KR100320162B1 - 사이클로헥산디우레아유도체및그의제조방법 - Google Patents

사이클로헥산디우레아유도체및그의제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100320162B1
KR100320162B1 KR1019960701207A KR19960701207A KR100320162B1 KR 100320162 B1 KR100320162 B1 KR 100320162B1 KR 1019960701207 A KR1019960701207 A KR 1019960701207A KR 19960701207 A KR19960701207 A KR 19960701207A KR 100320162 B1 KR100320162 B1 KR 100320162B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclohexane
methyl
bis
trans
ureido
Prior art date
Application number
KR1019960701207A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960704840A (ko
Inventor
도시히로 야마다
요이찌 노부하라
이찌나리 다까기
시호 후루모또
가즈히로 고바야시
기요히또 이께모또
Original Assignee
니신 쇼쿠힌 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니신 쇼쿠힌 가부시키가이샤 filed Critical 니신 쇼쿠힌 가부시키가이샤
Publication of KR960704840A publication Critical patent/KR960704840A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100320162B1 publication Critical patent/KR100320162B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/18—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염; 이들의 제조방법; 이들의 중간체; 약학적 용도, 치료 방법 및 이들의 용도를 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 3개 이상의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹, 사이클로알킬그룹, 1개의 다리목을 갖는 사이클로알킬 그룹, 푸릴 그룹, 푸릴 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬그룹이고;
A1및 A2는 동일하거나 상이하고, 각각 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 인돌릴 그룹이다.

Description

사이클로헥산디우레아 유도체 및 그의 제조방법{CYCLOHEXANEDIUREA DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
과지질혈증, 죽상동맥경화증 등에서의 지방대사 장애는 뇌졸증, 심근경색증 등과 밀접한 관계가 있는 위험 요소라고 생각된다. 근래의 연구에서 콜레스테롤은 장에서 흡수되기 전에 에스테르화되며 콜레스테롤의 에스테르화는 또한 종동맥 또는 간에서 콜레스테롤이 축적되는데 필요하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 콜레스테롤의 에스테르화를 촉진 하는 효소는 Acyl-CoA(콜레스테를 아실전환효소, 이하 "ACAT"라 칭함)라는 것도 알려졌다. ACAT의 활성을 저해하는 화합물은 콜레스테롤의 에스테르화를 저해할 수 있기 때문에, 이러한 화합물은 콜레스테롤이 장에서 흡수되는 것 또는 종동맥에서 콜레스테롤이 축적되는 것을 방지할 수 있을 것으로 기대되며, 과지질혈증, 죽상동맥경화증 및 이에 의해 야기되는 다양한 질환의 치료약으로 매우 기대된다. 통상적인 ACAT 효소 저해제는 화학 구조에 따라, 아미노 유도체(일본국 미심사 공개특허공보 제 23848/1988 호 및 제 278038/1990 호), 우레아 유도체 (일본국 미심사 공개특허공보 제 6455/1990 호, 제 294256/1991 호 및제220168/1991 호) 및 디우레아 유도체(일본국 미심사 공개특허공보 제 203360/1989 호 및 제 l17651/1990 호)의 세가지 그룹으로 분류할 수 있다. 본 발명에 따른 화학 구조인, 우레아 그룹이 알킬렌 쇄를 통해 사이클로헥산 고리에 결합된 디우레아 화합물에 대해서는 보고된 바 없다.
종래 기술의 ACAT 효소 저해제보다 더 강력하고 과지질혈증, 죽상동맥경화증 등의 치료제로서 효과적인 신규한 ACAT 효소 저해 제를 찾기 위해, 본 발명의 발명자들은 사이클로헥산 고리의 1,2-, 1,3-및 1,4-위치 및 이 위치에서의 시스- 또는 트란스-이성질체를 연구하였으며 결국 특정 위치에서의 몇몇 사이클로헥산디우레아 유도체의 이성 질체가 상기 요구사항을 충족시킬 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 달성한 것이다.
[발명의 개시]
본 발명은 하기 일반식(I)로 나타내어지는 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을 제공한다:
상기식에서,
Rl및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 3개 이상의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹, 사이클로알킬그룹, 1개의 다리목(bridge head)을 갖는 사이클로알킬 그룹, 푸릴 그룹, 푸릴 저급 알킬 또는 아르알킬 그룹이고;
Al및 A2는 동일하거나 상이하고, 각각 치환기(들)를 가질 수도 있는 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 인돌릴 그룹이다,
본 발명은 또한 하기 일반식(ll)로 나타내어지는 사이클로헥산디아민 유도체 또는 그의 염을 제공한다:
상기식에서,
Rl및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 효과량의 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 ACAT 효소 저해제를 제공한다,
본 발명은 또한 효과량의 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 과지질혈증 치료제를 제공한다.
본 발명은 또한 효과량의 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 죽상동맥경화증 치료제를 제공한다.
본 발명은 또한 효과량의 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을 환자에게 투여함을 포함하는, ACAT 효소의 저해 방법을 제공한다,
본 발명은 또한 효과량의 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 과지질혈증 치료 방법을 제공한다,
본 발명은 또한 효과량의 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 죽상동맥경화증 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을 ACAT 효소의 저해에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을 과지질혈증의 치료에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을 죽상동맥경화증의 치료에 사용하는 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을 ACAT 효소 저해제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을과지질혈증 치료제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염을 죽상동맥경화증 치료제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 하기 <A 공정> 내지 <D공정)중 어느 하나의 공정에 따라 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체를 제조하는 공정을 제공한다:
상기식에서, Rl ,R2, Al및 A2는 상기 정의된 바와 같다,
사이클로헥산디우레아 유도체(ll)는 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염의 제조에 사용하기 위한 합성 중간체이다.
본 발명은 하기에 자세히 설명될 것이다. 본 발명의 화합물 (I)은 2개의 우레아 유도체가 메틸렌 쇄를 통해 사이클로헥산 고리에 결합된 구조를 가지며, 우레아 유도체가 결합된 방식에 따라 트란스-1,2,시스-1,2, 트란스-1,3, 시스-1,3, 트란스-1,4 또는 시스-1,4 사이클로헥산디우레아 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물(I)은 바람직하게는 트란스-1,4, 시스-1,4 또는 시스-1,3 결합이다. 사이클로헥산 고리는 의자형 또는 보우트형일 수 있다.
일반식(I)의 정의에 있어서, "3개 이상의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹"은 C3-10직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 포함하며 예를 들면, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-메틸헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 옥틸, 1,5-디메틸헥실, 3급-옥틸, 노닐, 데실 등이다.
"사이클로알킬 그룹"은 Cl-4저급 알킬 그룹을 가질 수 있는 C3-l0사이클로알킬 그룹을 포함하며 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥실, 3-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4-에틸사이클로헥실, 4-프로필사이클로헥실, 4-부틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실 등이다.
"다리목을 갖는 사이클로알킬 그룹"은 아다만틸, 노보닐 등을 포함한다.
"푸릴 그룹"은 2-푸릴, 3-푸릴 등을 포함한다.
"푸릴 저급 알킬 그룹"은 푸릴메틸, 푸릴에틸, 푸릴프로필, 푸릴이소프로필, 푸릴부틸, 푸릴이소부틸, 푸릴 2급-부틸, 푸릴 3급-부틸, 푸릴펜틸, 푸릴이소펜틸, 푸릴 3급-펜틸, 푸릴네오펜틸 등을 포함한다.
"치환기(들)을 가질 수도 있는 페닐, 피리딜, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴 그룹"의 치환기는 Cl-5저급 알킬 그룹, 환형 아미노 그룹, 모노(저급)알킬아미노그룹, 동일하거나 상이한 알킬 그룹을 갖는 디(저급)알킬아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시 카보닐 그룹, 저급 알콕시카보닐옥시 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 할로겐 원자, 저급 알킬카보닐옥시 그룹, 트리할로게노메틸 그룹 및 아실아미노 그룹을 포함한다.
상기 치환기중에서, Cl-5저급 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 포함하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸,이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 3급-펜틸 및 네오펜틸이다. 환형 아미노 그룹은 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 호모피페라지노 등을 포함한다. 동일하거나 상이한 알킬 그룹을 갖는 모노(저급)알킬아미노 그룹 및 디(저급)알킬아미노 그룹은 전술된 1개 또는 2개의 Cl-5저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 포함한다. 저급 알콕시 그룹은 Cl-5알콕시 그룹을 포함하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 2급-펜톡시, 3급-펜톡시 등이다. 저급 알콕시카보닐 그룹은 C2-6알콕시카보닐 그룹을 포함하며, 예를 들면 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 2급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜톡시카보닐, 2급-펜톡시카보닐, 3급-펜톡시카보닐 등이다. 저급 알콕시카보닐옥시 그룹은 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 이소프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 2급-부톡시카보닐옥시, 3급-부톡시카보닐옥시, 펜톡시카보닐옥시, 2급-펜톡시카보닐옥시, 3급-펜톡시카보닐옥시 등이다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를포함한다. 저급 알킬카보닐옥시 그룹은 C2-6알킬카보닐옥시 그룹을 포함하며, 예를 들면 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 이소프로필카보닐옥시, 부틸카보닐옥시, 2급-부틸카보닐옥시, 3급-부틸카보닐옥시, 펜틸카보닐옥시, 2급-펜틸카보닐옥시, 3급-펜틸 카보닐옥시 등이다, 트리할로게노메틸 그룹은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 등을 포함한다. 아실아미노 그룹은 C2-5아실아미노 그룹을 포함하며, 예를 들면 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 이소프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노,피발로일아미노 등이다.
A로 나타내어지는 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 인돌릴 그룹은 하나이상의 전술된 치환기를 가질 수 있다. 이러한 페닐 그룹의 예는 3-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-에틸메틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐 및 4-피페리디노페닐이다.
상기 페닐(2 내지 6 위치), 피리딜(2 내지 6 위치), 퀴놀릴(2 내지 8 위치), 이소퀴놀릴(1,3 내지 8 위치) 또는 인돌릴(2 내지 7 위치)은 임의의 위치에서 우레아의 아미노 그룹과 결합될 수 있다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
I. 우레아 유도체가 트란스-1,4, 시스-1,4 또는 시스-1,3 결합에 의해 사이클로헥산 고리에 결합되고, Rl또는 R2가 사이클로알킬 그룹 또는 분지된 알킬 그룹이고 Al또는 A2가 4-디메틸아미노페닐, 4- 피롤리디노페닐 또는 4-피페리디노페닐인 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염:
II. Rl이 R2와 동일하고 Al이 A2와 동일한 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염;
III. Rl및 R2가 동일하거나 상이하고 각각 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 4-메틸사이클로헥실인 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염;
IV. Al및 A2가 동일하거나 상이하고 각각 4-디메틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-피롤리디노페닐, 4-피페리디노페닐 또는 4-모르폴리노페닐인 일반식(I)의 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염;
V. 하기 (1) 내지 (10)의 화합물 또는 염중의 하나인 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염:
(1) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로펜틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
(2) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
(3) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디에틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
(4) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-피롤리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
(5) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-피페리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염:
(6) 트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(4-메틸사이클로헥실)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
(7) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
(8) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
(9) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-피롤리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염; 및
(10) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-피페리디노페닐)우레이도]메 틸]사이클로헥산 또는 그의 염.
일반식(I)의 화합물은 또한 염으로서 형성될 수 있다. 화합물(I)의 산부가염은 본 발명에 포함된다. 상기 염을 형성시키는데 사용된 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 시트르산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 타르타르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산을 포함한다. 이러한 염은 산 을 종래의 방법에 따라 일반식(I)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있고, 방법에는 특별한 제한이 없다. 화합물을 예를 들면 하기의 <반응 도식 A>에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서 Rl, R2, Al및 A2는 상기 정의된 바와 같다,
<1 단계> 내지 <3 단계>는 하기와 같다,
상기식에서 Rl및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일반식(1)의 사이클로헥산디카본산(시스 또는 트란스, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-이성질체일 수 있다)은 축합제의 존재하에서 R1NH2로 나타내어지는 1급 아민 유도체와 반응하여 모노아미드(2)를 생성한다. 모노아미드(2)는 축합제의 존재하에서 R2NH2로 나타내어지는 1급 아민 유도체와 반응하여 일반식(4)의 디아미드를 생성한다.
사이클로헥산디카본산과 R1NH2사이의 반응은 용매중에서 냉각시키면서 또는 실온에서 약 1 내지 5시 간동안 사이클로헥산디카본산 1몰당 약 0.9 내지 1.1몰의 R1NH2및 약 1.0 내지 1.1몰의 축합제를 사용하여 수행한다. 유용한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO) 등이다. 유용한 축합제의 예는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(WSCDㆍHCI), 카보닐디이미다졸 등이다. 트리에틸아민, 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBt) 및 N-하이드록시숙신이미도와 같은 반응 촉진제를 또한 반응에 첨가할 수 있다. 출발물질인 디카본산, 목적물질인 모노아미드(2) 및 디아미드를 함유하는 반응 혼합물을 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 또는 용매추출 등의 종래의 방법에 의해 분리하고 정제시켜 목적물질인 모노아미드(2)를 수득한다,
모노아미드(2)를 상기와 동일한 조건하에서 축합제의 존재하에서 R2NH2와 반응시켜 디아미드(4)를 수득한다,
Rl이 R2와 동일한 디아미드(4)는 상기와 동일한 방법으로 사이클로헥산카본산을 과량(2당량 이상)의 R1NH2및 축합제와 반웅시켜 제조할 수 있다.
Rl이 R2와 동일한 디아미드(4a)는 사이클로헥산디카본산(1)을 냉각시키면서 또는 실온에서 벤젠, 톨루엔, 헥산, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 티오닐클로라이드 및 옥사잘릴클로라이드와 같은 염소화제와 반응시킴으로써 사이클로헥산디카본산을 일반식(3)의 산 클로라이드 유도체로 전환시킨후, 임의로 반응을 촉진시키기 위해 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기론 사용하여 벤젠, 톨루엔, 헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, THF, DMF 및 DMSO와 같은 불활성 용매중에서 상기 유도체를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R1NH2로 나타내어지는 아민 유도체는 통상적으로는 디카본산 1몰당 2몰 내지 과량의 양으로 사용된다.
Rl이 R2와 동일한 디아미드(4a)는 또한 디카본산(1)에 대해 R1NH2로 나타내어지는 2당량 이상의 아민 및 축합제를 사용하여 수득 될 수 있다.
상기식에서, Rl및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
<2 단계>는 일반식(4)의 디아미드 유도체의 카보닐 그룹의 환원 반응이다. <2 단계>에서, 일반식(4)의 디아미드 유도체를 환원제의 존재하에서 용매중에서 반응시켜 환원물(Ⅱ)을 수득한다. 반응을 실온 내지 약 100℃의 온도에서 약 2 내지 24시간동안 디아미드(4)에 대해 과량인 환원제를 사용함으로써 수행한다,
환원 반응에서 유용한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 디옥산, THF, 에테르 등과 같은 반응에 불활성인 용매를 포함하며 이중에서 THF가 바람직하다. 유용한 환원제의 예는 리튬알루미늄 하이드라이드(LAH), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 디하이드로-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트, 디보란, 보란테트라하이드로푸란 착체, 보란 디메틸 설파이드 착체 등을 포함한다,
<3 단계>
본 발명에 따른 화합물(I)은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 몇개의 전형적인 방법을 하기에 나타내었다.
상기식에서, Rl, R2, Al및 A2는 상기 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 아민 유도체를 용매중에서 실온 내지 거의 용매의 비등점인 온도에서 3 내지 72시간동안 A1NCO로 나타내어지는 이소시아네이트(6a)와 반응시켜 모노우레아(7)를 생성시킨다. 모노우레아(7)를 이소시아네이트(6b)와 반응시켜 목적 화합물(I)을 제공한다. 유용한 용매의 예는 피리딘, 벤젠. 톨루엔, 디옥산, THF, 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, n-헥산, 아세토니트릴, DMF 등이다, 이소시아네이트(6a)를 일반식(ll)의 디아민 1몰당 0.9 내지 1,1 당량의 양으로 사용한다. 반응이 완결된 후, 모노우레아(7)를 용매추출, 재결정화 및 컬럼 크로마토그래피와 같은 종래의 정제 방법을 사용하여 분리하고 정제시킨다. 상기와 동일한 조건에서 모노우레아(7)를 이소시아네이트(6b)와 반응시킴으로써 일반식 (I)의 디우레아를 제조할 수 있다. Al=A2인 일반식(Ia)의 디우레아는 통상적으로 아민 유도체(Ⅱ) 1몰당 2몰 내지 과량의 이소시아네이트(6a)를 사용하여 제조한다.
상기식에서, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, Rl, R2, Al및 A2는 상기 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 아민 유도체 1몰을 얼음으로 냉각시키면서 또는 실온에서 1 내지 6시간동안 용매중에서 1,0 내지 1,1몰의 카보닐 할라이드(8a)와 반응시켜 모노우레아(7)를 수득한다, 유용한 용매의 예는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 디옥산, THF, 에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름이다. 반응에서, 트리에틸아민, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘과 같은 염기를 약 1.0 내지 1.5몰의 양으로 또한 첨가할 수 있다, 반응이 완결된후에, 반응 혼합물을 상기 <3-Ia 공정>에서와 동일한 방법으로 분리 정제시켜 모노우레아(7)를 수득한다. 모노우레아 (7)를 상기와 동일한 조건에서 카보닐 할라이드(8b)와 반응시켜 일반식 (I)의 목적 화합물을 수득한다.
Al가 A2와 동일한 화합물(Ia)은 일반식(Ⅱ)의 아민 유도체를 2당량 내지 과량의 카보닐 할라이드(8a)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기식에서, Y 는 C1-5저급 알킬 그룹 또는 페닐 그룹이고, Rl, R2, Al및 A2는 상기 정의된 바와 같다.
1몰의 일반식(Ⅱ)의 아민 유도체를 용매의 존재하에 약 0℃ 내지 용매의 거의 비등점인 온도에서 5 내지 24시간동안 약 0.9 내지 1.1몰의 일반식(9a)의 카밤산 에스테르와 반응시켜 모노아미드(7)를 수득한다. 모노아미드(7)를 용매 추출,컬럼 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 종래의 방법에 의해 분리 정제시킨다. 모노아미드(7)를 상기와 동일한 조건에서 일반식(9b)의 카밤산 에스테르와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 수득한다.
유용한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 에테르, THF, DMF, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매이다.
Al가 A2와 동일한 본 발명에 따른 화합물(Ia)은 일반식(II)의 아민 유도체를 2당량 내지 과량의 카밤산 에스테르(9a)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응에서 출발화합물로서 사용된 카밤산 에스테르를 하기 반응에 의해 제조할 수 있다:
상기식에서, Y, X, Al및 A2는 상기 정의된 바와 같다.
카밤산 에스테르(9a) 또는 (9b)는 이소부틸카본산 클로라이드, 메틸카본산 클로라이드 및 페닐카본산 클로라이드와 같은 카본산 할라이드(10)를 염기의 존재 또는 부재하에 용매중 AINH2또는 A2NH2와 반응시킴으로써 제조할 수 있다, 유용한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 에테르, THF, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 불활성 용매이다. 유용한 염기의 예는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 수산화나트륨, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린이다. 반응을 냉각시키면서 또는 실온에서 약 1 내지 5시간동안 수행한다.
상기식에서, Y, Rl, R2,Al및 A2는 상기 정의된 바와 같다.
1몰의 일반식(Ⅱ)의 디아민 유도체를 용매중에서 얼음으로 냉각시키면서 또는 실온에서 1 내지 5시간동안 2당량 내지 과량의 카본산 할라이드(10)와 반응시켜 디카밤산 에스테르(11)을 수득한다. 실온 내지 용매의 융점과 거의 같은 온도에서 1몰의 에스테르(11)를 2몰 내지 과량 의 AINH2와 2 내지 12시간동안 반응시켜 일반식(Ia)의 화합물을 수득한다.
유용한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 에테르, THF, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 불활성 용매이다. 일반식(Ⅱ)의 디아민 유도체와 카본산 할라이드(10)와의 반응은 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린과 같은 염기의 존재하에서 수행한다.
치환 반응은 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 및 테트라-n-부틸암모늄 하이드로젠설페이트와 같은 상 전이촉매에 의해 촉진될 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 상기와 동일한 조건에서 1몰의 에스테르(11)를 1몰의 AINH2와 반응시키고 그 결과 생성되는 모노우레아(12)를 1몰 또는 과량의 AINH2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다,
단리 및 정제는 추출, 재결정화 및 다양한 크로마토그래피와 같은 통상적인 화학 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물(I) 또는 약학적으로 허용되는 염은 예방약 또는 치료약의 다양한 제형으로서 제공될 수 있다. 이러한 제형의 예들은 경구 투여제, 주사, 좌약, 카타플라스마 및 테이핑제와 같은 부착제, 연고, 크림 및 로션이다. 상기 제형은 약학 조성물을 제조하기 위한 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 약학 조성물은 임의로 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 향료 등을 본 발명의 화합물에 첨가하여 제조되고, 조성물을 통상적인 방법에 의해 정제, 피복된 정제, 과립, 분말, 캡슐 등의 형태로 제조함으로써 만들 수 있다. 상기 분야에서의 통상적인 첨가제를 첨가제로서 사용할 수 있다. 유용한 부형제의 예는 락토스, 수크로스, 염화나트륨, 글루코스, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로스 및 규산이다. 유용한 결합제의 예는 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코스 시럽, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸셀룰로스, 카복시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀락, 칼슘 포스페이트 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유용한 붕해제의 예는 무수 전분, 나트륨 알기네이트, 아가 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 소듐 라우릴 설페이트, 스테아릴 모노글리세라이드 및 락토스이다. 유용한 윤활제의 예는 정제 활석, 스테아르산염, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 유용한 향미제의 예는 슈크로스, 쓴맛나는 오렌지 껍질, 시트르산 및 타르타르산이다.
경구 투여용 액체 약학 조성물은 임의로 향미제, 완충액, 안정화제, 향료를 본 발명의 화합물에 첨가하고, 조성물을 종래의 방법에 의해 내복약,시럽, 엘릭서제(elixir)등의 형태로 제조함으로써 만들 수 있다. 유용한 향미제의 예는 전술된바와 같다. 유용한 완충액의 예는 시트르산 나트륨을 포함한다. 유용한 안정화제의 예는 트라가칸트, 아라비아 고무 및 젤라틴을 포함한다.
주사용제는 임의로 pH 조절제, 완충액, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 본 발명의 화합물에 첨가하고 종래의 방법에 의해 피하주사, 근육내 주사 또는 정맥주사로 제조함으로써 만든다. 유용한 pH 조절제 및 완충액의 예는 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 인산 나트륨 등이다. 유용한 안정화제의 예는 소듐 피로설파이트, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등이다. 유용한 국소 마취제의 예는 프로카인 하이드로클로라이드, 리도카인 하이드로클로라이드 등이다.
좌약은 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 카카오 버터 및 지방산 트리글리세라이드와 같은 공지된 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 상 표명 트윈(Tween)과 같은 계면활성제를 본 발명의 화합물에 첨가하고 종래의 방법에 의해 좌약으로 제조함으로써 만든다.
연고는 임의로 염기, 안정화제, 보습제, 보존제 등을 본 발명의 화합물에 첨가하고 이를 종래의 방법으로 혼합함으로써 제조된다. 유용한 염기의 예는 액체 파라핀, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 옥틸도데실 알콜, 파라핀 등이다, 유용한 보존제의 예는 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 에틸 파라-하이드록시벤조에이트, 프로필 파라하이드록시벤조에이트 등이다.
부착제는 전술된 연고, 크림, 겔, 패이스트 등을 종래의 기재에 종래의 방법으로 도포시킴으로써 제조할 수 있다. 적당한 기재의 예는 면직물, 스테이플 섭유 또는 합성 섬유, 부직포, 연질 비닐 클로라이드 필름, 폴리에틸렌 또는 폴리우레탄및 신축성 시이트이다.
일반식(I)의 화합물에 첨가되는 "약학적으로 허용되는 담체"의 예는 약학 제제에서 전술된 다양한 첨가제이다.
상기 제형에서 본 발명의 화합물의 혼입되는 양은 환자의 상태, 제형 등에 따라 달라진다. 경구 투여용 또는 주사용 조성물의 경우, 약 0.1 내지 200mg의 본 발명의 화합물이 바람직하게는 제형에 혼입된다. 전술된 형태의 약제의 1일 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령, 성별 등에 따라 달라지지만, 일반적으로 바람직하게는 성인에 대해 약 0.1 내지 200mg이다. 상기 투여량은 바람직하게는 1회로 투여되거나, 2 내지 4회에 나누어 투여된다.
본 발명은 콜레스테롤을 낮출 수 있으므로 과지질혈증, 죽상동맥경화증 등에 효과적인 약물로서 유용한 사이클로헥산디우레아 유도체에 관한 것이다
하기의 실험실시예 및 실시예는 본 발명을 더 자세하게 설명하기 위함이며 본 발명의 범위를 어떤 식으로라도 제한하려는 것은 아니다.
실시예는 본 발명에 따른 화합물의 합성을 예시한다. 합성 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 화합물 및 중간체의 합성을 예시한다.1H-NMR은 수소핵자기공명스펙트럼을 말하고, mp는 융점, MS는 질량분광분석법, IR은 적외선흡광스펙트럼을 말한다,
A, 디아미드의 합성
합성실시예 1
4.30g의 트란스-1,4-사이클로헥산디카본산, 11.5g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, 7.75g의 n-옥틸아민 및 8.10g의 1-하이드록시벤조니트리아졸을 200㎖의 DMF에 용해시키고 실온에서 12시간동안 반응시켰다. 용매를 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 묽은 염산, 탄산나트륨 및 물의 순서로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증류 제거하여 9,55g(수득율: 96.8%)의 트란스-1,4-사이클로헥산디옥틸아미드를 수득하였다.
합성실시예 2 내지 83
디아미드 유도체를 합성실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조하였다. 표 1은 합성실시예 1 내지 83에서 수득된 디아미드 유도체의 치환기의 배위 및 측정 결과 데이타를 나타낸 것이다.
[표 1]
B. 디아민의 합성
제조실시예 1
2,17g의 리튬알루미늄 하이드라이드를 얼음으로 냉각시키면서 합성실시예 1에서 제조된 8,70g의 디아미드 유도체를 함유하는 150㎖의 THF 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 교반을 1시간동안 계속하고 반응 혼합물을 65시간동안 가열 환류시켰다. 4.3㎖의 물 및 4.3㎖의 2N 수산화나트륨 수용액을 얼음으로 냉각시키면서 첨가한후, 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 홉입 여과시키고 여액을 감압상태에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산에 용해시키고 포화 중탄산나 트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기충을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 농축시켜 5.03g(수득율: 76.2%)의 디아민 유도체를 점성 오일 화합물로서 수득하였다.
제조실시예 2 내지 83
디아민 유도체를 제조실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
표 2는 제조실시예 1 내지 83에서 수득된 디아민 유도체의 치환기의 배위 및 측정 결과 데이타를 나타낸다.
[표 2]
[실시예 1]
트란스-1,4-비스[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말옥틸우레이도]메틸]사이 클로헥산
1.28g의 페닐 4-디메틸아미노페닐카바메이트, 0.28g의 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 및 0.33g의 수산화칼륨을 30㎖의 아세토니트릴 중의 0.73g의 트란스-1,4-비스[(노르말옥틸아미노)메틸]사이클로헥산의 용액에 첨가하고 실온에서 15시간동안 교반하였다, 반응이 완결된 후에, 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고 에테르, 물 및 헥산으로 세척하였다, 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한후, 결정을 클로로포름에 용해시키고, 4N 염산-디옥산 용액을 첨가하였더니 1.21g(수득율: 79%)의 백색 결정이 침전되었다,
[실시예 2]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말펜틸우레이도]메틸]사이클로헥산
0.56g의 트란스-1,4-비스[(노르말펜틸아미노)메틸]사이클로헥산을 10㎖의 에테르에 용해시켰다. 20㎖의 아세토니트릴중의 0.81g의 4-디메틸아미노페닐 이소시아네이트의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 1.lOg(수득율: 89%)의 백색 결정을 수득하였다. mp: 205-208℃(유리된 형태)
[실시예 3]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말헥실우레이도]메틸]사이 클로헥산
표제 화합물온 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 4]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말헵틸우레이도]메틸]사이 클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
mp: 189-191℃(이염산염).
[실시예 5]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말노닐우레이도]메틸]사이 클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다,
[실시예 6]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말데실우레이도]메틸]사이 클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 7]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-네오펜틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 8]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실메틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메 틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
mp: 210-212℃(이염산염).
[실시예 9]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-이소프로필우레이도]메틸]사이 클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 10]
트란스-1,4-비스I[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(4-헵틸)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 합성하였다,
mp: 113-176℃(유리된 형태).
[실시예 11]
트란스-1,4-비스I[1-사이클로펜틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
mp: 2O2-204℃(이염산염).
[실시예 12]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 12-1]
트란스-1,4-비스[[l-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 12-2]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
mp: 128-131℃(말레산염),
[실시예 12-3]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페릴)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 13]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-피페리디노페닐)우레이도]메틸]사이 글로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 14]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디에틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
mp: 212-217℃(이염산염).
[실시예 14-1]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-피롤리디노페닐)우레이도]메틸]사이 클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 14-2]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-호모피페리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 14-3]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-헵타메틸렌이미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 14-4]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-모르폴리노페닐-우레이도)메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 14-5]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-메틸피페라디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 14-6]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디이소부틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다,
[실시예 14-7]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디노르말프로필아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 14-8]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
10% 팔라듐/탄소 0.6g을 실시예 2에 따라 합성된 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-니트로페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 5.7g을 함유한 DMF 용액 100㎖에 첨가하였다. 수소를 통상 압력 및 실온에서 15시간동안 첨가하였다. 반응을 종료시킨 후에, 팔라듐을 여과하여 분리하고 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 클로로포름에 용해시키고 4N 염산-디옥산 용액을 첨가하여 흰색결정 침전물 5.5g(95%)을 수득하였다.
[실시예 14-9]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-아세트아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
아세트산 무수물 0.25g 및 트리에틸아민 0.25g을 실시예 14-8에서 수득한 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산(유리형) 0.58g을 함유한 클로로포름 용액 100㎖에 첨가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응을 종료시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 증류수를 잔사에 첨가시킨다. 침전된 결정을 에테르로 세척하고 감압하에서 건조시켜 흰색 결정0.60g(90%)을 수득하였다.
[실시예 14-10]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-이미다졸로페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 14-11]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-에틸메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 14-12]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-메틸프로필아미노페닐)우레이도]메틸 ]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 15]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다
[실시예 16]
트란스-1,4-비스[[l-사이클로헵틸-(4-피페리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 17]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(3-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다,
[실시예 18]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디에틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 18-1]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-피롤리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 19]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(6-퀴놀린)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 20]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(1-메틸인돌리-5-인)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 21]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 22]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 23]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 24]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 25]
트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 26]
트란스-1,4-비스l[1-사이클로옥틸-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다
[실시예 27]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-노보닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 28]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(4-메틸사이클로헥실)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 28-1]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(4-메틸사이클로헥실)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 28-2]
트란스-1,4-비스[[l-(4-메틸사이클로헥실)-3-(4-피롤리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다,
[실시예 28-3]
트란스-1,4-비스[[1-(4-메틸사이클로헥실)3-(4-피페리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 29]
트란스-1,4-비스[[1-(2-아다만틸)-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 30]
트란스-1,4-비스[[1-벤질-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 31]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-펜에틸)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 32]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 33]
트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-푸르푸릴우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 34]
시스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말헵틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 35]
시스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말옥틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 36]
시스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말노닐우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 37]
시스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말데실우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 38]
시스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-네오펜틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다,
[실시예 39]
시스-1,4-비스[[1-사이클로헥실메틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 40]
시스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(4-헵틸)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 41]
시스-1,4-비스[[1-사이클로펜틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 42]
시스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 43]
시스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 44]
시스-1,4-비스[[1-사이클로옥틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 45]
시스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-노보닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 46]
시스-1,4-비스[[1-(2-아다만틸)-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 47]
시스-1,4-비스[1-벤질-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 48]
시스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-펜에틸)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 49]
시스-1,4-비스[[1-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 50]
시스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-푸르푸릴우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 51]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말펜틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 52]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말헥실우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 53]
트란스-1,3-비스[[3-[4-디메틸아미노페닐)-1-노르말헵틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 54]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말옥틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다,
[실시예 55]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말노닐우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 56]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말데실우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 3에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 57]
트란스-1,3-비스[[1-사이클로헥실메틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 58]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(4-노르말헵틸)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 59]
트란스-1,3-비스[[1-사이클로펜틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 60]
트란스-1,3-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 61]
트란스-1,3-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 62]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-노보닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 63]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(4-메틸사이클로헥실)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 64]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-벤질우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 65]
트란스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-펜에틸)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 66]
트란스-1,3-비스[[1-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 67]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말펜틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 68]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말헥실우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 69]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말헵틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 70]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말옥틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 71]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말노닐우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 72]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말데실우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 73]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-네오펜틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 74]
시스-1,3-비스[[1-사이클로헥실메틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 75]
시스-1,3-비스[[1-이소프로필-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 76]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(3-펜틸)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 3에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 77]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(4-헵틸)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 78]
시스-1,3-비스[[l-사이클로펜틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 79]
시스-1,3-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 80]
시스-1,3-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-피페리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 81]
시스-1,3-비스[11-사이클로헥실-3-(4-디에틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 82]
시스-1,3-비스[[1-사이클로헥실-3-(1-메틸인돌리-5-인)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 83]
시스-1,3-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 84]
시스-1,3-비스[[1-사이클로옥틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 85]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-노보닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 86]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-벤질우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 87]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-펜에틸)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다,
[실시예 88]
시스-1,3-비스[[1-[2-(1-사이클로헥세닐)에틸]-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 89]
시스-1,3-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-푸르푸릴우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 90]
시스-1,2-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말헵틸우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 91]
트란스-1,2-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 92]
트란스-1,2-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 93]
트란스-1,2-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-벤질우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 94]
트란스-1,2-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-노르말헥실우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 95]
시스-1,2-비스[[1-사이클로헥실메틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 96]
시스-1,2-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 97]
시스-1,2-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물온 실시예 1에 따른 방법으로 합성하였다.
[실시예 98]
시스-1,2-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-푸르푸릴우레이도]메틸]사이클로헥산
표제 화합물을 실시예 2에 따른 방법으로 합성하였다.
약학적 시험 실시예
본 발명의 화합물들의 약학적 효과를 하기 방법에 따라 시험하였다.
1) ACAT(아실-CoA:콜레스테롤 아실전환효소) 효소 (No. 1)에 대한 저해 효과
하이데(J, G. Heider)의 문헌[J. of Lipid Res., vol. 24,1127-1134, 1983]의 방법에 따라 토끼 간의 마이크로좀에 있는 ACAT효소에 대한 본 발명의 화합물의 저해 효과를 시험하였다. 보다 구체적으로는, 방사성 물질로 표지된 올레산 CoA(보효소 A)로부터 생성된 표지된 콜레스테롤 올레이트 에스테르의 양을 측정하여 시험하였다. 표 3은 대조군의 효소 활성의 50%를 저해하는데 필요한 각 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
[표 3]
참고:*)일본국 미심사 공개특허공보 제 l17651/1990 호의 실시예 47에서 개시된 화합물
2) ACAT(아실-CoA:콜레스테롤 아실전환효소) 효소(No. 2)
[2-1] 토끼 간 및 소장 점막의 마이크로좀에 있는 ACAT 효소의 활성
흰색 수컷 토끼에게 1%의 콜레스테롤을 함유한 먹이를 4주동 안 먹이고 사혈하여 도살해서 간 및 소장을 적출한다. 간 및 소장 점막의 마이크로좀을 마르코(C. Marco) 등의 방법(Biochim. Biophys. Acta 617, 458-471, 1980)으로 준비하였다.
마이크로좀의 ACAT 효소 활성을 헤이데(J, G. Heider)의 방법(J. Lipid Res., 24, 1127-1134, 1983)으로 결정하였다. 1% 디메틸설폭사이드에 용해시킨 시험 샘플을 마이크로좀 분획(100㎍), pH 7.4의 인산 완충용액(0.054M), 1-14C-올레오일 CoA(36μM), 디티오슬레이톨(2mM) 및 소의 혈청 알부민(36㎍/㎖)에 첨가하였다. 최종 용량을 0.5㎖로 조정한 반응 혼합물을 37℃에서 60분동안 항온배양하였다. 클로로포름 및 메탄올(2:1) 혼합물(6㎖)을 첨가하고 반응을 중단시켰다. 콜레스테롤 올레이트를 클로로포름으로 추출하고 박층 크로마토그래피로 단리하였다. 마이크로좀 분획의 ACAT 효소 활성을 방사선 측정으로 결정하였다. 표 4에 결과를 나타낸다.
[표 4]
참고:*)일본국 미심사 공개특허공보 제 l17651/1990 호의 실시예 47에서 개시된 화합물
[2-2] 인간의 HepG2 및 CaCo2 세포의 ACAT 효소 활성
ATCC(AMERICAN TYPE CULTURE COLLECT10N : 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)에서 구입한 인간의 HepG2 및 CaCo2 세포를 본 시험에 사용하였다.
HepG2에는 RPMI 1640 배지를, CaCo2에는 DMEM 배지를 사용하고, HepG2 및 CaCo2 세포 각각을 10% 소의 혈청, 50 I.U.의 페니실린 및 50㎍/㎖의 스트렙토마이신을 함유한 배지 40㎖로 5% CO2, 37℃ 항온배양기에서 배양하였다. 그런다음, 세포들을 10㎍/㎖의 콜레스테롤 및 5㎍/㎖의 25-OH 콜레스테롤을 함유한 배지 80㎖로17㎤ 플라스크에서 5시간동안 단층-배양하였다. 상기 세포들의 균질물을 105,000g에서 원심분리하여 마이크로좀 분획을 수집하였다. 마이크로좀 분획의 ACAT 효소의 활성을 상기 언급한 방법으로 결정하였다. 표 5에서 결과를 나타낸다.
[표 5]
참고:*)일본국 미심사 공개특허공보 제 l17651/1990 호의 실시예 47에서 개시된 화합물
3) 콜레스테롤 감소 효과
[3-1] 다량의 콜레스테롤을 가진 래트를 이용하여, 하기 방법으로 본 발명의 화합물의 혈청 콜레스테롤 감소 효과를 시험하였다. 6주령된 SD-형 [스프라규-도레이(Sprague-Dawley)] 수컷 래트에게 1% 콜레스테롤, 0.5% 콜리산 및 5% 올리브유를 함유한 먹이를 2일동안 먹인다음, 제 3일부터 5일동안 먹이 및 염수에 용해시킨 본발명의 화합물을 하루에 한번씩 경구투여한다. 최종 투여 4시간 후에, 혈액 시료를 채취한다. 시험군의 혈청에 존재하는 총 콜레스테롤을 측정하고 대조군과 비교하였다. 표 6은 시험 화합물에 의해 감소된 대조군의 혈청에 있는 콜레스테롤의 퍼센트를 나타낸다.
[표 6]
참고:*)일본국 미심사 공개특허공보 제 l17651/1990 호의 실시예 47에서 개시된 화합물
상기 표에서 명확하게 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시험관내 또는 생체내의 시험 시스템에서 ACAT 효소의 활성을 저해할 수 있다.
[3-2] 다량의 콜레스테롤을 가진 래트를 이용하여, 하기 방법으로 본 발명의화합물의 혈청 콜레스테롤 감소 효과를 시험하였다, 6주령된 SD-형 (스프라규-도레이) 수컷 래트에게 1% 콜레스테롤, 0.5% 콜리산 및 5% 올리브유를 함유한 먹이를 7일동안 먹였다, 마지막 5일 동안, 몇방울의 트윈(Tween) 80 및 염수에 현탁시킨 시험 화합물을 하루 한번 경구 투여하였다. 최종 투여 4시간후에, 에테르에 의한 마취하에서 혈액 시료를 래트 복강의 대동맥에서 취했다. 시험군의 혈청내의 층 콜레스테롤을 산소 방법으로 측정하고 대조군과 비교했다. 표 7은 시험 화합물에 의해 감소된 대조군의 혈청에 있는 콜레스테롤의 퍼센트를 나타낸다.
[표 7]
참고:*)일본국 미심사 공개특허공보 제 l17651/1990 호의 실시예 47에서 개시된 화합물

Claims (12)

  1. 하기 일반식 (I)로 나타내어지는 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염:
    상기식에서,
    Rl및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 3개 이상의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹, 사이클로알킬그룹, 1개의 다리목(bridge head)을 갖는 사이클로알킬 그룹, 푸릴 그룹, 푸릴 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고;
    Al및 A2는 동일하거나 상이하고, 각각 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 인돌릴 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Rl이 R2와 동일하고, Al이 A2와 동일한 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    우레아 유도체가 트란스-1,4, 시스-1,4 또는 시스-1,3 결합을 통해 사이클로헥산 고리에 결합되고, Rl및 R2가 동일하거나 상이하고 각각 사이클로알킬 그룹 또는 분지된 알킬 그룹이고, Al및A 2 가4-디메틸아미노페닐, 4-피롤리디노페닐 또는 4-피페리디노페닐인 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Rl및 R2는 동일하거나 상이하고 각각 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸 또는 4-메틸사이클로헥실인 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Al및 A2는 동일하거나 상이하고 각각 4-디메틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-피롤리디노페닐, 4-피페리디노페닐 또는 4-모폴리노페닐인 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염.
  6. 하기 (1) 내지 (10)의 화합물 또는 염중 하나인 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염:
    (1) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로펜틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
    (2) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
    (3) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-디에틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
    (4) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-피롤리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
    (5) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헥실-3-(4-피페리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
    (6) 트란스-1,4-비스[[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(4-메틸사이클로헥실)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
    (7) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
    (8) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-디에틸아미노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
    (9) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-피롤리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염; 및
    (10) 트란스-1,4-비스[[1-사이클로헵틸-3-(4-피페리디노페닐)우레이도]메틸]사이클로헥산 또는 그의 염;
  7. 하기 일반식(Ⅱ)로 나타내어지는 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염:
    상기식에서,
    Rl및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각치환기를가질 수 있는 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 인돌릴 그룹이다.
  8. 제 6 항에 있어서,
    Al이 A2와 동일한 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염.
  9. 효과량의 제 1 항에 정의된 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, ACAT 효소(Acyl-CoA: 콜레스테롤 아실전환효소) 저해제.
  10. 효과량의 제 1 항에 정의된 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염 또는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 과지질혈증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. 효과량의 제 1 항에 정의된 사이클로헥산디우레아 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 죽상동맥경화증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 하기 <A 공정> 내지 <D 공정>중 어느 하나의 공정에 따라 하기 일반식(I)의사이클로헥산디우레아 유도체를 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 3개 이상의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹, 사이클로알킬그룹, 1개의다리목을갖는 사이클로알킬 그룹, 푸릴 그룹, 푸릴 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이고;
    A1및 A2동일하거나 상이하고, 각각치환기를가질 수도 있는 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 인돌릴 그룹이다.
KR1019960701207A 1993-09-10 1994-09-07 사이클로헥산디우레아유도체및그의제조방법 KR100320162B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22624793A JP3286745B2 (ja) 1993-09-10 1993-09-10 シクロヘキサンジウレア誘導体及びその製法
JP93-226247 1993-09-10
PCT/JP1994/001475 WO1995007258A1 (fr) 1993-09-10 1994-09-07 Derive de cyclohexanediuree et son procede de production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960704840A KR960704840A (ko) 1996-10-09
KR100320162B1 true KR100320162B1 (ko) 2002-11-13

Family

ID=16842204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960701207A KR100320162B1 (ko) 1993-09-10 1994-09-07 사이클로헥산디우레아유도체및그의제조방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5733931A (ko)
EP (1) EP0718281B1 (ko)
JP (1) JP3286745B2 (ko)
KR (1) KR100320162B1 (ko)
AT (1) ATE202555T1 (ko)
AU (1) AU680941B2 (ko)
CA (1) CA2171295A1 (ko)
DE (1) DE69427587T2 (ko)
WO (1) WO1995007258A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW539661B (en) * 2000-09-12 2003-07-01 Mitsubishi Gas Chemical Co Amino compound and process for producing the same
DE10133686C2 (de) * 2001-07-11 2003-07-17 Osram Opto Semiconductors Gmbh Organisches, elektrolumineszierendes Display und dessen Herstellung
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
CA2753318A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
KR101021828B1 (ko) * 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
TW200811101A (en) * 2006-07-14 2008-03-01 Ranbaxy Lab Ltd Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
JP6806562B2 (ja) * 2013-03-15 2021-01-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ｅＩＦ２α経路の調節因子
CN110272588B (zh) * 2019-06-21 2022-07-05 广州华新科智造技术有限公司 聚丙烯成核剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631107A (en) 1969-10-24 1971-12-28 Ayerst Mckenna & Harrison N n'-bis(acenaphthenylmethyl)-cyclohexanebis(methylamines) and the salts thereof
US3940441A (en) 1973-02-09 1976-02-24 Sterling Drug Inc. N,N'-bisphenoxybenzyl-bridged-diamides
US4119668A (en) 1975-06-02 1978-10-10 Sterling Drug Inc. N,N'-Bridged-bis[N,N'substituted-2-hydroxy alkaneammonium] salts
US5227492A (en) * 1988-01-20 1993-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof
US5166429A (en) * 1988-01-20 1992-11-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof
JPH02117651A (ja) * 1988-01-20 1990-05-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジウレア誘導体及びその製造法
CN1021819C (zh) * 1988-01-20 1993-08-18 山之内制药株式会社 作为药物有用的双脲衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US5733931A (en) 1998-03-31
EP0718281B1 (en) 2001-06-27
AU680941B2 (en) 1997-08-14
DE69427587D1 (de) 2001-08-02
JP3286745B2 (ja) 2002-05-27
WO1995007258A1 (fr) 1995-03-16
KR960704840A (ko) 1996-10-09
AU7623594A (en) 1995-03-27
EP0718281A1 (en) 1996-06-26
JPH0782232A (ja) 1995-03-28
CA2171295A1 (en) 1995-03-16
DE69427587T2 (de) 2002-04-25
EP0718281A4 (en) 1997-11-26
ATE202555T1 (de) 2001-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5155110A (en) Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4632934A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical use thereof
KR100320162B1 (ko) 사이클로헥산디우레아유도체및그의제조방법
US5541213A (en) Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US6025384A (en) Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US4361562A (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5703093A (en) Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
EP0629624B1 (en) Tetrazole derivatives, their production and use
JPH02500030A (ja) ホスホリパーゼａ２抑制剤
US4871740A (en) Glycyrrhetic acid derivatives and use thereof
US4044147A (en) N-(acyl)-p-amino-N&#39;-(monosubstituted)-benzamide anti-ulcer agents
US5202349A (en) Substituted phenylacetylenes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions
US5631402A (en) Process for preparing aminobenzoic acid derivatives
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
US4341792A (en) Heterobicyclic keto- and amino-acids, esters and amides
US5151437A (en) Benzofurancarboxamides having basic substituents and therapeutic agents containing the same
US4600722A (en) 3-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolines and a process for the treatment of inflammatory or allergic processes in humans
US4560679A (en) Organosilicon compounds and antitumor agents containing the compound as effective component
US4845292A (en) Hydroxy containing amines as phospholipase A2 inhibitors
FI83417B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat.
US4758585A (en) Saturated cycloalkyl (B) pyrrol-1 (2H)- acetic acid amides and derivatives thereof
JPH0641068A (ja) インドリン誘導体およびアレルギー性または炎症性疾患治療用組成物
US3576819A (en) Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid
US5356901A (en) Benzofurancarboxamides having basic substituents, the preparation thereof, and therapeutic agents containing them
JPH02196767A (ja) ヒドロキサム酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee