en maskevidde på 1,0 mm og blandes 20 med 5. Den færdige blanding presses til tabletter på en tabletpresse med stempler, der har en diameter på 7 mm og er forsynet med en delekærv.
Tabletvægt: 120 mg
25 Eksempel B
Dragéer med 2,5 mg 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 1 dragékerne indeholder: 30 Virksom forbindelse (1) 2,5 mg
Kartoffelstivelse (2) 44,0 mg Mælkesukker (3) 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0 mg
Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 80,0 mg 35 DK 168741 B1
Fremstillingsmetode: 1, 2, 3 og 4 blandes godt og fugtes med vand. Den fugtede masse trykkes gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm og tørres ved ca. 45°C, og det opnåede granulat 5 slås dernæst gennem den samme sigte. Efter iblanding af 5 presses blandingen på en tabletteringsmaskine til en hvælvet dragékerne med en diameter på 6 mm. Den således fremstillede dragékerne overtrækkes på sædvanlig måde med et lag, der i det væsentlige består af sukker og 10 talkum. Den færdige dragé poleres med voks.
Dragévægt: 120 mg
Eksempel C
Tabletter med 10 mg 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-15 piperidino-benzyl) -aminocarbonylmethyl ] -benzoesyre
Sammensætning: l tablet indeholder:
Virksom forbindelse 10,0 mg 20 Mælkesukker pulv. 70,0 mg
Majsstivelse 31,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 120,Omg 25
Fremstillingsmetode:
Blandingen af virksom forbindelse, mælkesukker og majsstivelse fugtes med en 20%'s opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand. Den fugtede masse granuleres gennem 30 en sigte med en maskevidde på 1,5 mm og tørres ved 45°C.
Det tørrede granulat rives gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm og blandes homogent med magnesiumstearat. Tabletvægt: 120 mg
Stempel: diameter 7 mm, med delekærv.
36 DK 168741 B1
Eksempel D
Dragéer med 5 mg 2-ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-pi-peridino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 5 1 dragékerne indeholder:
Virksom forbindelse 5,0 mg
Calciumphosphat sekundær 70,0 mg
Majsstivelse 50,0 mg 10 Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 130,0 mg
Fremstillingsmetode: 15 Blandingen af den virksomme forbindelse, calcium phosphat og majsstivelse fugtes med en 15%'s opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand. Den.-fugtede masse slås gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm, tørres ved 45°C og rives dernæst gennem den samme sigte. Efter 20 blanding med den angivne mængde magnesiumstearat presses dragékerner deraf.
Kernevægt: 130 mg
Stemppel: 7 mm diameter 25 Den således fremstillede dragékerne påføres på kendt måde et lag af sukker og talkum. De færdige drageer poleres med voks.
Dragévægt: 180 mg

Claims (5)

  1. 37 DK 168741 B1 l. Phenyleddikesyrederivater med den almene formel f~\ CH-NH-CO-CH-K7 )-W
    5 R2_lfY W (I) 4 hvori 10 betegner en pyrrolidino-, piperidino-, 4-methyl-piperidino-, 3-methyl-piperidino-, 3,3-dimethyl-piperidi-no-, 3,5-dimethyl-piperidino eller hexamethylenimino-gruppe, r2 betegner et hydrogen-,fluor- eller chloratom eller en 15 methyl- eller methoxygruppe, R3 betegner en med en tetrahydrofuranyl-, tetrahydro-pyranyl- eller cycloalkylgruppe substitueret alkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer, hvori cycloalkyldelen indeholder 3-7 carbonatomer, eller en 2-propen-l-yl-, 20 2-methyl-2-propen-l-yl-, 2-methyl-l-propen-l-yl- eller 3-buten-1-yl-gruppe, og R4 betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller en allylgruppe, W betegner en methyl-, hydroxymethyl-, formyl-, carb-25 oxy- eller alkoxycarbonylgruppe, idet alkoxydelen kan indeholde 1-4 carbonatomer og være substitueret med en phenylgruppe, deres enantiomere og salte deraf med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
  2. 2. Phenyleddikesyrederivater ifølge krav 1 og med den almene formel I, kendetegnet ved, at R-j^ betegner en pyrrolidino-, piperidino-, 4-methyl-piperi-dino-, 3-methyl-piperidino-, 3,3-dimethyl-piperidino-, 38 DK 168741 B1 3,5-dimethyl-piperidino- eller hexamethyleniminogruppe, R2 betegner et hydrogen-, fluor- eller chloratom eller en methyl- eller methoxygruppe, R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, Rg 5 betegner en cycloalkylmethylgruppe, hvori cycloalkylde-len kan indeholde 3-7 carbonatomer, 2-propen-l-yl-, 2- methyl-2-propen-l-yl-, 2-methyl-l-propen-l-yl- eller 3- buten-l-yl-gruppe, tetrahydrofuran-2-yl-methyl, tetrahydrofuran-3-yl-methyl-, tetrahydropyran2-yl-me- 10 thyl- eller tetrahydropyran-3-yl-methylgruppe, og w betegner en carboxyl, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-eller benzyloxycarbonylgruppe, deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
  3. 3 Ji~\ ^ CH-NH-CO-CH,/' 7-W ri^Y" \—/ (VI)
    20 R2 I OH hvori
    25 Rj-Rg og w har samme betydning som i kravene 1-6, med en forbindelse med den almene formel X-R6 (VII) hvori R6 betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller en 30 allylgruppe, og X betegner en nucleofil udskiftelig gruppe, såsom et halogenatom, en sulfonyloxygruppe eller sammen med hydrogenatomet i nabostilling en diazogruppe, når Rg betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og om nødvendigt dernæst hydrolyserer en således fremstil-35 let forbindelse, e) til fremstilling af forbindelser med den alme- 42 DK 168741 B1 ne formel I, hvori R^, R2 og R3 har samme betydninger som i kravene 1-6, R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og w betegner en methyl-, formyl-, carboxyl- eller alkoxycarbonylgruppe, 5 hvori alkoxydelen kan indeholde fra 1-4 carbonatomer, omsætter en forbindelse med den almene formel R3 CH - OH 10 (VIII) r2 -h I hvori
    15 R1-R3 har samme betydning som i kravene 1-6, med en forbindelse med den almene formel NSC-CH2-/_V Vn ,IK, 20 '-\ or4 . hvori R4 har samme betydning som i kravene 1-6, og W" betegner en methyl-, formyl-, carboxyl- eller alkoxycarbonylgrup-25 pe, hvori alkoxydelen kan indeholde 1-4 carbonatomer, eller f) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R4 betegner et hydrogenatom eller alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, R3 betegner en med en 30 tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl- eller cycloalkyl-gruppe substitueret alkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer, idet cycloalkyIdelen kan indeholde fra 5 til 7 carbonatomer, og W betegner en methyl-, hydroxymethyl-, carboxyl- eller alkoxycarbonylgruppe, idet alkoxydelen 35 kan indeholde fra 1 til 4 carbonatomer, reducerer en forbindelse med den almene formel X 43 DK 168741 B1 jrflaO" «.
    3. Phenyleddikesyrederivater med den almene for mel I ifølge krav l, kendetegnet ved, at Rj^ betegner en piperidinogruppe, R2 betegner et hydrogen-, fluor- eller chloratom, R4 betegner en methyl-eller ethylgruppe, Rg betegner en cyclopropylmethyl-, 20 cyclobutylmethyl-, cyclopentylmethyl-, cyclohexylme-thyl-, tetrahydrofuran-2-yl-methyl-, 2-propen-l-yl-, 2- methyl-2-propen-l-yl-, 2-methyl-l-propen-l-yl- eller 3- buten-l-yl-gruppe, og W betegner en carboxyl-, methoxycarbonyl- eller ethoxycarbonylgruppe, deres enantio- 25 mere og deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
  4. 4. Phenyleddikesyrederivater med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-L betegner en piper idinogruppe, R2 et hydrogenatom,
    30 R4 en ethylgruppe, Rg en cyclohexylmethyl- eller cyclo-propylmethylgruppe, og W betegner en carboxyl- eller ethoxycarbonylgruppe, deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
    5. Phenyleddikesyrederivater med den almene for-35 mel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^-R4 har den i kravene 1-4 definerede betydning, og W 39 DK 168741 B1 betegner en carboxylgruppe, deres enantiomere og deres salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser. 6. 2-Ethoxy-4-[N-(a-cyclohexylmethyl-2-piperidi-no-benzyl)aminocarbonylmethyl]-benzoesyre, enantiomere 5 og salte deraf.
    7 Forbindelser ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at de er fysiologisk acceptable salte.
    8. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et vilkårligt af krave- 10 ne 1-7 foruden eventuelt et eller flere indifferente bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
    9. Anvendelse af en forbindelse ifølge et vilkårligt kravene 1-7 til fremstilling af et lægemiddel, der er egnet til behandling af diabetes mellitus.
    10. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemid del ifølge krav 8, kendetegnet ved, at man indarbejder en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-7 i et eller flere indifferente bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
    11. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phe- nyleddikesyrederivater ifølge kravene 1-7, kendetegnet ved, at man a)omsætter en amin med den almene formel 25 ^3 CH - NHP R2-f T (II) 'Vv 30 hvori R1-R3 er som defineret i kravene 1-6, med en carboxylsyre med den almene formel III 40 DK 168741 B1 H00C-CH«—(/ \-Wl \ / (111) 5 °R4 hvori R4 har samme betydning som i kravene 1-6, og W* har samme betydning som W i kravene 1-6 eller er en med en be- ' skyttelsesgruppe beskyttet carboxylgruppe, eller med et 10 eventuelt i reaktionsblandingen fremstillet reaktions-dygtigt derivat deraf, og fraspalter en eventuelt anvendt beskyttelsesgruppe, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori W betegner en carboxylgruppe, ved hy- 15 drolyse, termolyse, hydrogenolyse eller alkoholyse overfører en forbindelse med den almene formel IV *3 *2 ,IV) hvori
    25 R1-R4 har samme betydning som i kravene 1-6, og A betegner en gruppe, som kan overføres i en carboxylgruppe ved hydrolyse, termolyse, hydrogenolyse eller alkoholyse, eller c) til fremstilling af forbindelser med den alme- 30 ne formel I, hvori r4 betegner et hydrogenatom, fraspalter en beskyttelsesgruppe fra en forbindelse med den almene formel 41 DK 168741 B1 _ CH-NH-C0-CH2-/^ v s •ti M OR c Ri 5 hvori r1_r3 °9 w har sarnme betydning som i kravene 1-6, og 10 R5 betegner en beskyttelsesgruppe for en hydroxygruppe, eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R4 betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer eller en allylgruppe, omsætter en forbin- 15 delse med den almene formel
  5. 5 Rz kL JL or4 hvori R]_, R2, R4 og w har samme betydning som i kravene 1-6, 10 og D betegner en gruppe med formlen R? \ / R8 C II c 15 / ^ NH- hvori Ry og Rq sammen med det derimellem liggende carbonatom betegner en med en tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyra-nyl- eller cycloalkylgruppe substitueret alkylidengruppe 20 med 1 eller 2 carbonatomer, hvori cycloalkyIdelen kan indeholde fra 5 til 7 carbonatomer, og om ønsket derpå skiller en således opnået racemisk forbindelse med den almene formel I i dens enantiomere ved chromatografi på chirale faser og/eller overfører en 25 således opnået forbindelse med den almene formel I i dens salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser, især de fysiologisk acceptable salte.
DK310986A 1985-07-01 1986-06-30 Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne DK168741B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853523466 DE3523466A1 (de) 1985-07-01 1985-07-01 Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3523466 1985-07-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK310986D0 DK310986D0 (da) 1986-06-30
DK310986A DK310986A (da) 1987-01-02
DK168741B1 true DK168741B1 (da) 1994-05-30

Family

ID=6274655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK310986A DK168741B1 (da) 1985-07-01 1986-06-30 Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0208200B1 (da)
JP (1) JPH0739406B2 (da)
AT (1) ATE52255T1 (da)
AU (1) AU587263B2 (da)
CA (1) CA1320723C (da)
DE (2) DE3523466A1 (da)
DK (1) DK168741B1 (da)
ES (3) ES2000443A6 (da)
FI (1) FI83417C (da)
GR (1) GR861701B (da)
HU (1) HU196193B (da)
IE (1) IE59269B1 (da)
NO (1) NO167736C (da)
NZ (1) NZ216700A (da)
PT (1) PT82879B (da)
ZA (1) ZA864833B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH0696391B2 (ja) * 1987-11-20 1994-11-30 マツダ株式会社 車両の後輪操舵装置
FR2763590B1 (fr) * 1997-05-22 2000-03-24 Synthelabo Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2177221A1 (en) 2008-10-20 2010-04-21 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3225155A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3347565A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
AU5938386A (en) 1987-01-08
FI862764A (fi) 1987-01-02
DE3670636D1 (de) 1990-05-31
DE3523466A1 (de) 1987-01-08
FI83417B (fi) 1991-03-28
HUT43030A (en) 1987-09-28
JPH0739406B2 (ja) 1995-05-01
NO862631D0 (no) 1986-06-30
EP0208200A1 (de) 1987-01-14
JPS625974A (ja) 1987-01-12
PT82879B (pt) 1989-01-17
HU196193B (en) 1988-10-28
GR861701B (en) 1986-10-31
FI83417C (fi) 1991-07-10
FI862764A0 (fi) 1986-06-30
NZ216700A (en) 1989-06-28
ES2000443A6 (es) 1988-03-01
EP0208200B1 (de) 1990-04-25
PT82879A (de) 1986-08-01
ES2003629A6 (es) 1988-11-01
ATE52255T1 (de) 1990-05-15
ES2003758A6 (es) 1988-11-16
IE861752L (en) 1987-01-01
ZA864833B (en) 1988-03-30
NO167736B (no) 1991-08-26
CA1320723C (en) 1993-07-27
NO862631L (no) 1987-01-02
AU587263B2 (en) 1989-08-10
NO167736C (no) 1991-12-04
IE59269B1 (en) 1994-01-26
DK310986A (da) 1987-01-02
DK310986D0 (da) 1986-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167439B1 (da) Phenyleddikesyrederivater eller salte deraf, laegemidler indeholdende disse forbindelser, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et laegemiddel, fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel samt en fremgangsmaade til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne
USRE37035E1 (en) Phenylacetic acid benzylamides
GB2085880A (en) 1-carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing thhese compounds and their therapeutic application
JPH03291275A (ja) 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物
US4052508A (en) Heterocyclic dihydroanthracen imines
AU617988B2 (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
DK168741B1 (da) Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne
DE68903263T2 (de) Substituierte aromatische verbindungen mit zentraler nervensystem-wirkung.
NO152787B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-kinolizidiner
EP1228053A1 (de) Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp)
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
US4251659A (en) Polyfluorohydroxyisopropyl-heterocyclic compounds
US5332743A (en) Benzyl and benzhydryl alcohols
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
EP0264232A1 (en) 2-Azetidinone derivatives
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
EP0037990A1 (de) Phenyl-chinolizidine, entsprechende pharmazeutische Präparate, die Herstellung der Wirkstoffe sowie entsprechende Ausgangsverbindungen
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
CA1054152A (en) Basic enol ethers, their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing the same
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JPS5978164A (ja) １，２，３，４−テトラヒドロ−１−アミノメチル−４−フエニルイソキノリン及びその製造法
US3960880A (en) Tetrahydropyrid-4-yl-chroman-5-ol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed