FI83417B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83417B FI83417B FI862764A FI862764A FI83417B FI 83417 B FI83417 B FI 83417B FI 862764 A FI862764 A FI 862764A FI 862764 A FI862764 A FI 862764A FI 83417 B FI83417 B FI 83417B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- general formula
- compound
- piperidino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
1 83417
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenyylietikka-happojohdoksia - Förfarande för framställning av farmako-logiskt värdefulla fenylättiksyraderivat Käsillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenyylietikkahappojohdoksia, joiden kaava (I) on
aCH-NH-CO-CH2—y—W
^ m
Rl 0R< jossa
Ri on piperidinoryhmä, R4 on vetyatomi, 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai allyyli-ryhmä, R3 on tetrahydrofuranyyli-, tetrahydropyranyyli- tai syklo-alkyyliryhmällä substituoitu 1 tai 2 hiiliatominen alkyyliryhmä, jossa sykioalkyyliosa sisältää 3-7 hiiliatomia, 3-5 hiiliatominen aikenyyliryhmä tai 3 tai 4 hiiliatominen alkynyyliryhmä ja W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolloin alkoksiosa sisältää 1-4 hiiliatomia ja voi olla substituoitu fenyyli-ryhmäl1ä, niiden enantiomeereja ja niiden suoloja.
Uusilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti intermeidääriaineenvaihtoon kohdistuva vaikutus, parhaiten kuitenkin veren sokeria alentava vaikutus.
Ryhmien R3, R4 ja W määritelmissä jo mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen esim. seuraavat: 2 83417
Ra on 1-propen-l-yyli-, 2-metyyli-l-propen-l-yyli-, 3-metyyli-2-buten-l-yyli-, 2-propen-l-yyli~, 2-metyyli-2-porpen-l-yyli-, 2- buten-l-yyli-, 2-metyyli-2-buten-l-yyli-, 3-metyyli-2-buten-1-yyli-, 3-buten-l-yyli-, 2-metyyli-2-buten-l-yyli-, 3-metyyli- 3- buten-l-yyli-, 2-heksen-l-yyli-, 1-propin-l-yyli-, 2-propin- 1- yyli-, 2-butin-l-yyli-, 2-pentin-l-yyli-, tetrahydrofuran- 2- yyli-metyyli-, 2-(terahydrofuran-2-yyli)-etyyli-, tetrahydrof uran-3-yyli-metyyli-, tetrahydropuyran-2-yyli-metyyli-, 2-(tetrahydropyran-2-yyli)-etyyli-, tetrahydropyran-3-yyli-metyyli-, sykiopropyylimetyyli-, sukiobutyylimetyyli-, syklo-pentyy1imetyyli-, syk1oheksyylimetyyli-, sykioheptyylimetyyli-, 2-sykiopropyylietyyli-, 2-sykiobutyyli-etyylietyy1i-, 2-syklopentyyli-etyyli-, 2-sykloheksyyli-etyyli1- tai 2- sykloheptyyli-etyyliryhmä ja R4 on vetyatomi, metyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-tai ailyyliryhmä, W on karboksi-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, n-pro-poksikarbonyy1i-, isopropoksikarbonyy1i-, n-butoksikarbonyyli-, sek.butoksikarbonyyli-, irobutoksikarbonyyli-, tert.butoksi-karbonyyli-, bentsyylioksikarbonyy1i-, 1-fenyylietoksikarbo-nyyli-, 2-f enyyl ietoksikarbonyy 1 i- tai 3-f enyyl ipropoksikarbo-nyy1iryhmä.
Parhaana pidettyjä edellä olevan yleiksaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rl on piperidinoryhmä, R4 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä,
Ra vetyatomi, 1-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, fenyyli-, hydroksimetyyli-, etoksimetyyli-, asetoksimetyyli-, bentsyyli-tai tetrahydrofuranyylimetyyliryhmä, sykloalkyylimetyyliryhmä, sykloalkyylimetyyliryhmä, jossa sykloalkyyliosa voi sisältää 3- 7 hiiliatomia, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä tai propargyyliryhmä ja 3 83417
Ra on sykioalkyy1imetyyliryhmä, jossa sykioalkyyliosa voi sisältää 3-7 hiiliatomia, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, propargyyliryhmä, tetrahydrofuran-2-yyli-metyyli-, tetra-hyrdofuran-3-yyli-metyyli-, tetrahydro-pyran-2-yyli-metyyli-tai tetrahydro-pyran-3-yylimetyyliryhmä, ja W on karboksi-, metoksikarbonyy1i-, etoksikarbonyy1i- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmä, erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa Rl on piperidinoryhmä, R4 on metyyli- tai etyyliryhmä,
Ra on sykiopropyylimetyyli-, sykiobutyylimetyyli-, syklo-pentyylimetyy1i-, sykioheksyylimetyyli-, tetrahydrofuran-2-yyli-metyyli-, allyyli-, metallyyli-, 2-metyyli-vinyyli-, 2,2-dimetyylivinyyli- tai propargyyliryhmä, W on karboksi-, metoksikarbonyy1i- tai etoksikarbonyyliryhmä, ja erityisesti kuitenkin ne yhdisteet, joissa
Rl on piperidino R4 etyyli,
Ra on sykloheksyyli-metyyli tai sykiopropyyli-metyyli ja W on karboksi- tai etoksikarbonyyli niiden enantiomeereja ja niiden suoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa.
Aivan erityisen hyvänä pidettyjä edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa W on karboksiryhmä.
4 83417
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: 'a) Amiini, jonka yleiskaava on
Ra aCH-NH* jossa
Rl - Ra tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyy1ihapon, jonka yleiskaava on HOOC - CH2—^ W (III) OR 4 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja W' tarkoittaa samaa kuin W edellä, tai suojaryhmällä suojattua karboksiryhmää tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettujen reaktiokykyisten johdosten kanssa ja tarvittaessa lohkaistaan tämän jälkeen pois käytetty suojaryhmä.
Yleiskaavan III mukaisen yhdisteen reaktiokykyisenä johdoksena tulevat kysymykseen esim. niiden esterit kuten metyyli-, etyyli- tai bentsyyliesteri, niiden tioesterit kuten metyylitkö- tai etyylitioesteri, niiden halogenidit kuten happoklo-ridi, niiden anhydridit tai imidatsolidit.
Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, 5 83417 tolueenissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti hapon aktivoivan aineen tai vettä poistavat aineen läsnäollessa, kun mukana on kloorimuurahaishappoetyyli-esteriä, tionyylikioridia, fosforitrikloridia, fosforipentok-sidia, N,N'-disykloheksyy1ikarbodi-imidiä, N,N'-disyklohek-syylikarbodi-imidi/N-hydroksisukkinimidiä, N,N-karbonsyy1idi -imidatsoli tai Ν,Ν'-tionyylidi-imidatsolia tai trifenyyli-fosfiini/hiilietetrakloridia, ja mahdollisesti epäorgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimina, lämpötiloissa välillä -25°C ja +25°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa ilman liuotinta, lisäksi voidaan reaktion aikana muodostuva vesi erottaa tislaamalla aseotrooppisesti, esim. kuumentamalla tolueenin kanssa veden erottimessa, tai lisäämällä kuivausainetta kuten magnesiumsulfaattia tai molekyyliseulaa.
Tarvittaessa suoritetaan myöhemmin tapahtuva suojaryhmän lohkaiseminen parhaiten hydrolyyttisesti, tarkoituksen mukaisesti joko hapon kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon läsnäollessa tai emäksen kuten natrium-hydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuot-timessa kuten vedessä, metanolissa, metanoli/vedessä, etanolissa, etanoli/vedessä, vesi/isopropanolissa tai vesi/diok-saanissa lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisissä lämpötiloissa.
Suojaryhmän käytetty tert.butyy1iryhmä voidaan myös lohkaista pois lämmön avulla, mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, ja parhaiten kun mukana on katalyyttinen määrä happoa kuten p-tolueenisulfonihappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai polyfosforihappoa.
6 83417
Lisäksi voidaan suojaryhmänä käytetty bentsyyliryhmä lohkaista pois myös hydrogenolyyttisesti hydrauskatalyytin kuten palla-dium/hiilen läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten metano-lissa, etanolissa, etanoli/vedessä, jääetikassa, etikkahappo-^tyyliesterissä, dioksaanissa, tai dimetyyliformamidissa.
b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa W tarkoittaa karboksiryhmää.
Hydrolysoidaan, termolysoidaan, hydrogenolysoidaan tai alko-holisoidaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste
_/“V
aCH - NH - CO - CH2—V XV-A
\=<
Rl 0R4 jossa
Rl, Rs ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, A on hydrolysoimalla, termolysoimalla tai hydrogenolysoimal1 a karboksiryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä.
Hydrolysoituvina ryhminä tulevat kysymykseen esim. karboksi-ryhmän funktionaaliset johdokset kuten niiden substituoimat-tomat tai substituoidut amidit, esterit, tioesterit, ortoes-terit, iminoeetterit, amidiinit tai anhydridit, nitrii1iryhmä, tetratsolyyliryhmä, mahdollisesti substituoitu 1,3-oksatsoli-2-yyli- tai 1,3-oksatsolin-2-yyliryhmä, termolyyttisesti lohkaistavina ryhminä tulevat kysymykseen esim. esterit tertiääristen alkoholien kanssa, esim. tert.butyyliesteri, hydrogenolyyttisesti lohkaistavina tulevat kysymykseen esim. aralkyyliryhmät, esim. bentsyyliryhmä, ja 7 83417 alkoholyyttisesti lohkaistavina ryhminä tulevat kysymykseen syanoryhmät.
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon läsnäollessa tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai kalium-hydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, vesi/metanolissa, etanolissa, vesi/etanolissa, vesi/isopropa-nolissa tai vesi/dioksaanissa lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esim. huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpö-tilan välisissä lämpötiloissa, ja syaaniryhmän alkoholyysi suoritetaan parhaiten vastaavan alkoholin kuten metanolin, etanolin tai propanolin ylimäärässä tai hapon kuten kloorivedyn läsnäollessa korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi reaktio-seoksen kiehumislämpötiloissa.
Jos A yleiskaavamn IV mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa nitriili- tai aminokarbonyyliryhmää, niin nämä ryhmät voidaan muuntaa vastaavaksi karboksiyhdisteeksi 100 %:lla fosfori-hapolla lämpötiloissa välillä 100 ja 180°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 120 ja 160°C, tai myös nitriitillä, esim. natriumnitriiti11ä, hapon kuten rikkihapon läsnäollessa jolloin tätä käytetään tarkoituksen mukaisesti samanaikaisesti liuottimena, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C.
Jos A yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa esim. tert.butyylioksikarbonyyliryhmää, niin tert.butyyliryhmä voidaan lohkaista pois myös lämmön avulla mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentsee-nissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, ja parhaiten kun mukana on katalyyttinen määrä happoa kuten p-tolueenisulfonihappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai poly-fosforihappoa, parhaiten käytetyn liuottimen kiehumislämpö-: tilassa, esim. lämpötiloissa välillä 40 ja 100°C.
8 83417
Jos A yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa esim. bentsyylioksikarbonyyliryhmää, niin voidaan bentsyyliryhmä lohkaista pois myös hydrogenolyyttisesti hydrauskatalyytin kuten palladium/hiilen läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, metanoli/vedessä, etanoli/vedessä, jääetikassa, etikkahappoetyyliesterissä, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, parhaiten lämpötilossa välillä 0 ja 50°C, esim. huoneenlämpötilassa, ja 1 - 5 barin vetypaineessa. Hydrogenolyysissä voi samanaikaisesti haiogeenipitoinen yhdiste dehalogenoitua, läsnäoleva kaksois- tai kolmoissidos hydrautua ja läsnäoleva bentsyylioksikarbonyyliryhmä muuntua karboksi-ryhmäksi.
c) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ri on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai ai 1yyliryhmä:
Yleiskaava VI mukainen yhdiste
aCH - NH - CO - CH2—V y-W
N=< <VI>
Rl OH
jossa
Rl, Rs ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa X - Re, (VII) - jossa
Re on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai ailyyliryhmä ja X on nukleofii1isesti vaihdettavissa oleva ryhmä kuten halo-Seeniatomi, sulfonyy1ioksiryhmä tai myös yhdessä viereisen — Vetyatomin kanssa diatsoryhmä, kun R« on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, minkä jälkeen tarvittaessa hydrolysoidaan.
9 83417
Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti vastaavalla halo-genidilla, sulfonihappoesterillä, rikkihappodiesteri11ä tai diatsoalkaani1 la, esim. metyylijodidi1 la, dimetyylisulfaa-tilla, etyylibromidilla, dietyylisulfaati11 a, propyylibromi-dilla, isopropyylibromidi11 a, ailyylibromidilla, p-tolueeni-sulfonihappo-etyyliesteri 11ä, metaanisulfonihappo-isopropyyli-esterillä tai diatsometaani11 a, mahdollisesti emäksen kuten natriumhydridin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, kalium-tert.butylaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten asetonissa, dietyylieetterissä, tetrahydro-furaanissa, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C.
Jos yleiskaavan VI mukaisessa yhdisteessä W on karboksi, niin tämä yhdiste voidaan samanaikaisesti muuntaa vastaavaksi esteriyhdisteeksi. Näin saatu yhdiste muunnetaan tarvittaessa lohkaisemalla esteriryhmä halutuksi yleiskaavan I mukaiseksi .. yhdisteeksi.
Esteriryhmän lohkaiseminen tapahtuu hydrolyyttisesti tarkoituksen mukaisesti joko hapon kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trif1uorietikkahapon läsnäollessa tai emäksen kuten natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, metanoli/vedessä, etanolissa, etanoli/vedessä, vesi/isopropa-nolissa tai vesi/dioksaanissa lämpötiloissa välillä -10 ja ; +120°C, esim. huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumis- lämpötilan välisissä lämpötiloissa.
d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ; Ri ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja . Ri on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, ίο 8341 7 f W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolloin alkoksiosa voi sisältää 1-4 hiiliatomia, yleiskaavan VIII mukainen yhdiste t
Rs
aCH-OH
„ jossa
Ri ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa
NsC-CHz—^ (IX) OR 4 r. jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja W" on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolloin alkoksiosa voi sisältää 1-4 hiiliatomia.
Reaktio suoritetaan vahvan hapon läsnäollessa, joka samanaikaisesti voi toimia liuottimena, parhaiten väkevässä rikkihapossa, lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 100oC.
.'e) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R 4 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen ai kyy1iryhmä, R3 on tetrahydrof uranyyl i - , tetrahydropyranyy 1 i- tai syklo-.... alkyyl i ryhmäl 1 ä substituoitu 1 tai 2 hiiliatominen alkyyli- 11 8341 7 ryhmä, jossa sykioalkyyliosa voi sisältää 5-7 hiiliatomia, ja W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolloin alkoksiosassa voi olla 1-4 hiiliatomia, pelkistetään yleiskaavan X mukainen yhdiste
aD - C - CHz·—^ 7—W
(X)
Rl 0R4 jossa
Rl/ R4 ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja D on ryhmä, jonka kaava on R7. Re n
C
/ \NH- jossa R7 ja Re ovat yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa tetrahydrofuranyyli-, tetrahydropyranyyli- tai syklo- alkyyliryhmäl1ä substituoitu 1 tai 2 hiiliatominen alkydeeni- ryhmä, jossa sykloalkyyliosa voi sisältää 5-7 hiiliatomia. e
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten vedyllä hydrauskatalyytin kuten palladium/hii1 en tai Raney-nikkelin läsnäollessa sopi-... vassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, isopro-panolissa, etikkahappoetyy1iesterissä, dioksaanissa, tetrahydrof uraanissa, dimetyyliformamidissa, bentseenissä tai bentseeni/etanolissa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C, 1-5 barin vetypainees-sa. Käytettäessä sopivaa kiraalista hydrauskatalyyttiä kuten metal 1igandikompleksia, esim. [(2S), (4S)-1-tert.butoksikarbo- i2 83417 nyyli-4-difenyylifosfino-2-difenyylifosfinometyyli-pyrrolidin-rodium-syklo-oktadieeni(l,5)]-perkloraattia, tapahtuu veden liittyminen enantioselektiivisesti. Lisäksi voivat katalyyttisessä hydrauksessa pelkistyä muut ryhmät mukana, esim. bent-syylioksiryhmä hydroksiryhmäksi tai formyyliryhmä hydroksi-metyyliryhmäksi tai korvautua vetyatomeilla, esim. halogeeni-atomi vetyatomilla.
Jos keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan I mukainen rasee-minen yhdiste, jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä vetyä lukuunottamatta, niin tämä voidaan diastereomeeristen adduk-tiensa, kömpieksiensa, suolojensa tai johdostensa kautta erottaa enantiomeereiksi.
Jälkikäteen tapahtuva rasemaatti1ohkaisu suoritetaan parhaiten pylväs- tai HPL-kromatografisesti muodostamalla diastereo-meerisiä addukteja tai komplekseja kiraalisessa faasissa.
Keksinnön mukaisesti saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuntaa suoloikseen ja farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa tai myös emästen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esim suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viini-happo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, aspara-: giinihappo tai glutamiinihappo ja emäksinä natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi , kalsiumhydroksidi , sykloheksyyliamiini , etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, etyleenidi-amiini, lysiini tai arginiini.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - X mukaiset yhdisteet • ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
is 8341 7
Siten saadaan esim. yleiskaavan II mukainen yhdiste pelkistämällä vastaava nitriili litiumalumiinihydridillä tai katalyyt-tisesti aktivoidulla vedyllä, saattamalla vastaava nitriili reagoimaan vastaavan Gringnard- tai litium-yhdisteen kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä litiumalumiinihydridillä tai tämän jälkeen pelkistetään katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, kompleksisella metal 1ihydridi1lä tai kehittyvällä vedyllä, hydrolysoimalla tai hydratsinolysoimal1 a vastaava talimido-yhdiste, saattamalla vastaava ketoni reagoimaan ammoniumfor-miaatin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla tai ammonium-suolan kanssa natriumsyanoboorihydridin läsnäollessa, pelkistämällä vastaava oksiimi litiumalumiinihydridillä, katalyyt-tisesti aktivoidulla tai kehittyvällä vedyllä, pelkistämällä vastaava n-bentsyyli- tai n-l-fenyylietyyli-shiffinemäs, esim. kompleksisella metallihydridillä eetterissä tai tetrahydro-furaanissa lämpötiloissa välillä -78°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila ja sen jälkeen lohkaisemlla bentsyyli- tai 1-fenyylietyyliryhmä katalyyttisesti hydraamalla, litium-käsittelemällä vastaava bentsyylideenimido-bentsyyli-yhdiste, esim. litium-di-isopropyyliamidilla lämpötiloissa välillä -78 ja +20°C, sen jälkeen saattamalla reagoimaan vastaavan haiogeeniyhdisteen kanssa, esim. vastaavan bromialkyyli-, bromialkenyyli- tai bromialkinyyliyhdisteen kanssa, ja sen jälkeen hydrolysoimalla, suorittamalla vastaavalle alkoholille Ritterin reaktio kaiiumsyanidi1la rikkihapossa, Hofmann-, Gurtius-, Lossen tai Schmidt-ha jottamal la vastaava yhdiste tai muuntamalla vastaava bentsaldehydi vastaavaksi glysiini-johdokseksi, esim. natriumsyanidi-ammoniumkarbonaatilla etanoli/vedessä vastaavaksi hydantoiini-johdokseksi, hydrolysoimalla tämä sekä tarvittaessa tämän jälkeen esteröimällä ja tarvittaessa tämän jälkeen pelkistämällä esim. kompleksisella metallihydridillä eetterissä tai tetrahydrofuraanissa.
Näin saatu yleiskaavan II mukainen amiini, jossa on kiraali-suuskeskus, voidaan rasemaatti1ohkaisun avulla erottaa enan- i4 8341 7 tiomeereikseen, esim. fraktiokiteyttämällä diastereomeerinen suola optisesti aktiivisten happojen kanssa ja sen jälkeen hajottamalla suola tai pylväs- tai HPL-kromatografoimalla mahdollisesti asyylijohdoksensa muodossa tai muodostamalla diastereomeeriset yhdisteet, erottamalla nämä ja sen jälkeen 1ohkaisemalla.
Edelleen voidaan yleiskaavan II mukainen optisesti aktiivinen amiini valmistaa myös enantio-selektiivisesti pelkistämällä vastaava ketimiini kompleksisen boori- tai aiumiinihydridin kanssa, jossa on hydridivetyatomeista on korvattu optisesti aktiivisilla alkoholaattiryhmillä, tai vedyllä sopivan kiraa-lisen hydrauskatalyytin läsnäollessa tai analogisesti lähtemällä vastaavasta N-bentsyyli- tai N-(1 — fenetyyli)-ketimii-nistä tai vastaavasti N-asyyli-ketimiinista tai enamidista ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla pois bentsyyli-, 1-fenetyyli- tai asyyliryhmistä.
Edelleen voidaan yleiskaavan II mukainen optisesti aktiivinen amiini valmistaa myös diastereo-selektiivisesti pelkistämällä vastaava typpiatomissa kiraalisella ryhmällä substituoitu ketimiini tai hydratsoni kompleksisella tai myös ei-komplek-sisella boori- tai alumiinihydridillä, jossa mahdollisesti osa hydridivetyistä on korvattu vastaavilla alkoholaatti-, feno-laatti- tai myös alkyyliryhmillä, tai vedyllä sopivan hydrauskatalyytin läsnäollessa ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla pois kiraalinen apuryhmä katalyyttisen hydrogenolyysin tai hydrolyysin avulla.
Edelleen voidaan yleiskaavan II mukainen optisesti aktiivinen amiini valmistaa myös diastereo-selektiivisesti additoimalla vastaava metal 1o-orgaaninen yhdiste, parhaiten Grignard- tai litiumyhdiste, vastaavan typpiatomissa kiraalisella ryhmällä substituoituun aldimiiniin, tämän jälkeen hydrolysoimalla ja 15 8341 7 mahdollisesti tämän jälkeen lohkaisemalla pois kiraalinen apuryhmä katalyyttisen hydrogenolyysin tai hydrolyysin avulla.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen IV, V ja VI mukaiset yhdisteet saadaan saattamalla vastaava amiini reagoimaan vastaavan karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdosten kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaisemalla pois käytetty suojaryhmä.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan X mukainen yhdiste saadaan pelkistämällä vastaava karbonyyliyhdiste, saattamalla vastaava karbonyyliyhdiste reagoimaan vastaavan Grignard- tai litium-reagenssin kanssa ja hydrolysoimalla tai alkoholisoimalla vastaava syanohydridi ja tarvittaessa tämän jälkeen esteröimällä.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan X mukainen yhdiste saadaan asyloimalla vastaava ketimiini tai sen metal li-orgaaninen kompleksi vastaavan karboksyylihapon kanssa tai sen reaktio-kykyisten johdosten kanssa mahdollisesti tautomeerisoimalla.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin intermeri-ääriaineenvaihtoon kohdistuva vaikutus, erityisesti kuitenkin verensokeria alentava vaikutus. Esim. seuraavien yhdisteiden verensokeria alentava ominaisuus tutkittiin ja verrattiin keskenään jäljempänä esitetyllä tavalla: A = 2-etoksi-4-[N-sykloheksyylimetyyli-2-piperidino-bent-syyli)-aminokarbonyylimetyyli]bentsoehappo (esim. 2)
Av = 4-[(α-sykloheksyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyyl imetyyl i ]bentsoehappo (32. yhdiste esimerkissä 9, EP-A-0.058.799), ie 8341 7 B1 = 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-4-penten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyylijbentsoehappo (esim. 24), B2 = 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-buten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli]bentsoehappo (esim. 16) ja B3 = 2-etoksi-4-[N-(a:-Syklopropyylimetyyli-2-piperidino-bent-syyli)-aminokarbonyy1imetyyli Jbentsoehappo-hemihydraatti (esim. 4)
Bv = 4-[(1-(2-piperidino-fenyyli)-4-penten-l-yyli)aminokarbo-nyylimetyyli]bentsoehappo x 0,67 H2O (18. yhdiste esimerkissä 3, DE-A-3.225.188 = esim. 26f, EP-A-0.099.017),
Cv = 4-[N-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyyli-metyy1i]-bentsonitrii1i (esim. 13a, EP-A-0.099.017) ja
Dv = 4-[(2-fenyyli-1-(2-piperidino-fenyyli)-etyyli)-aminokarbonyy 1 i-metyyl i ] -bentsoehappo (9. yhdiste, esimerkissä 3, DE-A-3.255.188 = esimerkki 26c EP-A-0.099.017).
Verensokeria alentava vaikutus
Tutkittavien aineiden verensokeria alentava vaikutus tutkittiin itsekasvatetui11 a naarasroti11 a, joiden paino oli 180 - 220 g ja joita oli paastotettu 24 tuntia ennen kokeen aloittamista. Tutkittavat aineet suspendoitiin välittömästi ennen kokeen alkamista 1,5 % metyyliselluloosaan ja annettiin mahaletkun kautta.
11 I, 83417
Veri otettiin välittömästi ennen aineen applikointia sekä 1, 2, 3 ja 4 tuntia sen jälkeen, kulloinkin retro-orbitaalisesti laskimopunoksesta. Kulloinkin 50 mikrolitrasta poistettiin proteiinit 0,5 ml:aa 0,33 N perkloorihappoa ja sentrifugoitiin. Supernatantista määritettiin glukoosi heksokinaasimenetelmällä analyysitotometrin avulla. Tilastollinen arviointi suoritettiin t-testillä (student) käyttämällä merkitsevyysrajoja p = 0,05.
Seuraavat taulukot sisältävät saadut arvot prosentteina kontrolliin verrattuna: TAULUKKO a) 1 mg/kg 0,5 mg/kg
Yhdis- 1234 1234 te_tunti__tunti_ A ei tutkittu -22 -47 -45 -45
Av -27 -14 n.s. n.s. ei tutkittu B1 ei tutkittu -44 -37 -28 -27 B2 ei tutkittu -42 -39 -28 -35 B3 ei tutkittu -45 -45 -36 -36
Bv -42 -35 -28 -18 ei tutkittu
Cv*_ei tutkittu_ * ei oleellista aktiivisuutta voitu todeta annoksella 10 mg/kg n.s. = tilastollisesti ei merkitsevä TAULUKKO b) 1 mg/kg 0,5 mg/kg
Yhdis- 1234 1234 te_tunti_tunti_
Pv_-24_-27 -13 -18 -19 -21 -11 n.s._ ie 83 41 7
Tutkittaessa yhdisteiden verensokeria alentavaa vaikutusta ei voitu havaita mitään toksisia sivuvaikutuksia edes 10 mg/kg p.o. annoksella.
Farmakologisten omineisuuksiensa vuoksi sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ja diabetes-mel1itustaudin hoitoon. Tätä varten ne voidaan työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheeksi tai suspensioksi. Yksittäisannos aikuisilla on tällöin 1-50 mg, parhaiten kuitenkin 2,5 - 50 mg, 1 tai 2 kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 2-etoksi-4-ΓN-(o-sykioheksvvlimetvvli-2-pjperidino-bent-svvlilaminokarbonvvlimetvvli1-bentsoehappo-etyy1iesteri
Liuokseen, jossa on 1,13 g (3,96 mmoolia) α-sykloheksyyli-metyyli-2-piperidino-bentsyyliamiinia ja 11 ml asetonitrii1iä, lisätään peräkkäin 1 g (3,96 mmoolia) 3-etoksi-4-etoksikarbo-nyyli-fenyylietikkahappoa, 1,25 g (4,76 mmoolia) trifenyyli-fosfiinia, 1,11 ml (7,92 mmoolia) trietyyliamiinia ja 0,38 ml (3,96 mmoolia) hiilitetrakloridia ja sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen uute kui-.. vataan ja suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä. Haihdutus-.; jäännös puhdistetaan py1väskromatograafisesti piihappogeelillä (tolueeni/asetoni 10/1). Saanto: 1,4 g (68 % teor.), : Sp.: 95 - 97°C (petrolieetteri/sykloheksaani = 1/1) ·:· Laskettu: C 73,81 H 8,52 N 5,38 .. Saatu: 73,98 8,49 5,61 i9 8341 7
Esimerkki 2 2-etoksi-4-rN-(a-sykIoheksyylimetyyli-2-piperidino-bentsyyli ) -eminokarbonyy1imetyvli1-bentsoehappo
Sekoitetaan keskenään 1,15 g (2,21 mmoolia) 2-etoksi-4-[N-(a-sykloheksyylimetyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli]-bentsoehappoetyyliesteriä 12 ml:ssa etanolia ja 3,3 ml lN-natriumhydroksidia 2 tuntia 50°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 3,3 ml IN suolahappoa ja jäähdytetään jäissä. Saostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä jääkylmää etanolia ja kuivataan tyhjiössä 100°C:ssa.
Saanto: 0,9 g (82 % teoreettisesta), Sp.: 153 - 156°C Laskettu: C 73,14 H 8,18 N 5,69
Saatu: 73,30 8,17 5,66
Esimerkki 3 2-etoksi-3-rN-(a-syklopropyylimetyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyvli1-bentsoehappo-etyyli esteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti g-syklopropyylimetyyli-2-piperidino-bentsyyliamidista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 29,5 % teoreettisesta,
Sp.: 126 - 127°C
Laskettu: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Saatu: 72,85 7,74 5,84
Esimerkki 4 4-etoksi-4-ΓΝ-(g-svklopropyylimetvvli-2-piperidino-bentsyyli)~ aminokarbonvvlimetvvli1-bentsoehappo-semihydraatti
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 2-etoksi-4-[N-(g-syklopropyylimetyyli-2-piperidino-bentsyyli)- 20 8 3 4 1 7 aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri.
Saanto: 88 % teoreettisesta, Sp.: 103 - 104°C Laskettu (x 0,5 H20): C 70,55 H 7,86 N 6,10 70,67 7,67 6,37
Esimerkki 5 2-etoksi-4-rN-(a-svklobutyy 1 imetyvli-2-pjperidino-bentsyvl -i ) aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti a-syklobutyylimetyyli-2-piperidino-bentsyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli> fenyylietikkahaposta. Saanto: 14 % teoreettisesta,
Sp.: 116 - 118°C
Laskettu: C 73,14 H 8,18 N 5,69
Saatu: 73,14 8,32 5,64
Esimerkki 6 2-etoksi-4-ΓΝ-(a-syklobutyy1 imetyyli-2-piperidino-bentsyvIi)-aminokarbonyylimetyyli 1-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 2-etoksi-4-[N-(a-syklobutyylimetyyli-2-piperidino-bentsyy1i)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyy1iesteri.
Saanto: 33 % teoreettisesta, Sp.: 140 - 142°C Laskettu: C 72,39 H 7,81 N 6,03
Saatu: 72,15 7,79 5,97
Esimerkki 7 2-etoksi-4-ΓΝ-(a-syklopentyylimetyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylirnetwli1-bentsoehappo-etvvliesteri ' Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti a-syklopentyylimetyyli-2-
II
2i 83417 piperidino-bentsyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli" fenyylietikkahaposta. Saanto: 36,8 % teoreettisesta,
Sp.: 120 - 121°C
Laskettu: C 73,49 H 8,36 N 5,53
Saatu: 73,31 8,55 5,39
Esimerkki 8 2-etoksi-4 - ΓΝ- (a-svklopentvvlimetvyli-2-piper 1 dino-bentsyyli )-aminokarbonvvlimetvvli1-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 2-etoksi-4-[N-(a-syklopentyylimetyy1i-2-piperi dino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyylier teri.
Saanto: 75 % toereettisesta,
Sp.: 85 - 88°C
Laskettu: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Saatu: 72,50 8,02 6,03
Esimerkki 9 • ··’ 2-etoksi-4-rw-(2-piperidino-o-ftetrahydrofuran-2-vvli-metvvl j ) -bentswli )-aminokarbonyyl imetvvl i 1 -bentsoehappo-etwl ·ΐ PsUp
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-piperidino-o-(tetrahydro-furan-2-yyli-metyyli)-bentsyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksi-karbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 38 % teoreettisesta Sp.: 111 - 113°C
Laskettu: C 70,84 H 7,93 N 5,51
Saatu: 70,76 7,73 5,51 22 8341 7
Esimerkki 10 2-etoksi-4-rN-(2-piperidino-a-('tetrahydrofuran-2-yyli-metyyl i )-bentsvvli)-aminokarbomyy1imetyy1i1-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 2-etoksi-4-[N-(2-piperidino-a-(tetrahydrofuran-2-yyli-metyyli)-bentsyy1i)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappoetyyliesteri. Saanto: 75 % teoreettisesta, Sp.: 121 - 123°C Laskettu: C 69,98 H 7,55 N 5,83
Saatu: 69,90 7,78 5,71
Esimerkki 11 2-etoksi-4-ΓN-(a-svkloheptyylimetyy1i-2-pjperidino-bentsyy1i)-aminokarbonyy1 imetyyli1-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti α-sykloheptyylimetyyli-bentsyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyyli-' etikkahaposta. Saanto: 48 % teoreettisesta, Sp.: 96 - 98°C
Laskettu: C 74,12 H 8,67 N 5,24
Saatu: 74,40 8,87 5,39
Esimerkki 12 2-et oksi -4 - Γ N- f Q-sykl ohaptyyl imetw 1 i-2-piperi di no-bents yyl i ) -aminokarbonyylimetyy1i1-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 2-etoksi-4-[N-(α-sykloheptyylimetyyli-2-piperidino-bentsyy1i)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappo-etyy1iesteri.
Saanto: 83 % teoreettisesta, Sp.: 127 - 130°C Laskettu: C 73,49 H 8,36 N 5,53
Saatu: 73,54 8,62 5,47
II
23 8341 7
Esimerkki 13 2-etoksi-4-fN-(α-sykloheksyylimetyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyyl imetyyl i 1 -bentsoehappo-etwl i esteri a) 2-etoksi-4-[N-(α-sykloheksyyli-metyylideeni)-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti α-sykloheksyylimetyyli-(2-piperidino-fenyyli)-ketimiinistä ja 3-etoksi-4-etoksikarbo-nyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 25 % teoreettisesta,
Sp.: 85 - 88°C
Laskettu: C 74,10 H 8,16 N 5,10
Saatu: 74,37 8,00 5,45 80 MHz"i-H-NMR-spektrin (CDCI3) perusteella seos E/Z = 1/2. [Olefiininen H: (E) D 6,26, (Z) 5,42 ppm].
b) 2-etoksi-4-[N-(α-sykloheksyylimetyyli-2-piperidino-bent-syyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 12 mukaisesti hydraamalla katalyytti-sesti 2-etoksi - 4-[N-(α-sykloheksyyli-metyylideeni)-2-piperi-dinobentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyli-esteri. Saanto: 61 % teoreettisesta, Sp.: 95 - 97®C Laskettu: C 73,81 H 8,52 N 5,82
Saatu: 73,92 8,74 5,29
Esimerkki 14 2-etoksi-4-ΓΝ-(a-sykloheksyylimetyyli-2-piperidino-bentsyvli ) -aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo a) 2-etoksi-4-[N-(a-(sykioheksyyli-metyylideeni)-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo 24 83417
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 2-etoksi-4-[N-(a-(sykloheksyyli-metyylideeni)-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappo-etyyliesteri. Saanto: 87 % teoreettisesta, Sp.: 95 - 100<»C Laskettu: C 73,44 H 7,81 N 5,71
Saatu: 73,38 7,73 5,75 b) 2-etoksi-4-[N-(a-sykioheksyylimetyy1i-2-piperidino-bent-syyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 13 mukaisesti hydraamalla katalyytti-sesti 2-etoksi-4-[N-(a-sykloheksyyli-metyylideeni)-2-piperi-dinobentsyy1i)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehappo.
Saanto: 52 % teoreettisesta, Sp.: 154 - 156°C Laskettu: C 73,14 H 8,18 N 5,69
Saatu: 73,31 8,25 5,71
Esimerkki 15 2-etoksi-4-ΓΝ-(1-(2-pjperidino-fenvvli)-3-buten-l-yvli)-aminokarbonvvlimetvvli1-bentsoehappo-etyvliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti l-(2-piperidino-fenyyli)-3-buten-l-yyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-£enyyli-etikkahaposta. Saanto: 32,7 % teoreettisesta, Sp.: 110 - 112°C Laskettu: C 72,39 H 7,81 N 6,03
Saatu: 72,10 7,66 5,94
Esimerkki 16 2-etoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-buten-l-yvli)-': aminokarbonyylimetwli 1 -bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 25 8341 7 2-etoksi-4-[N-(2-(2-piperidino-fenyyli)-3-buten-l-yyli) -aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri.
Saanto: 68 % teoreettisesta, Sp.: 92-95°C Laskettu: C 71,53 H 7,39 N 6,42
Saatu: 71,27 7,42 6,42
Esimerkki 17 2-etoksi-4-rw-(l-(2-pjperidino-fenvvli)-3-metyyli-3-buten-l-yvli)-aminokarbonvvlimetyyli1-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-metyyli-1-(2-piperidino-fenyyli)-3-buten-l-yyli)-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbo-nyylifenyylietikkahaposta. Saanto: 33,6 % toereettisesta,
Sp.: 126 - 128°C
Laskettu: C 72,77 H 8,00 N 5,85 72,82 8,22 5,78
Esimerkki 18 2-etoksi-4-rw-(l-(2-pjperidino-fenvvli)-3-metvvli-3-buten-l-yyl i)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-3-buten-l-yyl i)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri. Saanto: 74 % teoreettisesta, Sp.: 64 - 66°C Laskettu: C 71,97 H 7,61 N 6,22
Saatu: 71,70 7,50 5,98
Esimerkki 19 2-etoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-2-buten-l-yyli)-aminokarbonyylimetyvlil-bentsoehappo-etwliesteri [jossa 25 % 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidinofenyyli)-3-metyyli- 26 8341 7 1- butyvli)-aminokarbonvvlimetyyli1-bentsoehappo-etyyliesteriä!
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-metyyli-1-(2-piperidino-fenyyli)-2-buten-l-yyli-amiinista [jossa 25 % 3-metyyli-l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyliamiinia] ja 3-etoksi-3-etoksikar-bonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 37 % teoreettisesta,
Sp.: 141 - 142°C
Laskettu: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Saatu: 72,60 7,77 5,73
Seossuhde 75/72 saadaan erityisen tunnusomaisten signaalien intesiteettien vastaavasta suhteesta 400 MHz_1-H-NMR-spekt-rissä CDCI3I. Signaalin sijainti on: 3-metyyli-2-buten-l-yyli-yhdiste: olefiininen H: 5,25 (d), CHa: 1,64 (s) ja 1,77 (s), bentsyyli > CH. 6,00 (t), bentsyyli -CH2-: 3,25 ppm (s).
3-metyyli-l-butyyli-yhdiste: CH3: 90,90 (d), bentsyyli > CH-5,35 (m), bentsyyli -CH2~: 3,54 ppm (s).
Esimerkki 20 2- etoksi-4-rw-(1-(2-piperidino-fenwli)-3-metyyli-2-buten-l-yyli)-aminokarbonvylimetyyli 1-bentsoehappo [jossa 25 % 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3~metyyli-1-butyy1i)-aminokarbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti vastaava etyy1iesteriseos esimerkistä 68.
Saanto: 91 % teoreettisesta,
Sp.: 154 - 156°C
Laskettu: C 71,97 H 7,61 N 6,22 :·. Saatu: 71,80 7,57 5,98
Esimerkki 21 27 8341 7 2- etoksi-4-ΓΝ-(1-(2-piperidino-fenyyli)-3-butyn-l-wli )-amino-karbonvvlίmetyyli T-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 1-(2-piperidino-fenyyli)- 3- butyn-l-yyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyylifenyyli- etikkahaposta. Saanto: 52 % teoreettisesta, Sp.: 86 - 90°C Laskettu: C 72,70 H 7,41 N 6,06
Saatu: 72,60 7,40 6,04
Esimerkki 22 2-etoksi-4-fN-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-butyn-l-yyli1-amino-karbonyylimetyyli1-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-3-butyn-l-yyli)-amino-karbonyy1imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri.
Saanto: 68 % teoreettisesta, Sp.: 66 - 69°C Laskettu: C 71,87 H 6,96 N 6,45
Saatu: 71,60 6,95 6,38
Esimerkki 23 2-etoksi-4-[N-(1- (2-piperidino-fenyyli1-4-penten-l-vvli1-amino-karbonyylimetyyli1-bentsoehappo-etvvl ^ ostari
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti l-(2-piperidino-fenyyli)- 4- penten-l-yyli-amiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyyli-etikkahaposta. Saanto: 58 % teoreettisesta,
Sp.: 117 - 102°C
Laskettu: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Saatu: 72,73 7,97 6,07
Esimerkki 24 28 8341 7 2-etoksi-4-rN-(1-(2-pjperidino-fenwli1-4-penten-l-yyli)-amino-karbonyvlimetvvli1-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla aikaiisesti 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-4-penten-l-yyli)-amino-karbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri.
Saanto: 61 % teoreettisesta, Sp.: 82 - 85°C Laskettu: C 71,91 H 7,61 N 6,22
Saatu: 71,97 7,59 5,98
Esimerkki 25 2-etoksi-4-rN-(l-(2-pjperidino-a-(tetrahvdropyran-2-yyli)-metyyli )-bentsyy1i1-aminokarbonyy1imetvvli1-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-piperidino-a-(tetra-hydropyran-2-yyli-metyyli)-bentsyyliamiinista ja 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahaposta. Saanto: 29 % teoreettisesta, Sp.: 82 - 85°C Laskettu: C 71,24 H 8,10 N 5,36
Saatu: 71,28 7,96 5,29
Esimerkki 26 2-etoksi-4-rN-(l-(2-piperidino-q-(tetrahydropyran-2-yyli-metyyli)-bentsyyli)-aminokarbonyy1imetvvli1-bentsoehappo
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti saippuoimalla alkalisesti
2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-a-(tetrahydropyran-2-yyli-metyyli)-bentsyyli)-aminokarbonyy1 imetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteri. Saanto: 85 % teoreettisesta, Sp.: 140 - 142°C
29 8341 7 (sintrautuu 70°C:sta alkaen; pehmenee osittain 105°C:ssa) Laskettu: C 70,42 H 7,74 N 5,66
Saatu: 70,15 7,88 5,40
Esimerkki 27 2-etoksi-4-rN-(a-svkloheksyylimetvvli-2-piperidino-bent-svvli)-aminokarbonvvlimetvvli1-bentsoehappo-etyyliesteri
Seokseen, joka sisältää 15 ml väkevää rikkihappo ja 15 ml o-diklooribentseeniä, tiputetaan 23-25°C:ssa liuos, joka sisältää 2,35 g (10 mmoolia) 2-etoksi-4-syanometyyli-bentsoe-happo-etyyliesteriä ja 2,88 g (10 mmoolia) g-sykloheksyyli-metyyli-2-piperidino-bentsyylialkoholia 15 ml:ssa o-dikloori-bentseeniä. Sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen erotetaan o-diklooribentseeni-faasi ja jäännös lisätään jäille. Aikaiisoidaan soodaliuoksella, minkä jälkeen uutetaan kloroformilla. Uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyiväskromatografisesti piihappogeeli 1 lä (tolueeni/aseton = 10/1).
Saanto: 1,1 g (21 % teoreettisesta), Sp.: 95 - 97°C Laskettu: C 73,81 H 8,52 N 5,38
Saatu: 73,95 8,64 5,42
Esimerkki 28 2-etoksi-3-CN-(g-sykioheksyylimetyyli-2-piperidino-bentsvvli)-aminokarbonvvlimetvvl11-bentsoehappo-etvyliesteri
Liuokseen, jossa oli 0,113 g (0,23 mM) 2-hydroksi-4-[N-(g-syk-1oheksyylimetyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonyylime-tyyli]-bentsoehappo-etyyliesteriä, jonka sulamispiste oli 140 - 142°C 1 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia lisättiin 0,01 g (0,23 mM) natriumhydridiä (55 % öljynä) ja sekoitettiin 30 8 3 4 1 7 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 0,018 ml (0,23 mM) etyylijodidia, 0,5 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutettiin tyhjössä, liuotettiin laimennettuun natronlipeään ja kloroformiin, kuivattiin orgaaninen uute, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
Saanto: 0,061 g (51 % teoreettisesta), Sp.: 95 - 97°C [petroli-eetteri/sykloheksaani = 1:1]
Laskettu: C 73,81 H 8,52 N 5,38
Saatu: 73,75 8,62 5,54
Esimerkki 29 2-etoksi-4-rw-(o-svklohekswlimetVYli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbonwlimetyyli1-bentsoehappo-etyyliesteri
Valmistettiin 2-hydroksi-4-[N-(α-sykloheksyy1imetyyli-2-pipe-ridino-bentsyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehaposta esimerkin 28 mukaisesti 3 ekvivalentilla natriumhydridiä ja 2 ekvivalentilla etyylijodidia. Saanto: 38 % teoreettisesta,
Sp.: 94 - 97°C
Laskettu: C 73,81 H 8,52 N 5,38
Saatu: 73,99 8,75 5,52
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita fenyyli-etikkahappojohdoksia, joiden kaava (I) on aCH-NH-C0-CH2—(X y— W \=< (I) Rl 0R4 jossa Rl on piperidinoryhmä, R4 on vetyatomi, 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai allyyli-ryhmä, Rs on tetrahydrofuranyyli-, tetrahydropyranyyli- tai syklo-alkyyliryhmäl1ä substituoitu 1 tai 2 hiiliatominen alkyyliryhmä, jossa sykloalkyyliosa sisältää 3-7 hiiliatomia, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä tai 3 tai 4 hiiliatominen alkynyyliryhmä ja W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolloin alkoksiosa sisältää 1-4 hiiliatomia ja voi olla substituoitu fenyyli-ryhmäl1ä, niiden enantiomeereja ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että a) amiini, jonka yleiskaava on Rs aCH - NH2 jossa Rl ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon, jonka yleiskaava on 32 8341 7 HOOC - CH2—<ryW. (Ill) ^ 0R4 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja W tarkoittaa samaa kuin W edellä, tai suojaryhmäl1ä suojattua karboksiryhmää tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistettujen reaktiokykyisten johdosten kanssa ja tarvittaessa lohkaistaan tämän jälkeen pois käytetty suojaryhmä, tai b) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa W tarkoittaa karboksiryhmää, hydrolysoidaan, termolysoidaan, hydrogenolysoidaan tai alko-holisoidaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste f* aCH - NH - CO - CH2-XVä Uv, Rl OR4 jossa Ri, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, A on hydrolysoimalla, termolysoimal1 a tai hydrogenolysoimalla karboksiryhmäksi muunnettavissa oleva ryhmä ja c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai ailyyliryhmä: yleiskaavan VI mukainen yhdiste 11 33 8341 7 aCH-NH-C0-CH2—(f 'V—W jossa Ri, Rs ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa X - Re (VII) jossa Re on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä tai allyyliryhmä ja X on nukleofii1isesti vaihdettavissa oleva ryhmä kuten halo-geeniatomi, sulfonyylioksiryhmä tai myös yhdessä viereisen vetyatomin kanssa diatsoryhmä, kun Re on 1 - 3 hiiliatominen alkyyliryhmä, minkä jälkeen tarvittaessa hydrolysoidaan näin saatu yhdiste, tai d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ri ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R4 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, W on karboksi- tai aikoksikarbonyy1iryhmä, jolloin alkoksiosa voi sisältää 1-4 hiiliatomia, yleiskaavan VIII mukainen yhdiste Rs aCH-OH jossa Rl ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, 34 8341 7 saatetaan reagoimaan yleiskaavan IX mukaisti yhdisteen kanssa N5C-CH2—Q-w· (ix) OR 4 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja W" on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolloin alkoksiosa voi sisältää 1-4 hiiliatomia, tai e) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on vetyatomi tai 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, R3 on tetrahydrofuranyyli-, tetrahydropyranyyli* tai syklo-alkyyliryhmällä substituoitu 1 tai 2 hiiliatominen alkyyli-ryhmä, jossa sykloalkyyliosa voi sisältää 5-7 hiiliatomia, ja W on karboksi- tai alkoksikarbonyyliryhmä, jolloin aikoksiosassa voi olla 1-4 hiiliatomia, pelkistetään yleiskaavan X mukainen yhdiste f? f/ ao-c - CH2—(f y—w K <x) Rl OR4 jossa Rl, R4 ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja D on ryhmä, jonka kaava on R7 ^ ^ Re C H •V 35 8341 7 jossa R7 ja Re ovat yhdessä niiden välissä sijaitsevan hiiliatomin kanssa tetrahydrofuranyyli-, tetrahydropyranyyli- tai syklo-alkyyliryhmällä substituoitu 1 tai 2 hiiliatominen alkylideeni-ryhmä, jossa sykloalkyyliosa voi sisältää 5-7 hiiliatomia, ja tämän jälkeen haluttaessa erotetaan näin saatu yleiskaavan I mukainen raseeminen yhdiste kormatografisesti kiraalisessa faasissa enantiomeereikseen, ja/tai näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan suoloik-seen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleiskaavan I mukainen yhdiste 2-etoksi-4 - [N - (ct-sykl oheksyyl imetyyli-2-piperidino-bentsyyl i ) -aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo, sen enantiomeeri tai sen suola. 36 8341 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3523466 | 1985-07-01 | ||
| DE19853523466 DE3523466A1 (de) | 1985-07-01 | 1985-07-01 | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862764A0 FI862764A0 (fi) | 1986-06-30 |
| FI862764A FI862764A (fi) | 1987-01-02 |
| FI83417B true FI83417B (fi) | 1991-03-28 |
| FI83417C FI83417C (fi) | 1991-07-10 |
Family
ID=6274655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862764A FI83417C (fi) | 1985-07-01 | 1986-06-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0208200B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0739406B2 (fi) |
| AT (1) | ATE52255T1 (fi) |
| AU (1) | AU587263B2 (fi) |
| CA (1) | CA1320723C (fi) |
| DE (2) | DE3523466A1 (fi) |
| DK (1) | DK168741B1 (fi) |
| ES (3) | ES2000443A6 (fi) |
| FI (1) | FI83417C (fi) |
| GR (1) | GR861701B (fi) |
| HU (1) | HU196193B (fi) |
| IE (1) | IE59269B1 (fi) |
| NO (1) | NO167736C (fi) |
| NZ (1) | NZ216700A (fi) |
| PT (1) | PT82879B (fi) |
| ZA (1) | ZA864833B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3347565A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH0696391B2 (ja) * | 1987-11-20 | 1994-11-30 | マツダ株式会社 | 車両の後輪操舵装置 |
| FR2763590B1 (fr) * | 1997-05-22 | 2000-03-24 | Synthelabo | Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP2177221A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-21 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225188A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3100575A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-09-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3225155A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue n-benzylamide und deren salze, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3347565A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-07-01 DE DE19853523466 patent/DE3523466A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-06-25 DE DE8686108640T patent/DE3670636D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-25 AT AT86108640T patent/ATE52255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 EP EP86108640A patent/EP0208200B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-27 CA CA000512614A patent/CA1320723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-30 HU HU862724A patent/HU196193B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 ES ES8600056A patent/ES2000443A6/es not_active Expired
- 1986-06-30 NZ NZ216700A patent/NZ216700A/xx unknown
- 1986-06-30 AU AU59383/86A patent/AU587263B2/en not_active Ceased
- 1986-06-30 ZA ZA864833A patent/ZA864833B/xx unknown
- 1986-06-30 DK DK310986A patent/DK168741B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 FI FI862764A patent/FI83417C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 NO NO862631A patent/NO167736C/no unknown
- 1986-06-30 JP JP61151864A patent/JPH0739406B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-30 GR GR861701A patent/GR861701B/el unknown
- 1986-06-30 IE IE175286A patent/IE59269B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 PT PT82879A patent/PT82879B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 ES ES8603480A patent/ES2003629A6/es not_active Expired
- 1986-12-18 ES ES8603481A patent/ES2003758A6/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI83417C (fi) | 1991-07-10 |
| IE59269B1 (en) | 1994-01-26 |
| NO862631L (no) | 1987-01-02 |
| ES2003629A6 (es) | 1988-11-01 |
| DK168741B1 (da) | 1994-05-30 |
| EP0208200A1 (de) | 1987-01-14 |
| DE3523466A1 (de) | 1987-01-08 |
| JPH0739406B2 (ja) | 1995-05-01 |
| ZA864833B (en) | 1988-03-30 |
| AU5938386A (en) | 1987-01-08 |
| FI862764A0 (fi) | 1986-06-30 |
| HUT43030A (en) | 1987-09-28 |
| JPS625974A (ja) | 1987-01-12 |
| DK310986D0 (da) | 1986-06-30 |
| ES2003758A6 (es) | 1988-11-16 |
| AU587263B2 (en) | 1989-08-10 |
| DK310986A (da) | 1987-01-02 |
| NO167736B (no) | 1991-08-26 |
| GR861701B (en) | 1986-10-31 |
| FI862764A (fi) | 1987-01-02 |
| NO167736C (no) | 1991-12-04 |
| ATE52255T1 (de) | 1990-05-15 |
| PT82879B (pt) | 1989-01-17 |
| HU196193B (en) | 1988-10-28 |
| NO862631D0 (no) | 1986-06-30 |
| EP0208200B1 (de) | 1990-04-25 |
| NZ216700A (en) | 1989-06-28 |
| ES2000443A6 (es) | 1988-03-01 |
| IE861752L (en) | 1987-01-01 |
| DE3670636D1 (de) | 1990-05-31 |
| PT82879A (de) | 1986-08-01 |
| CA1320723C (en) | 1993-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6143769A (en) | Phenylacetic acid benzylamides | |
| FI80447B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. | |
| US4632934A (en) | Imidazole derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| CA2004575A1 (en) | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| US5216167A (en) | Phenylacetic acid benzylamides | |
| US4672066A (en) | Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| JPH078851B2 (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| US5026868A (en) | Indenyl imidazoles | |
| JP2656594B2 (ja) | ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬 | |
| KR100320162B1 (ko) | 사이클로헥산디우레아유도체및그의제조방법 | |
| FI83417B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. | |
| US4324792A (en) | Antihistaminic imidazoles | |
| US4088779A (en) | 9-Oxaprostaglandins | |
| US4467094A (en) | Precursors to ethylenediamine derivatives | |
| US4272533A (en) | N-Phenylindoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5173502A (en) | Substituted trifluoropropan-1-yl-imidazole alpha 2-receptor anagonists | |
| USRE35096E (en) | Pyrrolecarboxylic acid derivatives | |
| JPS648621B2 (fi) | ||
| US4079145A (en) | Certain pyrrolidone derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| US4564698A (en) | Biologically-active tricyclic amines | |
| US6433021B1 (en) | Indane compounds and their pharmaceutical use | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| JPH01313460A (ja) | Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |